兒童EB病毒相關(guān)性疾病及診療進(jìn)展

郝 紅，黃士紅，楊志云*

（大理大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，云南 大理 671000）

兒童EB病毒相關(guān)性疾病及診療進(jìn)展

郝 紅，黃士紅，楊志云*

（大理大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，云南 大理 671000）

Epstein-Barr病毒（EBV）是一種常見的皰疹病毒，兒童普遍易感，感染后可導(dǎo)致多種疾病。除了臨床上常見的傳染性單核細(xì)胞增多癥外，還可見慢性活動(dòng)性EBV感染、EBV感染相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征、X-連鎖淋巴細(xì)胞增殖綜合征及相關(guān)的腫瘤性疾病等。隨著對(duì)EBV研究的不斷深入及各相關(guān)學(xué)科的認(rèn)知拓展，這些疾病也將得到有效的預(yù)防及治療。

兒童；EBV感染；相關(guān)疾病；診療

Epstein-Barr病毒（EBV）是1964年由Epstein和Barr等人在一個(gè)非洲患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的[1]。EBV廣泛存在，大部分的人均存在EBV的隱性感染，并建立了EBV終生潛伏狀態(tài)感染[2]。近年來，我國(guó)兒童原發(fā)性EBV感染的年齡雖然較20世紀(jì)80年代有所延遲，但青少年EBV抗體陽(yáng)性轉(zhuǎn)化率扔達(dá)90%以上。臨床上多種疾病與EBV感染均有密切關(guān)系，它可引起機(jī)體幾乎所有臟器和組織相關(guān)。隨著近幾年有關(guān)EBV感染治病的報(bào)道越來越多，本文就將其相關(guān)疾病及最新診療進(jìn)展進(jìn)行詳細(xì)闡述。

1 傳染性單核細(xì)胞增多癥

傳染性單核細(xì)胞增多癥（infectious mononucleosis，IM）是一種良性自限性疾病，其發(fā)生與EBV感染有密切關(guān)系。在學(xué)齡前及學(xué)齡期兒童中較常見。在發(fā)達(dá)國(guó)家，95%的成年人感人過EBV，50%的人在1-5歲時(shí)感染過EBV，1歲以內(nèi)很少感染。研究認(rèn)為，在IM的發(fā)病過程中EBV起了主要的參與作用。當(dāng)患兒的免疫功能正常時(shí)，體內(nèi)B細(xì)胞產(chǎn)生大量增殖，從而激活T細(xì)胞促使T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)以清除靶細(xì)胞。研究證實(shí)，IM急性期指當(dāng)EBV感染B細(xì)胞后其抗原性發(fā)生改變，導(dǎo)致T細(xì)胞的強(qiáng)烈反應(yīng)，并可直接對(duì)抗已感染EBV的B細(xì)胞，從而達(dá)到清除B細(xì)胞的免疫狀態(tài)[3]。

IM的在臨床上主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咽峽炎、淋巴結(jié)腫大等三大主要癥狀[4]；其他還可見眼瞼水腫、肝脾腫等，極少數(shù)的患兒還伴有皮疹、神經(jīng)系統(tǒng)受累，表現(xiàn)為腦膜炎、周圍神經(jīng)炎等。由于IM是一種自限性疾病，多持續(xù)6周，大部分預(yù)后良好，少數(shù)患兒可出現(xiàn)噬血細(xì)胞綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥或疾病遷延而轉(zhuǎn)為慢性EBV感染[5]。

該病病死率為1-2%，目前臨床上治療多包括一般治療、抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、激素及預(yù)防并發(fā)癥等。也有研究認(rèn)為抗病毒作用不敏感，雖可降低病毒拷貝次數(shù)，但并不能縮短病程及控制癥狀。

2 慢性活動(dòng)性EBV感染

慢性活動(dòng)性EBV感染（chronic active EBV infection，CAEBV）指的是IM患兒癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，而在先天性免疫性缺陷時(shí)在機(jī)體內(nèi)持續(xù)復(fù)制或者原本處于處于潛伏狀態(tài)的EBV再次被激活并大量復(fù)制導(dǎo)致IM癥狀持續(xù)或退而復(fù)現(xiàn)的一種現(xiàn)象。CAEBV是一種EBV感染細(xì)胞的克隆增生性疾病，多發(fā)于亞洲國(guó)家。CAEBV多見于12歲以下的兒童，無性別差異，成人發(fā)病較兒童少[6]。

EBV可侵犯不同類型細(xì)胞，根據(jù)其侵犯細(xì)胞類型可分為T細(xì)胞型、B細(xì)胞型、NK細(xì)胞型及混合型，T細(xì)胞型、NK細(xì)胞型對(duì)發(fā)生于亞洲國(guó)家，而B細(xì)胞型常見與西方國(guó)家。至今為止，CAEBV的發(fā)病機(jī)制尚不完全清除。既往研究認(rèn)為：患兒體內(nèi)存在針對(duì)EBV裂解期抗原的抗體，該抗體滴度升高和（或）外周血及組織中病毒DNA拷貝數(shù)升高，可推斷出CAEBV發(fā)病過程中存在受EBV感染的細(xì)胞的異常增生和病毒復(fù)制[7]。

CAEBV病情復(fù)雜，臨床特點(diǎn)多樣化，其中大部分患兒表現(xiàn)為肝脾腫大，持續(xù)性發(fā)熱，淋巴系統(tǒng)疾病肝損害以及血小板減少、貧血等血液系統(tǒng)疾?。簧俨糠諧AEBV患兒可伴蚊蟲叮咬過敏疤和水痘樣皰疹[8]。

針對(duì)CAEBV的診斷，各個(gè)國(guó)家和地區(qū)均不同，目前我國(guó)使用的是近年我國(guó)中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)感染組提出的兒童CAEBV感染的新診斷標(biāo)準(zhǔn)：滿足以下三條即可診斷：（1）IM類似癥狀持續(xù)或反復(fù)發(fā)作3個(gè)月以上；（2）感染及引起組織病理?yè)p害的證據(jù)，滿足下列條件之一：a.血清EV抗體滴度異常增高；b.外周血單個(gè)核細(xì)胞中EBV-DNA水平高于102.5拷貝/μgDNA，或血清/血漿EBV-DNA陽(yáng)性；c.受累組織中的EBV-EBERs或EBV-LMP1化學(xué)染色陽(yáng)性；d.外周血細(xì)胞中檢出EBV-DNA；（3）排除目前已知自身免疫性疾病、腫瘤性疾病以及免疫缺陷性疾病所致的上述癥狀[9]。

針對(duì)CAEBV的治療，研究發(fā)現(xiàn)阿昔洛韋、IFN-α等抗病毒治療對(duì)CAEBV無明確療效；也有研究認(rèn)為糖皮質(zhì)激素和環(huán)孢素等的聯(lián)合短期應(yīng)用可緩解CAEBV的癥狀，臨床上也曾廣泛應(yīng)用，但不能治愈。IFN-α、IFN-γ作為免疫調(diào)節(jié)手段也曾應(yīng)用于臨床，據(jù)認(rèn)為可緩解癥狀，但由于病人數(shù)量少，缺乏遠(yuǎn)期訪問，具體效果有待觀察。還有研究認(rèn)為某些化療藥物如長(zhǎng)春新堿等可短期內(nèi)緩解癥狀，但也不能治愈。造血干細(xì)胞移植是目前研究重點(diǎn)，有學(xué)者認(rèn)造血干細(xì)胞移植是治愈CAEBV的方法，但其相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)也需注意。該病預(yù)后差，多合并HLH、器官衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥。

3 X-連鎖淋巴組織增生性疾病

X-連鎖淋巴組織增生性疾?。╔-linked lymphoproliferative disease XLP）是一種極少見的，機(jī)體免疫缺陷受損而引起的一類疾病，該病的發(fā)生于EBV密切相關(guān)。該病首次被報(bào)道是在1975年，多為男性發(fā)病，每100萬個(gè)男性中有1-2例。目前發(fā)現(xiàn)3種遺傳學(xué)突變：（1）臨床上最常見的類型是SH2D1A，位于Xq25，多見于80%的患兒。其4個(gè)外顯子編碼淋巴細(xì)胞活化的表面信號(hào)分子（SLAM）的相關(guān)蛋白（SAP），當(dāng)機(jī)體受到EBV侵襲時(shí)，引起SPA的減少，使B細(xì)胞、T細(xì)胞自然殺傷細(xì)胞等細(xì)胞免疫活性降低，淋巴細(xì)胞出現(xiàn)惡性克隆增生。（2）X-連鎖凋亡抑制因子（XIAP）該因子具有抑制淋巴細(xì)胞凋亡的作用，該因子的缺乏可導(dǎo)致細(xì)胞毒性和病毒清除能力受損。（3）白細(xì)胞介素2誘導(dǎo)的T細(xì)胞激酶（ITK）編碼的基因不變導(dǎo)致ITK的SH2結(jié)構(gòu)域不穩(wěn)定，進(jìn)而影響ITK功能發(fā)揮。

XLP起病急，進(jìn)展快，主要表現(xiàn)為爆發(fā)性的IM，噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥（HLH）、異常丙種球蛋白血癥、淋巴組織惡性腫瘤等，少數(shù)患兒可見再生障礙性貧血、血管炎等病變。XLP臨床特點(diǎn)復(fù)雜，不易被診斷，死亡率高，大部分患兒多在治療過程中出現(xiàn)各種并發(fā)癥而死亡，因此臨床上早診斷、早治療更加重要。

研究認(rèn)為目前尚未研發(fā)出針對(duì)XLP的可治愈的治療方案。臨床上常用的主要對(duì)表現(xiàn)為再生障礙性貧血、淋巴瘤的患兒予以相應(yīng)的免疫治療及化療等的對(duì)因治療以及對(duì)于有家族遺傳病史的患兒定期使用提高免疫力的藥物（如免疫球蛋白）等的對(duì)癥治療。近年來造血干細(xì)胞移植的成熟，對(duì)XLP治療有了更進(jìn)一步的提高。

4 EBV相關(guān)噬血細(xì)胞性淋巴組織增生癥

EBV相關(guān)性噬血細(xì)胞性淋巴組織增生癥（EBV-associated hemophagocytic lymphohisti ocytosis EBV-HLH）是一類極罕見的，由活化的淋巴細(xì)胞增生引起的多系統(tǒng)、多器官炎癥反應(yīng)的臨床綜合征。HLH又可分為2種臨床類型：原發(fā)性HLH和繼發(fā)性HLH。研究者認(rèn)為HLH的主要發(fā)病機(jī)制是由于NK細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞被病毒感染，導(dǎo)致其功能缺陷、異常增生，釋放大量細(xì)胞因子以及巨噬細(xì)胞集落因子，最終引起多器官炎癥反應(yīng)和組織細(xì)胞損傷。

EBV-HLH主要的臨床特點(diǎn)是發(fā)熱、肝脾腫大、血細(xì)胞減低、高甘油三酯血癥和（或）低纖維蛋白血癥等；少數(shù)病人還可有黃疸、水腫、貧血等嚴(yán)重并發(fā)癥。臨床上EBVHLH病死率極高，因此及早發(fā)現(xiàn)、及早治療對(duì)患兒的存活率有極大臨床意義。

關(guān)于EBV-HLH的診斷，我國(guó)采用的是根據(jù)2004年國(guó)際組織細(xì)胞學(xué)制定的HLH/HPS診斷標(biāo)準(zhǔn)修改的（符合以下1條則診斷成立）：（1）分子生物學(xué)診斷符合HLH；（2）符合以下8條中的5條：a.高熱；b.脾腫大；c.全血細(xì)胞減少，累計(jì)≥2個(gè)細(xì)胞系，Hb＜90 g/L；d.高甘油三酯血癥和（或）低纖維蛋白原血癥；e.骨髓、淋巴系統(tǒng)霍金可見吞噬血細(xì)胞現(xiàn)象，且無其他惡性疾病的表現(xiàn)；f.NK細(xì)胞活性降低；g.鐵蛋白≥500μg/L；h.可溶CD25≥2400 U/L；而確診EBV-HLH則需要符合2個(gè)條件：一個(gè)是符合HLH的診斷標(biāo)準(zhǔn)；另一個(gè)是要有EBV的感染證據(jù)。

EBV-HLH起病后病情進(jìn)展快，后果嚴(yán)重，所以一旦臨床確診應(yīng)立即治療。除了常見的對(duì)癥治療、支持和抗感染治療外，化療和造血干細(xì)胞移植的廣泛應(yīng)用使患兒的生存率顯著提高，因此成為近幾年治療該病的重點(diǎn)臨床方案。

5 EBV相關(guān)腫瘤性疾病

EBV是一種重要的腫瘤相關(guān)病毒，與人類各種腫瘤均有密切關(guān)系，如伯基特淋巴瘤（BL）、霍奇金淋巴瘤（HL）、T/NK細(xì)胞淋巴瘤以及鼻咽癌（NPC）等。

（1）伯基特淋巴瘤（Burkitt’s lymphomas BL）BL是一種惡性度極高的B細(xì)胞腫瘤，最早是在非洲兒童體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的。該病在非洲多發(fā)于南北緯10°之間的赤道地區(qū)，3-12歲的兒童多發(fā)。

該病在我國(guó)BL多發(fā)于東南沿海等地，主要表現(xiàn)為急性白血病的形式，多累及頜骨及面部骨，導(dǎo)致面部畸形，腹腔臟器如回腸、空腸等也可受累。其主要的治療方案是化療為主，輔以放療；化療多采用CHOP方案或者EPOCH-R方案。

（2）霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma HL）HL同樣是一種B細(xì)胞來源的惡性腫瘤。臨床上把HL分為兩種類型：經(jīng)典型HL和結(jié)節(jié)硬化型HL。其中經(jīng)典型HL與EBV的感染密切相關(guān)，EBV陽(yáng)性的HL主要是兒童和老人，尤其是老人。這些EBV感染后表現(xiàn)為潛伏感染型，即表達(dá)EBER、EBNA-2和LMP-1、LMP-2，能誘導(dǎo)活化核轉(zhuǎn)錄因子，在HL患兒的RS細(xì)胞形成中其重要作用。

HL最早表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大，或疼痛等，晚期還可累及淋巴結(jié)外器官，少部分可出現(xiàn)發(fā)熱、盜汗等癥。治療上，臨床上放療和化療的廣泛應(yīng)用使HL成為了可治愈性腫瘤。同時(shí)放化療還可引起畸形等其他問題，因此對(duì)于能治愈的HL，治療效果和保證生活質(zhì)量同樣值得關(guān)注。

綜上所述，在我國(guó)EBV多易感染3～5歲的兒童，由于兒童機(jī)體免疫機(jī)制尚不成熟，極易導(dǎo)致多種臨床疾病，且臨床表現(xiàn)個(gè)體差異較大，侵犯器官較多，兒童對(duì)相關(guān)病史及癥狀的陳述不清等都給臨床診斷和治療帶來了諸多不便。因此臨床醫(yī)生需要重視兒童EBV感染及其相關(guān)疾病的診斷和治療。

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ISSN.2095-6681.2017.28.13.02

楊志云

李 豆