美沙酮在難治性癌痛中的應(yīng)用

龔黎燕 周琴飛?

美沙酮在難治性癌痛中的應(yīng)用

龔黎燕 周琴飛?

美沙酮（methadone）是40多年前人工合成的強阿片類藥物。1947美國開始將美沙酮應(yīng)用于癌痛治療，1993世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦為癌痛三階梯止痛治療中第三階梯的強效鎮(zhèn)痛藥［1］。對一些用其他阿片類無效的癌痛患者，換用美沙酮后疼痛得到良好的控制，且鎮(zhèn)痛的臨床效果穩(wěn)定。20年來，美沙酮作為一個合成的阿片類藥物，在難治性癌痛中的治療地位逐步被認(rèn)同。本文對美沙酮藥理學(xué)特點及在難治性癌痛中的應(yīng)用作一綜述。

1 美沙酮的藥理學(xué)特點

臨床上用的美沙酮幾乎全部是左旋和右旋異構(gòu)體混合的消旋體，其鎮(zhèn)痛作用基本來自于左旋體。美沙酮屬于強阿片類藥物［2］，能激活中樞μ和δ阿片受體，及非競爭性拮抗NMDA 受體，有較明顯的瞳孔和平滑肌收縮作用，鎮(zhèn)靜作用較弱，對呼吸有抑制，在引起欣快、耐藥、成癮和戒斷癥狀方面較嗎啡輕。口服吸收完全，生物利用度高是其特點，可達(dá)到約80%（41%～91%），相當(dāng)于嗎啡的3倍。美沙酮藥物脂溶性較大［3］，血漿蛋白結(jié)合率高，主要與α酸性糖蛋白結(jié)合，在人體內(nèi)分布廣泛，分布半衰期2～3h，消除半衰期15～60h，有的甚至長達(dá)120h，血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)時間平均為22～35h。在兒童及未成年人中［4］，美沙酮在血漿濃度和清除動力學(xué)方面顯示出更大的變異性，消除半衰期為3.8～62h。由于血漿半衰期較長且個體差異大，用藥時應(yīng)注意防止藥物蓄積和延遲性毒性反應(yīng)。美沙酮在肝臟經(jīng)脫甲基代謝，代謝產(chǎn)物未發(fā)現(xiàn)有活性，主要經(jīng)糞便排泄，少量經(jīng)尿排泄，酸化尿液時排泄加速，較之嗎啡，對腎功能要求更低，是第一個可用于腎功能不全患者的強阿片藥［5］。當(dāng)然，腎功能不全患者可能對副反應(yīng)更敏感，滴定的起始劑量應(yīng)減低，滴定時間可適當(dāng)延長［1］?？傊?，不同個體藥動學(xué)差異大，用藥時應(yīng)注意個體化。

由于半衰期較長，美沙酮在臨床應(yīng)用時可以像一些強阿片緩釋型藥物那樣按時給藥，也有報道可以用作處理爆發(fā)痛［6］。目前FDA的建議是口服美沙酮可以采取給藥1次/8～12h［7］，并且，推薦美沙酮使用于已達(dá)到阿片耐受的患者，不耐受阿片的患者即使一天劑量不＞50mg也有可能因藥物過量引起死亡［8］。

2 美沙酮的不良反應(yīng)

相似于嗎啡等其他強阿片藥物，主要副反應(yīng)有惡心、嘔吐、便秘、頭暈、嗜睡、口干、欣快、抑郁、鎮(zhèn)靜等［1］。如滴定太快、藥物過量可以引起呼吸抑制導(dǎo)致死亡，因此在用藥最初1～2周內(nèi)應(yīng)注意觀察［9］。在＞65歲的老年癌痛患者中的用藥經(jīng)驗尚無足夠數(shù)據(jù)，故高齡癌痛患者用藥推薦必須由有相關(guān)經(jīng)驗的醫(yī)師擔(dān)任［10］。Flory JH［11］調(diào)查641例住院使用美沙酮或嗎啡、芬太尼、氫嗎啡酮的患者，在美沙酮口服劑量達(dá)到40mg/d時可能導(dǎo)致低血糖風(fēng)險，＞80mg/d后劑量-反應(yīng)關(guān)系更為明顯，而在其他3個強阿片藥物中則無此現(xiàn)象，提示美沙酮用藥中需注意血糖變化。

另外，長期使用美沙酮可能引起心臟QT間期延長，這種變化可能發(fā)展成致死的尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速，尤其是美沙酮劑量偏大的患者（＞100mg/d）風(fēng)險更大，其機制可能是阻斷HERG鉀通道從而影響心臟的復(fù)極化［12］。Krantz等［13］回顧研究17例口服美沙酮的慢性癌痛患者，發(fā)現(xiàn)在美沙酮劑量接近或＞400mg/d出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)性室速。Krantz等［13］再次對180例口服美沙酮的患者隨訪6個月，觀察心電圖QT間期變化，6個月期間這些患者QT間期及QT離散度均有適度延長，但無一例出現(xiàn)心律失常。其認(rèn)為，對于尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速而言，美沙酮的風(fēng)險也不會比現(xiàn)在已明確的一些可能導(dǎo)致心律失常的藥物更大，而在前述17例接近口服美沙酮400mg/d患者中，發(fā)現(xiàn)還存在除美沙酮以外的一些可能導(dǎo)致心律失常風(fēng)險。Martell等［14］研究也同意這一觀點，在口服美沙酮患者為期2周～1年的隨訪期中，并未觀察到尖端扭轉(zhuǎn)性室速。Kornick［15］觀察到靜脈使用美沙酮的患者QT間期較靜脈使用嗎啡延長，此種效應(yīng)似乎還不能排除是氯丁醇（靜脈美沙酮制劑合成中的防腐劑）引起的，其觀察的47例患者均未出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)性室速。

鑒于QT間期延長在別的藥物副反應(yīng)中也有出現(xiàn)，MHRA（世界藥品及保健品監(jiān)管局）建議對下列使用美沙酮的患者監(jiān)測心電圖［16］：（1）有心、肝臟疾病。（2）存在電解質(zhì)異常，如低鉀血癥，低鎂血癥或低鈣血癥。（3）同時使用能延長QT間期的其他藥物。（4）同時使用CYP3A4抑制劑。（5）處方美沙酮 ＞100mg/d。Mayet［17］調(diào)查 155例符合上述標(biāo)準(zhǔn)的患者，發(fā)現(xiàn)18.1%的患者QT間期有延長但未出現(xiàn)臨床癥狀，而當(dāng)QT間期延長＞500ms時或?qū)⒄T發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)性室速。

3 在難治性癌痛中的應(yīng)用

“難治性癌痛（refractory pain）”至今尚無一個標(biāo)準(zhǔn)化的定義。一般認(rèn)為，反復(fù)出現(xiàn)頑固的癌痛、對其他強阿片藥物治療效果不佳或副反應(yīng)難以耐受的癌痛及頑固的神經(jīng)病理性疼痛可以稱為難治性癌痛［18］。楊又春等［19］報道，在54 例頑固性癌性疼痛患者中，美沙酮組美沙酮平均日用量18mg，而嗎啡組的嗎啡平均日用量在開始階段為72.74mg，在后期增加至119.40mg；美沙酮組頭痛發(fā)生率較高，而嗎啡組口干發(fā)生率較高。Cubero［20］將使用嗎啡并聯(lián)合其他輔助鎮(zhèn)痛藥物效果不佳的患者轉(zhuǎn)為美沙酮治療后，疼痛明顯好轉(zhuǎn)。研究顯示，頑固性癌痛從嗎啡轉(zhuǎn)換成美沙酮后，完成轉(zhuǎn)換后7d的數(shù)據(jù)顯示［21］，多數(shù)患者便秘、口干較轉(zhuǎn)換前明顯減輕，用藥14d后爆發(fā)痛減少，所需解救阿片藥物劑量明顯下降。Rhondali W［22］使用美沙酮治療頑固性癌痛患者19例，轉(zhuǎn)換前平均口服嗎啡劑量為480mg/d，其中7例為混合型疼痛，使用美沙酮治療7d后VAS評分下降4%，14d后DN4評分顯著下降，所有患者副反應(yīng)均可耐受，且因費用較低，美沙酮較其他強阿片藥物更具有藥物經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢。

動物實驗中發(fā)現(xiàn)［23］，美沙酮對正常大鼠中的傷害感受性疼痛抑制主要通過μ-阿片受體的激動作用實現(xiàn)，而對神經(jīng)性疼痛模型的大鼠（CCI大鼠）的鎮(zhèn)痛涉及NMDA受體拮抗作用。因此，美沙酮除作用于中樞μ受體外，還能非競爭性拮抗NMDA 受體，因此文獻(xiàn)支持用于包含神經(jīng)性疼痛的復(fù)雜類型癌痛［24］，如骨轉(zhuǎn)移引起的嚴(yán)重神經(jīng)病理性疼痛［25］，也可用于其他阿片藥物引起的痛覺過敏［26］。Sugiyama Y［27］將28例伴有癌性神經(jīng)病理性疼痛、使用鹽酸羥考酮或芬太尼貼劑效果欠佳的患者轉(zhuǎn)換為口服美沙酮治療，22例疼痛明顯改善，并有12例患者可以完全停用轉(zhuǎn)換前的輔助鎮(zhèn)痛藥物。

爆發(fā)痛的管理一直是癌痛的一個難題，Hagen NA［28］使用美沙酮舌下含服處理癌性爆發(fā)痛，舌下美沙酮劑量區(qū)間為2～18mg，評估1次/5min。研究發(fā)現(xiàn)，用藥5min后疼痛即有好轉(zhuǎn)，用藥10min內(nèi)NRS評分下降1.7分，15min后下降3.2分，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的毒副反應(yīng)。由此可見美沙酮處理爆發(fā)痛也是可行且有效的。鐘愛虹等［29］將使用奧施康定的患者轉(zhuǎn)換為美沙酮鎮(zhèn)痛，發(fā)現(xiàn)在同等有效的鎮(zhèn)痛強度下，美沙酮的用量明顯低于奧施康定，臨床鎮(zhèn)痛效果更為穩(wěn)定。

4 從其他阿片藥物轉(zhuǎn)換到美沙酮的方法

目前的阿片藥物轉(zhuǎn)換經(jīng)驗其實缺乏足夠循證證據(jù)，大部分的阿片藥物基于嗎啡的“鎮(zhèn)痛效能比”其實來源于臨床經(jīng)驗和藥代動力學(xué)特征，美沙酮的轉(zhuǎn)換比也是如此［18］。和其他強阿片藥物不同的是，美沙酮的轉(zhuǎn)換比是動態(tài)的，隨阿片用量變化而變化。其原因可能和美沙酮與嗎啡之間存在不完全的交叉耐藥性，及美沙酮能非競爭性拮抗NMDA受體，而NMDA受體與阿片類藥物的耐受性有關(guān)［27］。因此應(yīng)強調(diào)用藥個體化、用藥安全，盡量在住院期間實行藥物轉(zhuǎn)換，減少毒副作用。

Ayonride和Bridge在1998年提出的一個轉(zhuǎn)換比例［30］，即口服嗎啡劑量在30～90mg/d時口服嗎啡和口服美沙酮轉(zhuǎn)換比為4：1，90～300mg/d時為6：1，＞300mg/d時為8：1。在2000年頒布的指南上，口服嗎啡不＞100mg/d時這個轉(zhuǎn)換比建議為 3 ：1，＞1000mg/d 時為 20 ：1［30］。Bruera［31］和Manfredi［32］對口服嗎啡超出1000mg/d時對美沙酮轉(zhuǎn)換比的建議分別為15：1和16.84：1。對于口服嗎啡劑量＞300mg/d的患者，其需要量可能是400mg，也可能是4000mg或更大，按此滴定方法第1個24h所口服的美沙酮完全有可能＞240mg，對于一個初始口服美沙酮的患者，這個劑量有可能是超出所需，有可能帶來遠(yuǎn)期的副反應(yīng)，如心臟損害和呼吸抑制。Plonk［33］根據(jù)其臨床經(jīng)驗總結(jié)提出的轉(zhuǎn)換公式為：每24h所需口服嗎啡總量（mg）÷15+15=每24h所需口服美沙酮總量。此公式適用于相當(dāng)于口服嗎啡60～1200mg/d的患者，且轉(zhuǎn)換中幾乎未因“轉(zhuǎn)換”本身帶來副反應(yīng)。對于口服嗎啡＞1200mg/d的患者如何轉(zhuǎn)換，目前有質(zhì)量的文獻(xiàn)并不多，這部分患者，口服嗎啡對口服美沙酮的轉(zhuǎn)換比值到底是更接近漸近線還是雙曲線尚無定論。故2015年成人癌痛NCCN指南提出口服嗎啡＞800mg/d的轉(zhuǎn)換需要交叉滴定，逐步加量。

從其他口服阿片藥物轉(zhuǎn)換為美沙酮目前主要兩種途徑［34］，第一種直接轉(zhuǎn)換（stop and go），即直接停止其他阿片藥物，根據(jù)前文所述轉(zhuǎn)換比例換算為相應(yīng)劑量美沙酮。對于轉(zhuǎn)換后最大劑量不＞30mg/d的患者，文獻(xiàn)報道疼痛控制明顯改善且副反應(yīng)極少。第二種為3d轉(zhuǎn)換法（3day switch），即每天減少原阿片藥物劑量1/3，轉(zhuǎn)換為相應(yīng)劑量美沙酮替代，逐步過渡分3d完成全部劑量轉(zhuǎn)換。美沙酮起始劑量主要取決于轉(zhuǎn)換前所需阿片劑量。Moksnesa［35］比較這2種方法后認(rèn)為3d轉(zhuǎn)換法常見的阿片副反應(yīng)如惡心、嗜睡、口干、食欲下降和直接轉(zhuǎn)換法相仿，但嚴(yán)重不良事件發(fā)生明顯減少，患者生活質(zhì)量更高，故更推薦使用3d轉(zhuǎn)換法，尤其適合用于阿片劑量大的癌痛患者。Mercadante［36］使用直接轉(zhuǎn)換法將18例使用芬太尼透皮貼劑效果不理想的患者轉(zhuǎn)換為美沙酮，初始轉(zhuǎn)換比為1：20（芬太尼：美沙酮），然后根據(jù)臨床效果繼續(xù)調(diào)整劑量。結(jié)果有4例轉(zhuǎn)換不成功需要使用其他治療，多數(shù)患者24h內(nèi)疼痛有明顯好轉(zhuǎn)，且副反應(yīng)可耐受。

5 小結(jié)

美沙酮有以下優(yōu)點：（1）代謝產(chǎn)物無活性，對腎功能不全的患者有利。（2）對其它阿片類藥無效或副反應(yīng)難以耐受的患者改用美沙酮效果良好，長期用藥美沙酮的用量遞增速率遠(yuǎn)較嗎啡的低，適合作為一個二線的強阿片藥物。（3）價格低廉，藥物經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢明顯。（4）對神經(jīng)病理性疼痛效果更突出。但不同人群中的藥動學(xué)特征、藥物的相互作用及劑量轉(zhuǎn)換稍顯復(fù)雜，在臨床應(yīng)用中應(yīng)在有經(jīng)驗的醫(yī)師指導(dǎo)下用藥。

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浙江省中醫(yī)藥科學(xué)研究基金項目（2016ZB027）；浙江醫(yī)藥衛(wèi)生科技項目（2015114575）

310022 浙江省腫瘤醫(yī)院

*通信作者