紋理分析在結直腸癌診治中的應用進展

胡婷丹，彭衛(wèi)軍，童 彤

復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院放射診斷科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032

·綜述·

紋理分析在結直腸癌診治中的應用進展

胡婷丹，彭衛(wèi)軍，童 彤

復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院放射診斷科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032

結直腸癌是常見惡性腫瘤，也是癌癥相關死亡的第二大原因，其早期診斷和腫瘤分期對治療方式的選擇有重要意義。紋理分析是一種新型影像分析技術，通過紋理分析對影像學圖像進行處理，能預測腫瘤侵襲程度、微小轉移灶和治療反應性等信息，有助于腫瘤的早期診斷、分期和預后評估。該文綜述了紋理分析在結直腸癌中的應用進展。

結直腸癌；紋理分析；治療反應

結直腸癌(colorectal cancer，CRC)居常見惡性腫瘤第3位、腫瘤相關死亡第2位[1]。其確診依靠病理，影像學手段主要起提示診斷、進行治療前評估及監(jiān)測預后的作用。傳統(tǒng)影像學檢查在反映腫瘤形態(tài)、大小、部位、侵襲程度、遠處轉移等方面有一定價值，但對腫瘤的精確評估價值有限。近年來，越來越多的研究表明，紋理分析(texture analysis，TA)通過分析影像圖像中像素或體素灰度的分布和聯(lián)系，深度挖掘其細微結構和變化規(guī)律，能更精確地評估腫瘤異質性[2-4]、內(nèi)在侵襲性和治療抗性。因此，紋理分析有望成為更有效的腫瘤評估方式，指導臨床選擇合適治療方案，有助于謀求患者效益最大化。

1 紋理分析

紋理分析是指通過對傳統(tǒng)影像圖像進行后處理，對圖像像素的強度和空間分布特點進行數(shù)學分析與運算，從而量化紋理參數(shù)的一種方法[5]。其圖像來源主要為CT、MRI和一些后處理圖像等：基于平掃CT的紋理分析主要反映腫瘤內(nèi)部結構特點及壞死、出血、囊變等密度的改變；基于增強CT的紋理分析能進一步反映造影劑在血管內(nèi)外分布的非均質性；基于MRI圖像的紋理分析具有更高的對比度和分辨率，可減少圖像噪聲對紋理參數(shù)的影響[6]，從而更準確地反映紋理特征。

1.1 紋理分析方法

常用的紋理分析方法主要分為四大類：統(tǒng)計分析法、結構分析法、模型分析法和頻譜分析法[7]。統(tǒng)計分析法根據(jù)圖像像素的強度和分布規(guī)律來反映圖像紋理特征，常用的有灰度共生矩陣法和灰度-梯度共生矩陣法、長游程法等；結構分析法通過提取紋理內(nèi)部空間排列和位置關系來獲取結構信息，可反映組織空間結構及周期性規(guī)律；模型分析法將圖像中的每一個像素都看作與其相鄰像素存在某種函數(shù)關系，進而從整體估算所有像素的空間位置關系；頻譜分析法常采用Laplacian of Gaussian過濾技術來處理圖像，將過濾條件調(diào)整至合適范圍，然后經(jīng)變換提取出紋理特征。

1.2 紋理參數(shù)的意義

紋理分析中，描述灰度變化規(guī)律的數(shù)字特征稱為圖像的紋理特征，用紋理參數(shù)來量化，常用的紋理參數(shù)主要有熵(entropy)、均勻性(uniformity)、對比度(contrast)、標準差(standard deviation，SD)、峰度(kurtosis)、偏度(skewness)等[8]。峰度和偏度是紋理的一階統(tǒng)計參數(shù)，主要描述灰度直方圖的分布特征；熵反映圖像紋理的復雜度和混亂度，若紋理灰度分布隨機則熵值較大；均勻性反映紋理的規(guī)則程度，紋理雜亂無章時均勻性較低；對比度反映圖像的清晰度和紋理溝紋的深淺程度，紋理溝紋深，對比度大。

2 紋理分析在結直腸癌分期中的應用

2.1 評估腫瘤T分期

研究表明，與根治性手術相比，對局部晚期直腸癌(pT3-4期和(或)pN1-2期)患者行新輔助治療(neoadjuvant therapy，NAT)后手術可降低50%～61%的局部復發(fā)風險[9]。然而，NAT也有骨髓抑制、藥物性肝損傷等嚴重不良反應[10-11]。因此，準確的分期有助于患者選擇正確的治療方式，避免不必要的藥物毒性反應。Liu等[10]研究表明，基于表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)圖的紋理分析可評估腫瘤T分期。該研究發(fā)現(xiàn)，與pT3-4期患者相比，pT1-2期患者圖像的偏度、熵和對比度明顯偏低，其中偏度和熵是腫瘤外侵的獨立預測因子。理論上，偏度可反映感興趣區(qū)(region of interest，ROI)像素灰度強度分布的不對稱性，熵可反映像素的空間分布情況，較高的偏度和熵反映了ROI紋理的復雜性，提示病變區(qū)域異質性增加。因此，與pT1-2期相比，pT3-4期腫瘤具有更復雜的紋理特征。

2.2 診斷淋巴結轉移

淋巴結轉移對腫瘤分期及治療方式的選擇非常重要，同時也是判斷預后的重要指標。影像學檢查?；诹馨徒Y的形態(tài)學特征來鑒別其良惡性。但一項大樣本研究指出，轉移也可發(fā)生于正常大小形態(tài)的淋巴結中，常規(guī)測量短軸直徑不能作為淋巴結受累的可靠指標[9]。Langman等[12]也認為，影像學檢查對腫大的非轉移性淋巴結的鑒別和小淋巴結中微轉移灶的檢出有很大局限性。紋理分析為淋巴結轉移的確診提供了新的方法。Liu等[10]應用結直腸癌原發(fā)灶的紋理特征來評估淋巴結狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)熵在無淋巴結累及(pN0)與淋巴結受累(pN1-2)的腫瘤之間差異有統(tǒng)計學意義。熵作為淋巴結轉移的獨立預測因子，其區(qū)分pN0期與pN1-2期患者受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線的曲線下面積(area under curve，AUC)為0.751，靈敏度和特異度分別為96.2%、45.3%。另一項針對220例淋巴結轉移的結直腸癌患者的研究表明，良惡性淋巴結的CT紋理特征不同，惡性淋巴結的分數(shù)維度較良性淋巴結高，據(jù)此判斷淋巴結轉移的準確率達88%[13]。因此，對原發(fā)腫瘤及淋巴結紋理屬性的評估有助于預測淋巴結轉移情況。

2.3 檢測肝臟微小轉移灶

肝臟是結直腸癌患者最常發(fā)生轉移的器官。有研究表明，結直腸癌患者同時性肝轉移的發(fā)生率約20%[1]，隨訪1年后延遲性肝轉移發(fā)生率為4.3%，而隨訪5年后發(fā)生率為14.5%[14]。有文獻指出，58%～81%的結直腸癌肝轉移患者在肝臟手術切除標本中可見微轉移灶[15]，因此有學者認為延遲性肝轉移可能是由肝內(nèi)已存在的隱匿性轉移發(fā)展而來[16]。相關研究表明，紋理分析有望發(fā)現(xiàn)形態(tài)學尚不可見的微轉移灶，從而指導后續(xù)治療。Rao等[17]對29例結直腸癌患者肝臟CT圖像的非病灶區(qū)進行紋理分析，發(fā)現(xiàn)無轉移灶、同時性肝轉移和延遲性肝轉移3組病例之間紋理參數(shù)存在差異，當微轉移灶存在于無明顯轉移的肝組織中，會引起肝臟血流動力學發(fā)生改變，導致更高的空間異質性[18]，從而在紋理參數(shù)上與正常肝組織區(qū)分。但該結論尚需大樣本研究的支持。

3 紋理分析在結直腸癌臨床療效和評估生存中的應用

3.1 預測原發(fā)腫瘤的治療反應

NAT后行全直腸切除術是局部晚期直腸癌的首選治療方法[19]，可有效減少復發(fā)率[20]，但也會導致對治療部分反應(partial response，PR)或無反應(non-response，NR)患者的過度治療[23]，因此有必要對治療反應進行準確和早期的評估。De等[22]研究表明，MRI圖像的紋理參數(shù)可評估NAT治療反應：NAT治療前，病理完全反應(pathological complete response，pCR)組患者峰度比PR+NR組高，NAT治療后pCR組峰度較PR+NR組低；pCR組患者NAT治療后峰度下降程度明顯較PR+NR組高。另一項研究[23]也發(fā)現(xiàn)，與其他參數(shù)相比，峰度是預測pCR的最有效參數(shù)，靈敏度和特異度分別為100%和67% (AUC=0.861，P=0.001)。這與理論結果一致，即具有較強治療抗性和高侵襲性的腫瘤具有較高的異質性，因此紋理參數(shù)能有效量化腫瘤異質性，有望成為預測NAT治療反應的生物成像標記。

3.2 預測肝轉移灶的治療反應

對于結直腸癌肝轉移患者，手術切除是實現(xiàn)長期生存的最有效方法[24]。對暫時無法手術的患者可先行系統(tǒng)化療，使轉移灶體積縮小，分期下降后再行根治性手術[25]。臨床研究表明，化療反應良好者行根治性切除后可獲得長期生存，但如果術前化療不敏感，肝轉移灶切除后患者預后也不理想[26]，因此有必要在術前正確預測治療反應。以前對治療反應的評估主要根據(jù)腫瘤退縮分級標準(tumor regression grading，TRG)，有研究表明紋理分析可提供相關信息。Rao等[27]研究發(fā)現(xiàn)，熵和均勻性是區(qū)分化療后良好反應(TRG 1～2)與不良反應(TRG 3～5)的重要預測因素；Ahn等[28]發(fā)現(xiàn)，較低的偏度和較小的標準差是治療反應有效的獨立預測因子，在驗證隊列中也顯示出良好的預測價值(AUC=0.797)。理論上，對治療反應良好的轉移病灶常被壞死和纖維組織代替，具有更均質的內(nèi)部結構；而不良反應病灶中仍有大量存活的腫瘤細胞，導致病灶仍有較大異質性。因此，紋理分析有望評估轉移灶對化療的敏感性，從而指導治療方案的正確選擇。

3.3 評估放化療后總體生存

紋理分析還可被用于預測NAT治療后患者的總體生存(overall survival，OS)。Ng等[29]發(fā)現(xiàn)，熵、均勻性、峰度、偏度和標準偏差均可作為總體生存率的獨立預測因子。另一項基于MRI圖像的紋理分析也發(fā)現(xiàn)了類似結果，該研究發(fā)現(xiàn)平均陽性像素值、平均強度均可預測總體生存和無病生存(disease free survival，DFS)，峰度可獨立預測無復發(fā)生存(recurrence free survival，RFS)[30]。Miles等[31]的研究也表明，均勻性是長期生存的最佳預測參數(shù)。此外，Ganeshan等[32]研究發(fā)現(xiàn)，對結直腸癌肝轉移患者，紋理分析也顯示出預測生存的潛力，熵和均勻性與CRC肝轉移患者的總體生存有關，在熵＜2.0時準確鑒別了4例于36個月內(nèi)死亡的患者，靈敏度和特異度分別為100%和65%。這些研究均表明，紋理參數(shù)有助于評估結直腸癌患者的預后和生存。

4 紋理分析的缺陷

目前，紋理分析處于發(fā)展階段，其應用仍存在較多問題：① 多種干擾因素對紋理參數(shù)的影響無法準確評估，如由胰島素抵抗引起肝臟脂肪含量發(fā)生的微小變化[33]、放化療導致腫瘤組織的纖維化和壞死程度[20]、原發(fā)病灶存在與否對血流動力學的改變等，因此需嚴格控制實驗條件來獲得準確的數(shù)據(jù)。② 選擇最大層面(2D)還是對腫瘤整體(3D)進行紋理分析仍值得探討，有學者認為3D比2D分析更具代表性[34]，也有研究表明2D與3D分析的紋理參數(shù)并無統(tǒng)計學差異[35]。這可能是由于選取的ROI和所研究的類型不同所致，也提示不同腫瘤之間存在生物學差異，還需對不同器官的不同腫瘤類型進一步分析。③ 由于管電壓和管電流均會對CT圖像的采集產(chǎn)生不同程度的影響[39]，選取的過濾器不同也會使紋理參數(shù)的P值發(fā)生改變[22]，故有必要確定統(tǒng)一的采集參數(shù)和合適的過濾模式，從而使紋理分析更廣泛地應用于臨床實踐。

5 展望

總之，越來越多的研究證據(jù)表明，紋理分析可用于判斷結直腸癌患者的預后、評估遠處轉移、預測生存等，并有望作為治療反應的新的生物成像標記來指導臨床治療。隨著研究的進一步深入，紋理分析將在結直腸癌的應用中發(fā)揮更加積極的作用。

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Progress on texture analysis in diagnosis and treatment of colorectal cancer

HU Tingdan, PENG Weijun, TONG Tong
(Department of Diagnostic Radiology, Fudan University Shanghai Cancer Center; Department of Oncology,Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China)

TONG Tong E-mail: t983352@126.com

Colorectal cancer is a common malignant tumor, and it is also the second leading cause of cancer-related death.Early diagnosis and tumor staging are of great importance for the choice of treatment. Texture analysis, as a new type of image analysis technique, can be used to predict the degree of tumor invasion, micrometastasis and therapeutic response thus contributing to the early diagnosis, staging and assessment of prognosis. This article summarizes the application of texture analysis in colorectal cancer.

Colorectal cancer; Texture analysis; Therapeutic response

R445.2; R445.3

A

1008-617X(2017)04-0306-05

2017-06-17

2017-08-19)

國家自然科學青年基金(No：81501437)

童彤 E-mail：t983352@126.com