卒中后認(rèn)知功能障礙研究新進(jìn)展

左麗君，廖曉凌，2，3，李子孝，3，4，楊明，張巍，3，5，6，7，8，王擁軍，2，3

卒中后認(rèn)知障礙發(fā)生率高，給社會(huì)及家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān)，近年來逐漸受到關(guān)注。本文將從卒中后認(rèn)知障礙的定義、發(fā)生率、評(píng)價(jià)方法及影響因素方面逐一闡述。腦血管病的危險(xiǎn)因素和腦血管病本身均為卒中后認(rèn)知障礙的重要原因。因此，控制腦血管病的危險(xiǎn)因素可減少卒中后認(rèn)知障礙的發(fā)生；此外，需要同時(shí)對(duì)認(rèn)知癥狀進(jìn)行治療，包括膽堿酯酶抑制劑和N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體拮抗劑也可改善認(rèn)知功能。

1 卒中后認(rèn)知功能障礙定義及與血管性認(rèn)知障礙關(guān)系

近20年卒中和癡呆的發(fā)生率逐年上升。卒中后常伴有認(rèn)知功能下降。最近的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，約1/10的卒中患者會(huì)出現(xiàn)癡呆，而1/3復(fù)發(fā)性卒中患者會(huì)發(fā)展為癡呆，這將帶來巨大的世界衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。

卒中后認(rèn)知功能障礙（post-stroke cognitive impairment，PSCI）目前仍缺乏統(tǒng)一的廣泛可接受的定義[2]，通常根據(jù)病因、診斷標(biāo)準(zhǔn)和癥狀來定義，指在卒中后明顯地出現(xiàn)的一系列認(rèn)知損害綜合征，由不同程度[輕者如短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）或輕型卒中]或不同病因（如缺血性或出血性）的卒中性腦損傷直接和（或）間接所致。TIA也常伴認(rèn)知功能下降[3]。

血管性認(rèn)知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）是指由腦血管病的危險(xiǎn)因素（高血壓、糖尿病、高脂血癥和高同型半胱氨酸血癥等）、顯性腦血管病（腦梗死和腦出血等）及非顯性腦血管?。ò踪|(zhì)疏松和慢性腦缺血等）引起的一組從輕度認(rèn)知損害到癡呆的綜合征。VCI的發(fā)生和發(fā)展是一個(gè)連續(xù)的過程，包括了血管源性因素導(dǎo)致的認(rèn)知障礙由輕至重的發(fā)展過程，包括非癡呆性VCI（vascular cognitive impairment not dementia，VCIND）、血管性癡呆（vascular dementia，VaD）和混合性癡呆（mixed dementia，MD）3個(gè)時(shí)期。故PSCI與VCI是有著不同的定義和范疇的，兩者密切相關(guān)，又有所區(qū)別。PSCI要求有明確的前期血管性事件，強(qiáng)調(diào)了卒中與認(rèn)知損害的時(shí)間關(guān)系。VCI和混合型癡呆可以沒有卒中病史（如缺血性白質(zhì)病變），但必須具備卒中的臨床體征（如步態(tài)異常、失禁、構(gòu)音障礙等）或影像學(xué)表現(xiàn)。腦血管病構(gòu)成VCI的病因，與PSCI存在更為密切的病因?qū)W關(guān)系，而與混合型癡呆有可能僅僅是共病關(guān)系。PSCI是VCI重要的組成部分。因此，VCI和混合型癡呆是臨床病因?qū)W診斷，而PSCI不是病因?qū)W的診斷[4]。

2 PSCI的發(fā)生率

PSCI包括輕度認(rèn)知功能障礙和癡呆兩個(gè)類型。PSCI的發(fā)生率與認(rèn)知評(píng)估時(shí)間、受試人群及納入排除標(biāo)準(zhǔn)（卒中前癡呆、卒中復(fù)發(fā)、失語等）有關(guān)。卒中1年后認(rèn)知障礙的發(fā)生率，從基于社區(qū)人群首次卒中后的7%至基于醫(yī)院人群卒中（包括再發(fā)性卒中）的41%[1]。卒中后輕度認(rèn)知障礙的發(fā)生率為17%～92%[5]?；卺t(yī)院人群的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，卒中3個(gè)月時(shí)輕度認(rèn)知障礙的發(fā)生率為17%～66%[5]。青年患者（＜50歲）卒中后認(rèn)知功能預(yù)后較好，但是在卒中11年后約有50%的青年卒中患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙，影響患者中年的生活質(zhì)量及工作[6]。許多臨床研究發(fā)現(xiàn)，卒中患者癡呆患病率較高，約6%～32%患者在卒中后3個(gè)月出現(xiàn)癡呆[7]。卒中患者發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的3.5～5.6倍[5]。

3 PSCI病理生理機(jī)制

研究發(fā)現(xiàn)，腦血管危險(xiǎn)因素和腦實(shí)質(zhì)病變相互作用可能加速PSCI發(fā)展。關(guān)于卒中、阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）或輕度認(rèn)知功能障礙、AD特征性病理改變（Aβ沉積）之間的關(guān)系的研究眾多。AD和VCI共享血管性危險(xiǎn)因素。神經(jīng)血管單元內(nèi)的神經(jīng)變性過程和缺血性腦改變?cè)诓±韺W(xué)和分子基礎(chǔ)上相互作用，共同導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。卒中后癡呆患者可見小膠質(zhì)細(xì)胞激活和β淀粉樣蛋白（amyloid β，Aβ）沉積增加[8]。研究發(fā)現(xiàn)，50%的癡呆患者同時(shí)有腦血管病病變和AD樣病理改變（神經(jīng)炎性斑和神經(jīng)元纖維纏結(jié)）[9]。這種混合的病理變化參與了PSCI的發(fā)生。

4 PSCI的預(yù)測(cè)因子

4.1 生物學(xué)標(biāo)志物 過度炎癥反應(yīng)會(huì)加重缺血損傷，使卒中更易發(fā)展為PSCI。研究發(fā)現(xiàn)，多種炎癥標(biāo)志物與認(rèn)知功能下降相關(guān)，如紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞介素-6可以作為PSCI的預(yù)測(cè)因子[10]。另有研究發(fā)現(xiàn)，以吲哚胺2，3-雙加氧酶激活為特征的炎癥反應(yīng)與PSCI進(jìn)展有關(guān)，犬尿素/色氨酸可以用來評(píng)估吲哚胺2，3-雙加氧酶的活性，因此犬尿氨酸/色氨酸比可能是PSCI重要的臨床生物標(biāo)志物[11]。

4.2 影像學(xué)預(yù)測(cè)因子 影像學(xué)技術(shù)在PSCI的診斷和預(yù)測(cè)中起重要作用。隨著老化進(jìn)程的加速，神經(jīng)元突觸數(shù)量減少，皮層神經(jīng)元和軸突死亡，逐漸出現(xiàn)皮層和海馬萎縮[12]。研究發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)病變和顳葉內(nèi)側(cè)萎縮與卒中后癡呆相關(guān)[13]。海馬萎縮是PSCI的預(yù)測(cè)因子[14]。近年來，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型逐漸應(yīng)用于認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域，卒中病變會(huì)破壞認(rèn)知相關(guān)功能網(wǎng)絡(luò)的功能連接，與PSCI相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，生理情況下，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN）、中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)（central executive network，CEN）和salience網(wǎng)絡(luò)（salience network，SN）是參與腦內(nèi)各種信息處理，并維持正常認(rèn)知功能的重要網(wǎng)絡(luò)[15]。有一項(xiàng)研究招募了36例卒中后癡呆患者和66例年齡、性別和神經(jīng)功能缺損程度（美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分）匹配的病例對(duì)照組的研究，發(fā)現(xiàn)卒中后癡呆患者DMN和CEN受損較對(duì)照組嚴(yán)重（36.8%vs7.6%，26.3%vs6.1%），經(jīng)多重線性回歸分析后，卒中后癡呆患者DMN和CEN受損仍較對(duì)照組明顯[16]。

血管性癡呆，包括卒中后癡呆，與腦血流及葡萄糖代謝異常相關(guān)。2-18F-2-脫氧-D-葡萄糖（2-18F-fluoro-2-deoxy-D-glucose，F(xiàn)DG）正電子發(fā)射斷層掃描（positronemisson tomography，PET）用于區(qū)分癡呆的類型，典型的AD表現(xiàn)為顳中葉、顳頂葉和后扣帶回代謝減低，而基底節(jié)、中心區(qū)域、額葉和視覺皮層代謝保留。VaD在梗死區(qū)域無系統(tǒng)性代謝改變。采用Aβ顯像劑匹茲堡化合物B（pittsburgh compound B，PIB）PET研究發(fā)現(xiàn)，腦內(nèi)Aβ沉積能使卒中或TIA患者3年內(nèi)認(rèn)知功能明顯下降[17]。AD樣病理改變與卒中及TIA后癡呆相關(guān)[13]。

5 PSCI認(rèn)知評(píng)估

國際指南推薦，所有卒中患者均應(yīng)該進(jìn)行認(rèn)知功能篩查，認(rèn)知功能檢查逐漸被納為常規(guī)神經(jīng)功能檢查項(xiàng)目之一[18]。認(rèn)知篩查工具，如蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）量表，但是MoCA量表篩查PSCI的分界值需要進(jìn)行校正。對(duì)于篩查陽性的，需要進(jìn)行詳細(xì)的成套神經(jīng)心理學(xué)量表測(cè)評(píng)，包括記憶、語言、視空間、注意力/執(zhí)行功能等認(rèn)知領(lǐng)域[19]。老年人認(rèn)知功能減退知情者問卷（Informant Questionnaire on Cognitive Decline in the Elderly，IQCODE）能夠評(píng)價(jià)卒中前認(rèn)知情況，簡(jiǎn)單易操作[20]。改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評(píng)分和日常生活能力量表（Activities of Daily Living，ADL），包括基本日常生活能力量表（basal ADL，BADL）和工具性日常生活能力量表（instrumental ADL，IADL）兩部分，是最常用的功能評(píng)價(jià)工具。卒中后認(rèn)知障礙常伴發(fā)其他神經(jīng)心理問題，如抑郁、疲勞淡漠等，應(yīng)該通過適當(dāng)量表進(jìn)行評(píng)價(jià)。

對(duì)卒中患者常規(guī)進(jìn)行認(rèn)知篩查是提高PSCI識(shí)別率的主要途徑。神經(jīng)功能可塑性決定了神經(jīng)功能缺損在卒中后一段時(shí)間內(nèi)有不同程度的自發(fā)改善，早期或輕度PSCI的不穩(wěn)定性決定了PSCI的篩查是一個(gè)動(dòng)態(tài)隨訪的過程。另一方面，美國國立神經(jīng)疾病卒中研究所/瑞士神經(jīng)科學(xué)研究國際學(xué)會(huì)（National Institute of Neurological Disorders and Stroke–Association Internationale pour la Recherché et l'Enseignement en Neurosciences，NINDS-AIREN）和國際疾病分類（International Classification of Diseases，10threvision，ICD-10）關(guān)于VCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)要求急性認(rèn)知損害是在卒中后3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)，ICD-10中多發(fā)腦梗死性癡呆診斷時(shí)要求癡呆是在多次卒中后3～6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)，并要求認(rèn)知損害癥狀至少存在6個(gè)月[21]。國際血管行為和認(rèn)知障礙學(xué)會(huì)（International Society for Vascular Behavioural and Cognitive Disorders，VASCOG）標(biāo)準(zhǔn)則要求卒中后認(rèn)知損害持續(xù)超過3個(gè)月[22]。因此，應(yīng)在出院前或發(fā)病后3個(gè)月內(nèi)對(duì)卒中患者進(jìn)行首次認(rèn)知功能評(píng)估，并在6～9個(gè)月時(shí)進(jìn)行第2次認(rèn)知功能評(píng)估[4]。

6 PSCI綜合治療

6.1 病因治療 研究發(fā)現(xiàn)，腦血管病危險(xiǎn)因素如2型糖尿病、高血壓、吸煙、高脂血癥等均能促使癡呆發(fā)生，卒中后血管危險(xiǎn)因素的有效管理及生活方式改變能降低認(rèn)知障礙的發(fā)生。

6.1.1 降壓治療 降壓治療與認(rèn)知功能相關(guān)關(guān)系研究較多。培哚普利防止復(fù)發(fā)性卒中研究（Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study，PROGRSESS）發(fā)現(xiàn)，卒中后長期使用培哚普利降壓治療與認(rèn)知功能改善及癡呆發(fā)生率下降有關(guān)；而預(yù)防卒中復(fù)發(fā)有效性研究（Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes，PRoFESS）使用替米沙坦，發(fā)現(xiàn)降壓治療并不能改善認(rèn)知功能[23]。另有研究未發(fā)現(xiàn)血壓控制與認(rèn)知功能改善之間具有相關(guān)性。皮質(zhì)下小卒中二級(jí)預(yù)防試驗(yàn)（Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes Trial，SPS3）初步研究結(jié)果表明，在卒中后5年隨訪發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙抗治療在較高（130～149 mmHg）和較低（＜130 mmHg）的血壓控制水平下均沒有對(duì)皮層下認(rèn)知功能有顯著改善。將所有降壓治療的試驗(yàn)匯總后薈萃分析，包括卒中前和卒中后降壓治療的試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)血壓下降幅度與認(rèn)知功能改善之間存在劑量效應(yīng)關(guān)系[24]。因此，降壓治療對(duì)整體認(rèn)知功能具有改善作用。

6.1.2 降糖治療 糖尿病及其引起的腦血管病增加VaD的風(fēng)險(xiǎn)，中年期較老年期患糖尿病更易出現(xiàn)VaD[25]。控制血糖可減少大血管病變（如非致死性卒中）和小血管病變（如多發(fā)腔隙性腦梗死和白質(zhì)病變）的發(fā)生，有益于預(yù)防VCI[26]，但是關(guān)于降糖治療與PSCI關(guān)系目前尚缺乏大樣本的臨床研究。

6.1.3 降脂治療 他汀類藥物能降低低密度脂蛋白膽固醇水平，同時(shí)具有抗炎和抗內(nèi)皮細(xì)胞反應(yīng)的作用，因此能降低首次卒中及復(fù)發(fā)性卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。但是大樣本的研究未發(fā)現(xiàn)辛伐他汀或普伐他汀能改善認(rèn)知功能[27]。未來仍需進(jìn)一步研究降脂治療對(duì)認(rèn)知的影響。

6.1.4 生活方式改變 生活方式改變包括戒煙、減少食鹽攝入、健康飲食和適量運(yùn)動(dòng)等。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，每周3次體育運(yùn)動(dòng)并持續(xù)19周能改善認(rèn)知功能、增加顳葉內(nèi)側(cè)面血流量并防止萎縮[28]。而一項(xiàng)小樣本研究發(fā)現(xiàn)生活方式的改變不會(huì)改善認(rèn)知功能，但會(huì)明顯降低卒中后抑郁的發(fā)生[29]。因此，生活方式改變與PSCI關(guān)系還需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

6.2 認(rèn)知癥狀的治療

6.2.1 VCIND 一項(xiàng)全國多中心隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)研究納入VCIND患者，觀察時(shí)間為24周，結(jié)果顯示丁苯酞能夠改善皮質(zhì)下VCIND患者的認(rèn)知功能和整體功能，并具有良好的安全性和耐受性[30]。

6.2.2 VaD

6.2.2.1 膽堿酯酶抑制劑 研究發(fā)現(xiàn)，多奈哌齊等對(duì)VaD患者的認(rèn)知功能及日常生活能力均有明顯改善[31]。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究納入616例可能及很可能VaD患者，評(píng)估多奈哌齊治療VaD療效及耐受性，結(jié)果同樣證實(shí)多奈哌齊可以改善VaD患者的認(rèn)知功能，且存在劑量-效應(yīng)關(guān)系，10 mg/d療效優(yōu)于5 mg/d[32]。一項(xiàng)包括了兩項(xiàng)大型、隨機(jī)、雙盲平行對(duì)照試驗(yàn)納入1219例輕中度VaD患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，多奈哌齊在治療12周和24周后可顯著改善患者的認(rèn)知功能、臨床整體功能和日常生活能力評(píng)分，經(jīng)多奈哌齊治療6個(gè)月可有效改善VaD患者的認(rèn)知功能、臨床整體功能和日常生活能力[33]。有小規(guī)模的臨床試驗(yàn)表明石杉?jí)A甲治療VaD有效，因此尚需大規(guī)模、多中心、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)得出結(jié)論[34]。

6.2.2.2 NMDA受體拮抗劑 研究發(fā)現(xiàn)美金剛NMDA受體拮抗劑也可改善VaD患者的認(rèn)知障礙[35]。

6.2.2.3 其他藥物 尼莫地平治療VaD的臨床研究較少，其治療VaD的有效證據(jù)不足。

綜上，PSCI發(fā)生率高，癡呆負(fù)擔(dān)重。PSCI的病理生理機(jī)制包括神經(jīng)變性病變、血管病病變及炎性病變等，共同促使認(rèn)知功能下降。C反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞介素-6可以作為PSCI的預(yù)測(cè)因子。白質(zhì)病變及顳葉內(nèi)側(cè)萎縮與PSCI相關(guān)，且PSCI患者認(rèn)知結(jié)構(gòu)及功能網(wǎng)絡(luò)破壞，功能連接下降。采用神經(jīng)心理學(xué)量表早期對(duì)PSCI患者的認(rèn)知障礙進(jìn)行全面評(píng)價(jià)并動(dòng)態(tài)隨訪，利于對(duì)PSCI的全面管理。腦血管病危險(xiǎn)因素常規(guī)管理及控制，是目前預(yù)防和延緩VaD發(fā)生的重要手段，未來需要進(jìn)一步研究。危險(xiǎn)因素控制結(jié)合藥物治療，實(shí)現(xiàn)對(duì)PSCI的全面干預(yù)及治療。

[1] PENDLEBURY S T，ROTHWELL P M. Prevalence，incidence，and factors associated with pre-stroke and post-stroke dementia：a systematic review and metaanalysis[J]. Lancet Neurol，2009，8（11）：1006-1018.

[2] IHLE-HANSEN H，THOMMESSEN B，F(xiàn)AGERLAND M W，et al. Blood pressure control to prevent decline in cognition after stroke[J]. Vasc Health Risk Manag，2015，11：311-316.

[3] VAN ROOIJ F G，KESSELS R P，RICHARD E，et al. Cognitive impairment in transient ischemic attack patients：a systematic review[J]. Cerebrovasc Dis，2016，42（1-2）：1-9.

[4] 解恒革. 認(rèn)知損害應(yīng)成為卒中后綜合管理的重點(diǎn)[J]. 中華內(nèi)科雜志，2017，56（2）：89-91.

[5] GOTTESMAN R F，HILLIS A E. Predictors and assessment of cognitive dysfunction resulting from ischaemic stroke[J]. Lancet Neurol，2010，9（9）：895-905.

[6] SCHAAPSMEERDERS P，MAAIJWEE N A，VAN DIJK E J，et al. Long-term cognitive impairment after first-ever ischemic stroke in young adults[J]. Stroke，2013，44（6）：1621-1628.

[7] GORELICK P B，NYENHUIS D. Stroke and cognitive decline[J]. JAMA，2015，314（1）：29-30.

[8] THIEL A，CECHETTO D F，HEISS W D，et al. Amyloid burden，neuroinflammation，and links to cognitive decline after ischemic stroke[J]. Stroke，2014，45（9）：2825-2829.

[9] JELLINGER K A. Pathology and pathogenesis of vascular cognitive impairment-a critical update[J].Front Aging Neurosci，2013，5：17. doi：10.3389/fnagi.2013.00017. eCollection 2013.

[10] KLIPER E，BASHAT D B，BORNSTEIN N M，et al. Cognitive decline after stroke：relation to inflammatory biomarkers and hippocampal volume[J]. Stroke，2013，44（5）：1433-1435.

[11] TSENG C H，HUANG W S，MUO C H，et al. Increased risk of dementia among chronic osteomyelitis patients[J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis，2015，34（1）：153-159.

[12] PANNESE E. Morphological changes in nerve cells during normal aging[J]. Brain Struct Funct，2011，216（2）：85-89.

[13] YANG J，WONG A，WANG Z，et al. Risk factors for incident dementia after stroke and transient ischemic attack[J]. Alzheimers Dement，2015，11（1）：16-23.

[14] MEHRABIAN S，RAYCHEVA M，PETROVA N，et al. Neuropsychological and neuroimaging markers in prediction of cognitive impairment after ischemic stroke：a prospective follow-up study[J]. Neuropsychiatr Dis Treat，2015，11：2711-2719.

[15] BRESSLER S L，MENON V. Large-scale brain networks in cognition：emerging methods and principles[J]. Trends Cogn Sci，2010，14（6）：277-290.

[16] LIM J S，KIM N，JANG M U，et al. Cortical hubs and subcortical cholinergic pathways as neural substrates of poststroke dementia[J]. Stroke，2014，45（4）：1069-1076.

[17] LIU W，WONG A，AU L，et al. Influence of amyloidbeta on cognitive decline after stroke/transient ischemic attack：three-year longitudinal study[J]. Stroke，2015，46（11）：3074-3080.

[18] DEMEYERE N，RIDDOCH M J，SLAVKOVA E D，et al. The Oxford Cognitive Screen（OCS）：validation of a stroke-specific short cognitive screening tool[J]. Psychol Assess，2015，27（3）：883-894.

[19] PENDLEBURY S T，CHEN P J，BULL L，et al. Methodological factors in determining rates of dementia in transient ischemic attack and stroke：（Ⅰ） impact of baseline selection bias[J]. Stroke，2015，46（3）：641-646.

[20] HARRISON J K，F(xiàn)EARON P，NOEL-STORR A H，et al. Informant Questionnaire on Cognitive Decline in the Elderly（IQCODE） for the diagnosis of dementia within a secondary care setting[J]. Cochrane Database Syst Rev，2015，（3）：CD010772.

[21] ORGANIZATION W H. The ICD-10 classification of mental and behavioural disorders：clinical descriptions and diagnostic guidelines[M]. Geneva：World Health Organization，1992.

[22] SACHDEV P，KALARIA R，O'BRIEN J，et al. Diagnostic criteria for vascular cognitive disorders：a VASCOG statement[J]. Alzheimer Dis Assoc Disord，2014，28（3）：206-218.

[23] DIENER H C，SACCO R L，YUSUF S，et al. Effects of aspirin plus extended-release dipyridamole versus clopidogrel and telmisartan on disability and cognitive function after recurrent stroke in patients with ischaemic stroke in the Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes （PRoFESS） trial：a double-blind，active and placebo-controlled study[J]. Lancet Neurol，2008，7（10）：875-884.

[24] ANKOLEKAR S，GEEGANAGE C，ANDERTON P，et al. Clinical trials for preventing post stroke cognitive impairment[J]. J Neurol Sci，2010，299（1-2）：168-174.

[25] XU W，QIU C，GATZ M，et al. Mid- and latelife diabetes in relation to the risk of dementia：a population-based twin study[J]. Diabetes，2009，58（1）：71-77.

[26] ADVANCE COLLABORATIVE GROUP，PATEL A，MACMAHON S，et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes[J]. N Engl J Med，2008，358（24）：2560-2572.

[27] MANKTELOW B N，POTTER J F. Interventions in the management of serum lipids for preventing stroke recurrence[J]. Cochrane Database Syst Rev，2009，（3）：CD002091.

[28] MOORE S A，HALLSWORTH K，JAKOVLJEVIC D G，et al. Effects of community exercise therapy on metabolic，brain，physical，and cognitive function following stroke：a randomized controlled pilot trial[J]. Neurorehabil Neural Repair，2015，29（7）：623-635.

[29] IHLE-HANSEN H，THOMMESSEN B，F(xiàn)AGERLAND M W，et al. Effect on anxiety and depression of a multifactorial risk factor intervention program after stroke and TIA：a randomized controlled trial[J]. Aging Ment Health，2014，18（5）：540-546.

[30] JIA J，WEI C，LIANG J，et al. The effects of DL-3-n-butylphthalide in patients with vascular cognitive impairment without dementia caused by subcortical ischemic small vessel disease：a multicentre，randomized，double-blind，placebo-controlled trial[J]. Alzheimers Dement，2016，12（2）：89-99.

[31] BLACK S，ROMáN G C，GELDMACHER D S，et al. Efficacy and tolerability of donepezil in vascular dementia：positive results of a 24-week，multicenter，international，randomized，placebo-controlled clinical trial[J]. Stroke，2003，34（10）：2323-2330.

[32] WILKINSON D，DOODY R，HELME R，et al. Donepezil in vascular dementia：a randomized，placebo-controlled study[J]. Neurology，2003，61（4）：479-486.

[33] MALOUF R，BIRKS J. Donepezil for vascular cognitive impairment[J]. Cochrane Database Syst Rev，2004，（1）：CD004395.

[34] HAO Z，LIU M，LIU Z，et al. Huperzine A for vascular dementia[J]. Cochrane Database Syst Rev，2009，（2）：CD007365.

[35] KAVIRAJAN H，SCHNEIDER L S. Efficacy and adverse effects of cholinesterase inhibitors and memantine in vascular dementia：a meta-analysis of randomised controlled trials[J]. Lancet Neurol，2007，6（9）：782-792.