醫(yī)學史話：不寧腿綜合征的認識史

王化冰，王維治

不寧腿綜合征（restless legs syndrome，RLS）似乎是一個頗具神秘色彩的疾病，其癥狀常難以形容和表述，呈晝夜規(guī)律性發(fā)作。RLS曾是難治性疾病，目前治療已有突破。然而，還有許多未知的發(fā)病機制、病理和最佳治療方案仍需探討，回顧RLS的認識史對攻克這一疾病或有裨益。

1 類似不寧腿綜合征的早期描述

不寧腿綜合征的第一次描述要追溯到法國偉大的思想家、散文作家米歇爾·德·蒙田（Michelde Montaigne，1533-1592），他生活在16世紀文藝復興后期，是獨具個性的人文主義者，出身于新貴族，當過文官，38歲回到莊園過退隱生活，主要作品是著名的《蒙田隨筆》。他曾描述自己的腿?！霸陝硬话病保八员M管我坐著，但我從來沒安穩(wěn)下來，有時會被教堂的布道提醒”[1]。蒙田似乎抓住了“不寧腿”的核心感覺是“從未安定下來”。他寫道：“人們從我幼年時就說過，我要么淘氣，要么在腳上涂上水銀，總是不消停和讓他們心煩”。他還發(fā)現(xiàn)一個更早的受害者，生活在公元前3世紀的希臘斯多葛學派哲學家克呂西普（Chrysippus），據(jù)說在一次晚宴上，他的腿就像喝醉了一樣亂動[2]。

關(guān)于RLS的首次醫(yī)學描述來自17世紀英國著名的神經(jīng)解剖學家和內(nèi)科醫(yī)生托馬斯·威利斯（Thomas Willis，1621-1675），他最著名的著作是1664年出版的《大腦解剖》（Cerebri Anatome），他發(fā)現(xiàn)通向腦部的神經(jīng)和腦循環(huán)的重要結(jié)構(gòu)，腦動脈環(huán)就是他發(fā)現(xiàn)的，后人以Willis環(huán)冠名。他在1663年描述了一例患者的許多表現(xiàn)與RLS一致：“當他要進入熟睡時，胳膊和腿馬上就跳起來，伴有抽筋，由于胳膊和腿到處亂動，患者就再也不能安生地睡覺，讓他非常痛苦”[3-4]。

正如克里奇利（Critchley）[5]指出的，Willis似乎很清楚地說明了RLS的許多特征，諸如腿部不適感（痙攣），覺醒時周期性肢動（跳起來），在夜里（要進入熟睡時）發(fā)病，以及睡眠非常困難，這些都是許多RLS患者的主要癥狀。Willis還曾使用阿片類制劑鴉片酊（laudanum）治療這個患者，阿片類迄今仍然是治療RLS的一類藥物。

在接下來的幾個世紀里，醫(yī)學文獻中只有零星的像是RLS患者表現(xiàn)的參考資料。大多數(shù)情況下，這些文獻提示一種模糊的或不確定原因的情況，如脛部不寧性焦慮（anxietas tibiarum）是小腿的一種難以名狀的不適感[6]。比爾德（Beard）認為這種不適感是脊髓起源的[7]，而奧本海姆（Oppenheim）可能是提出本病具有家族性傾向的第一人[8]。

大約從20世紀40年代開始，RLS許多更精確的特征被發(fā)現(xiàn)。Fournier和Rawak注意到本病與懷孕的聯(lián)系[9]。Allison在1943年做了一些很重要的觀察，指出RLS是很常見的，但沒有被人們認識，它典型表現(xiàn)為一個睡眠問題，但也包含不自主運動[10]。Allison稱其為“小腿緊張不安（leg jitters）”，這種說法在某些地區(qū)作為RLS名稱的一種方言一直存在。

2 瑞典醫(yī)生卡爾·埃克波姆的貢獻

對RLS的真正理解是始于瑞典神經(jīng)科醫(yī)生?？瞬罚‥kbom）的工作，時值第二次世界大戰(zhàn)期間，在未被占領(lǐng)的中立國瑞典，1944年他發(fā)表了股部無力性感覺異常（躁動的小腿）的論文[11]。在1945年的一天夜里，Ekbom終于完成了關(guān)于RLS的開創(chuàng)性長篇論文，后來發(fā)表在斯堪的納維亞醫(yī)學雜志（Acta Medica Scandinavica）單獨的增補卷中[12]。在這篇長文和后來發(fā)表的論文中，Ekbom相當全面地描述了這種未知疾病多樣化的臨床表現(xiàn)，包括各種癥狀和不適感覺。他指出，RLS是很常見的，如果醫(yī)生了解它的典型癥狀，就很容易診斷。他最后描述這些患者的睡眠困難，在睡眠中出現(xiàn)腿部不舒服及不自主運動，如果保持長時間坐位可能出現(xiàn)小腿不適。他還指出，某些職業(yè)如卡車司機可能很難勝任。

Ekbom還指出，該病可能有家族性，懷孕或貧血時可能加重，胃手術(shù)由于降低機體吸收如維生素B12等的能力也可能激發(fā)該病。即使在今天再重新閱讀Ekbom的許多案例，仍能清晰地看到各種臨床表現(xiàn)的RLS患者。同時，Ekbom綜合征也被認為是一種妄想狀態(tài)（妄想性精神?。┑男g(shù)語，患者實際上相信是真實的感覺，有活螞蟻或其他小蟲在腿上爬來爬去。

Ekbom杰出的貢獻還在于為本病命名，他最初想用一個拉丁文衍生名詞，如“股部無力性感覺異常（asthenia crurum paraesthetica）”，或用一個痛苦癥狀的詞“痛性股部無力（asthenia crurum dolorosa）”。作為另一種選擇，Ekbom還考慮用“躁動的小腿（irritable legs）”，但經(jīng)過再三思考后決定用一個簡單的詞“不寧腿（restless legs）”，后來他又加了限制詞“綜合征”[13]。如今不寧腿的術(shù)語已被普遍接受，盡管作為標簽，Ekbom綜合征偶爾被用來紀念Ekbom的貢獻。由于Willis最早描述了不寧腿現(xiàn)象，Ekbom全面描述該病多樣化的臨床癥狀并為其命名，因此本病也被稱為威利斯-?？瞬罚╓illis-Ekbom）病。不寧腿已經(jīng)被譯成許多術(shù)語，如意大利語“gambesenzareposo”、法語“jambes sans repos”、德語“ruhelosebeinen”，但英語的“restless legs”仍是最常被接受的術(shù)語。

3 周期性肢動曾誤認為夜間肌陣攣

自從Ekbom對RLS描述和命名后引起醫(yī)生們的關(guān)注，大約每年都會有一項RLS的研究或論文發(fā)表。Nordlander發(fā)現(xiàn)RLS伴鐵缺乏患者可以通過靜脈補鐵獲得有效的治療，是當時的一個重要發(fā)現(xiàn)[14]。隨后的一個重大進展是，20世紀60年代意大利的Lugaresi和Coccagna在其實驗室應用多導睡眠儀記錄睡眠，一位修道士RLS患者來診抱怨睡眠困難和小腿抽動，通過整夜監(jiān)視發(fā)現(xiàn)患者每隔20或30 s就會有腿動，并持續(xù)一段時間[15]。其他研究組也證明這是RLS的顯著特征，并稱之為“夜間肌陣攣（nocturnal myoclonus）”，但后來發(fā)現(xiàn)這一名稱是錯誤的，因夜間肌陣攣是指一種睡眠中出現(xiàn)的短暫和快速運動。RLS的重復性動作通常不活躍，且其不自主動作更常見于患者覺醒時，也可能有肌陣攣的速率[16]。在隨后的10年里發(fā)現(xiàn)，這些動作也出現(xiàn)于許多未罹患RLS的個體中。Guilleminault、Weitzman和Coleman制定了一項計算這些不自主運動的設(shè)計[17-18]，最先稱為“睡眠周期性運動（periodic movements in sleep）”，然后稱為“睡眠周期性腿動（periodic leg movements in sleep）”，最后被稱為睡眠周期性肢動（periodic limb movements in sleep，PLMS）。由于這些運動可以被觀察和計數(shù)，在RLS的研究中起到重要作用，是RLS關(guān)鍵性客觀測量指標。

4 RLS基金會和國際RLS研究組

在20世紀90年代有兩個組織，RLS基金會（the Restless Legs Syndrome Foundation，RLSF）和國際RLS研究組（International RLS Study Group，IRLSSG）在推進RLS的教育和研究方面產(chǎn)生了重大影響。RLSF作為一個非營利組織于1992年由弗吉尼亞的威爾遜（Wilson）和皮克特·格思里（Pickett Guthrie）建立，在接下來的幾年里，在提高RLS公眾的認知度，為公眾提供支持，贊助醫(yī)學科學方面功不可沒。

大約在同時，亞瑟·沃爾特斯（Arthur Walters）創(chuàng)立了IRLSSG，從7個國家的數(shù)十名RLS研究者開始，到2005年在全球超過24個國家擁有140多名成員。該研究組第一個主要項目是RLS的標準化定義，該定義在1995年首次發(fā)表，促進了臨床對RLS的認識[19]。這兩個組織在成立后不久就建立了一個醫(yī)療顧問委員會，與基金會成員密切合作，并分享關(guān)于RLS信息。2004年在梅奧診所Michael Silber教授的指導下，醫(yī)學顧問委員會公布了如何治療RLS的建議[20]。另外，這兩個組織合作在1996年出版了第一本關(guān)于RLS的專著，作者是弗吉尼亞的威爾遜[21]。

5 RLS早期治療嘗試和新進展

20世紀80年代開始對治療RLS進行的研究，主要考慮減少腿部不自主運動和減輕腿部不適，改善患者的整體睡眠質(zhì)量。最早應用的藥物是苯二氮卓類的氯硝西泮（clonazepam），以治療睡眠中的RLS和PLMS，也治療肌陣攣[22-23]。20世紀80年代初土耳其醫(yī)生Akpinar有一個重要發(fā)現(xiàn)，在一次為土耳其軍方一名上校會診時，他因腿部不適和腿部抽動夜里不能入睡。Akpinar嘗試了許多不同的藥物，最后發(fā)現(xiàn)左旋多巴和多巴胺激動劑培高利特（pergolide）效果很好，提示增加大腦多巴胺活性藥物可使RLS治療受益[24]；另外，Akpinar也對阿片類麻醉性止痛藥治療的獲益印象深刻。幾年后人們發(fā)現(xiàn)抑制癲癇發(fā)作的抗驚厥藥如卡馬西平也可使RLS患者受益[25-26]?？傊?，用于治療RLS的主要藥物種類包括多巴胺能藥物、阿片類、抗驚厥藥和鎮(zhèn)定催眠藥等。

流行病學研究顯示，RLS是一種很常見的神經(jīng)疾病。各家制藥公司開始對此疾病高度關(guān)注，對藥物研發(fā)產(chǎn)生了極大興趣，最初他們篩查各自擁有的藥物是否對RLS有效，到2005年有6家公司開始進行RLS治療藥物研發(fā)，大多數(shù)試驗都集中在多巴胺增強劑。第一個被批準的是德國和瑞士的左旋多巴/芐絲肼（levodopa/benserazide）。2005年美國食品和藥物管理局批準了多巴胺受體激動劑羅匹尼羅（ropinirole）用于治療RLS，2006年多巴胺受體激動劑普拉克索（pramipexole）在歐洲獲得批準，許多患病多年的患者應用多巴胺受體激動劑取得了較好的療效。

6 最新的臨床研究進展

兒童的RLS很難診斷[27]，盡管一些典型的兒童病例癥狀符合RLS入選標準，有些患兒可能會出現(xiàn)注意力缺陷/多動障礙（attentiondeficit hyperactivity disorder，ADHD）表現(xiàn)型。RLS診斷標準對兒童不太適用，強調(diào)采取支持性標準，如RLS家族史、睡眠障礙、存在PLMS及兒童使用的典型描述[28]。RLS與ADHD之間的確切關(guān)系不清，目前對其所知甚少。ADHD患兒經(jīng)常有PLMS，并符合RLS的診斷標準[29]。多動癥患兒如有一位雙親罹患RLS，則患兒RLS患病率較高[30]，符合RLS診斷標準的患兒，多動癥的發(fā)病率也較高[31]，應用鐵劑治療RLS/PLMS伴發(fā)ADHD的患兒似乎有助于ADHD治療[32-33]，但用左旋多巴治療只對ADHD有效[34-35]。

20世紀90年代中期迎來了RLS研究熱潮，1994年被認為是一個基準年，這一年美國第一屆RLS研討會在波士頓的美國睡眠協(xié)會的年會上舉行，第一屆國際研討會在意大利佛羅倫薩的歐洲睡眠研究協(xié)會會議上舉行，RLS首次被認為是值得研究的。從1994年開始一項又一項研究表明，RLS確實是發(fā)病率很高的常見疾病。LAVIGNE和MONTPLAISIR在加拿大各地進行第一次大人群研究，在1994年的關(guān)鍵年發(fā)表[36]，研究發(fā)現(xiàn)幾乎平均每6個成人中就有一人有RLS癥狀。來自美國、歐洲和智利的后續(xù)研究證實，RLS是常見的，至少百分之幾的人口患此疾病[37-39]。研究還發(fā)現(xiàn)，RLS患者的精神狀態(tài)和生活質(zhì)量都嚴重受損[40-41]。睡眠中斷作為RLS的直接后果，也會影響白天的機體功能，導致疲勞、注意力不集中和消極情緒[42]。甚至還發(fā)現(xiàn)，患有RLS的成人和兒童都很可能罹患注意力缺陷障礙[43-44]。

目前批準使用不同的藥物治療RLS，可以為該病的醫(yī)療管理提供一種認可。在這些藥物被注冊之前，每種RLS藥物都被規(guī)定為“超說明書用藥”（off label），這意味著那些不太擅長這種疾病的醫(yī)生不太可能開出不太知名的藥，但又可能是最有效的處方。盡管有證據(jù)表明某些藥物確實有效，但美國睡眠醫(yī)學學會在1999年首次發(fā)布了治療RLS標準，并推薦了一些藥物療法。從2003年普遍應用IRLSSG國際RLS評估量表（International RLS Scale，IRLS）評價RLS患者各方面表現(xiàn)[45]，該評分使得藥物試驗和確定藥物療效更容易和準確。

21世紀初在探討RLS病因方面也有了令人矚目的進展，長期以來人們一直認為RLS呈家族性聚集。2006年通過多種遺傳流行病學方法在不同的染色體上檢出了幾個感興趣區(qū)。這是一個令人興奮的領(lǐng)域，至少有7個不同的研究組正在致力于揭示相關(guān)基因的面紗。近年來遺傳學研究取得了許多重要進展[46]，極大地豐富了對RLS分子機制的認識，幾項遺傳流行病學和雙生子研究對RLS遺傳組分進行了剖析，顯示RLS是一個遺傳性很強的性狀，遺傳力約為50%。采用基于模型的連鎖分析方法或不依賴于模型的連鎖分析方法，目前已定位了5個重要的RLS疾病連鎖位點：12q13-23、14q13-21、9p24-22、2q33和20p13，為定位克隆RLS致病基因或易感基因提供了連鎖圖譜。最新的基于高通量單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）分型平臺開展的全基因組分析確立了3個與RLS顯著關(guān)聯(lián)的區(qū)域：6p21.2、2p14和15q23。

此外，許多患RLS的人都愿意在去世后留取他們的大腦，為科學研究者保存。使用這些大腦，霍普金斯大學和賓夕法尼亞州立大學的研究人員發(fā)現(xiàn)在RLS患者的腦細胞中腦鐵含量低，大腦蛋白質(zhì)使鐵在正常水平不能起到正常功能，而鐵缺乏可能導致一種蛋白質(zhì)Thy-1缺乏，它是發(fā)揮和維護突觸連接所必需的[47]。

總之，對RLS認識史的縱覽和回顧說明，幾十年來RLS已經(jīng)從一種少數(shù)人知曉的罕見疾病，成為目前得到醫(yī)生普遍關(guān)注的神經(jīng)系統(tǒng)常見疾??；已經(jīng)從一種被認為難治性疾病變成一種有多種有效治療、治療建議和批準藥物的疾病；已經(jīng)從一個未知的神秘事物變成迄今我們已知曉很多的疾病。然而，RLS還有許多的未知讓我們困惑，還有許多挑戰(zhàn)要我們探索。值得欣慰的是，我們畢竟已經(jīng)看到了一個很有希望的開端。

[1] MONTAIGNE M D. On experience. In：Essays[M]. Reprint. London：Penguin，1993.

[2] LAERTIUS D. The Lives and Opinions of Eminent Philosophers[M]. London：Henry G. Bohm，1853.

[3] WILLIS T. De Animae Brutorum[M]. London：Wells and Scott，1672.

[4] WILLIS T. Two discourses concerning the soul of brutes[M]. London：Dring，Harper and Leigh，1683.

[5] CRITCHLEY M. The pre-dormitum[J]. Rev Neurol （Paris），1955，93（1）：101-106.

[6] WITTMAACK T. Pathologie und Therapie der Sensibilit?t- und Motilit?t-Neurosen[M]. Leipzig：E. Scha?fer，1861.

[7] BEARD G. A Practical Treatise on Nervous Exhaustion[M]. New York：William Wood，1880.

[8] OPPENHEIM H. Lehrbuch der Nervenkrankheiten[M]. Berlin：Karger，1923.

[9] MUSSIO FOURNIER J，RAWAK F. Famili?resauftreten von pruritus，urtikaria und par?sthetischerhyperkinese der unterenextremit?ten[J]. Confin Neurol，1940，3（1）：110-114.

[10] ALLISON F. Obscure pains in the chest，back or limbs[J]. Can Med Assoc J，1943，48（1）：36-38.

[11] EKBOM K A. Asthenia crurum paraesthetica （irritable legs）[J]. Acta Med Scand，1944，118（1）：197-209.

[12] EKBOM K A. Restless legs：a clinical study[J]. Acta Med Scand，1945，158（suppl）：1-122.

[13] EKBOM K A. Restless legs syndrome[J]. Neurology，1960，10：868-873.

[14] Nordlander N B. Therapy in restless legs[J]. Acta Med Scand，1953，145（6）：453-457.

[15] COCCAGNA G，VETRUGNO R，LOMBARDI C，et al. Restless legs syndrome：an historical note[J]. Sleep Med，2004，5（3）：279-283.

[16] LUGARESI E，CIRIGNOTTA F，COCCAGNA G，et al. Nocturnal myoclonus and restless legs syndrome[J]. Adv Neurol，1986，43：295-307.

[17] GUILLEMINAULT C，RAYNAL D，WEITZMAN E D，et al. Sleep-related periodic myoclonus in patients complaining of insomnia[J]. Trans Am Neurol Assoc，1975，100：19-21.

[18] COLEMAN R M，POLLACK C P，WEITZMAN E D. Periodic nocturnal myoclonus in a wide variety of sleep-wake disorders[J]. Trans Am Neurol Assoc，1978，103（8）：230-233.

[19] The International Restless Legs Syndrome Study Group （Arthur S. Walters MD—Group Organizer and Correspondent）. Towards a better definition of the restless legs syndrome[J]. Mov Disord，1995，10（5）：634-642.

[20] SILBER M H，EHRENBERG B L，ALLEN R P，et al. An algorithm for the management of restless legs syndrome[J]. Mayo Clin Proc，2004，79（7）：916-922. [21] WILSON V. Sleep Thief：Restless Legs Syndrome[M]. Florida：Galaxy Books，1996.

[22] MATTHEWS W B. Treatment of restless legs syndrome with clonazepam[J]. Br Med J，1979，1（6165）：751.

[23] BOGHEN D. Successful treatment of restless legs with clonazepam[J]. Ann Neurol，1980，8（3）：341.

[24] AKPINAR S. Treatment of restless legs syndrome with levodopa plus benserazide[J]. Arch Neurol，1982，39（11）：739.

[25] LUNDVALL O，ABOM P E，HOLM R. Carbamazepine in restless legs：a controlled pilot study[J]. Eur J Clin Pharmacol，1983，25（3）：323-324.

[26] TELSTAD W，S?RENSEN O，LARSEN S，et al. Treatment of the restless legs syndrome with carbamazepine：a double blind study[J]. Br Med J，1984，288（6415）：444-446.

[27] SIMAKAJORNBOON N，KHEIRANDISHGOZAL L，GOZAL D. Diagnosis and management of restless legs syndrome in children[J]. Sleep Med Rev，2009，13（2）：149-156.

[28] PICCHIETTI D L，BRUNI O，DE WEERD A，et al. Pediatric restless legs syndrome diagnostic criteria：anupdate by the International Restless Legs Syndrome Study Group[J]. Sleep Med，2013，14（2）：1253-1259.

[29] CHERVIN R D，ARCHBOLD K H，DILLON J E，et al. Associations between symptoms of inattention，hyperactivity，restless legs，and periodic leg movements[J]. Sleep，2002，25（2）：213-218.

[30] PICCHIETTI D L，UNDERWOOD D J，F(xiàn)ARRIS W A，et al. Further studies on periodic limb movement disorder and restless legs syndrome in children with attention-deficit hyperactivitydisorder[J]. Mov Disord，1999，14（6）：1000-1007.

[31] FURUDATE N，KOMADA Y，KOBAYASHI M，et al. Day time dysfunction in children with restless legs syndrome[J]. J Neurol Sci，2014，336（1-2）：232-236.

[32] TILMA J，TILMA K，NORREGAARD O，et al. Early childhood-onset restless legs syndrome：symptoms and effect of oral iron treatment[J]. Acta Paediatr，2013，102（5）：e221-e226.

[33] GRIM K，LEE B，SUNG AY，et al. Treatment of childhood-onset restless legs syndrome and periodic limb movement disorder using intravenous iron sucrose[J]. Sleep Med，2013，14（11）：1100-1104.

[34] WALTERS A S，MANDELBAUM D E，LEWIN D S，et al. Dopaminergic therapy in children with restless legs/periodic limb movements in sleep and ADHD[J]. Pediatr Neurol，2000，22（3）：182-186.

[35] ENGLAND S J，PICCHIETTI D L，COUVADELLI B V，et al. L-Dopa improves restless legs syndrome and periodic limb movements in sleep but not attention-deficit-hyperactivity disorder ina doubleblind trial in children[J]. Sleep Med，2011，12（5）：471-477.

[36] LAVIGNE G J，MONTPLAISIR J Y. Restless legs syndrome and sleep bruxism：prevalence and association among Canadians[J]. Sleep，1994，17（8）：739-743.

[37] HENING W，WALTERS A S，ALLEN R P，et al. Impact，diagnosis and treatment of restless legs syndrome（RLS） in a primary care population：the REST（RLS epidemiology，symptoms，and treatment） primary care study[J]. Sleep Med，2004，5（3）：237-246.

[38] ALLEN R P，WALTERS A S，MONTPLAISIR J，et al. Restless legs syndrome prevalence and impact：REST general population study[J]. Arch Intern Med，2005，165（11）：1286-1292.

[39] TISON F，CROCHARD A，LEGER D，et al. Epidemiology of restless legs syndrome in French adults：a nationwide survey：the INSTANT Study[J]. Neurology，2005，65（2）：239-246.

[40] WINKELMANN J，PRAGER M，LIEB R，et al. “AnxietasTibiarum” Depression and anxiety disorders in patients with restless legs syndrome[J]. J Neurol，2005，252（1）：67-71.

[41] ABETZ L，ALLEN R，F(xiàn)OLLET A，et al. Evaluating the quality of life of patients with restless legs syndrome[J]. Clin Ther，2004，26（6）：925-935.

[42] KUSHIDA C A，ALLEN R P，ATKINSON M J. Modeling the causal relationships between symptoms associated with restless legs syndrome and the patientreported impact of RLS[J]. Sleep Med，2004，5（5）：485-488.

[43] PICCHIETTI D L，WALTERS A S. Restless legs syndrome and periodic limb movement disorder in children and adolescents：comorbidity with attention -deficit hyperactivity disorder[J]. J Child Neurol，1998，13（12）：588-594.

[44] WAGNER M L，WALTERS A S，F(xiàn)ISHER B C. Symptoms of attention-deficit/hyperactivity disorder in adults with restless legs syndrome[J]. Sleep，2004，27（8）：1499-1504.

[45] CONNOR J R，WANG X S，PATTON S M，et al. Decreased transferrin receptor expression by neuromelanin cells in restless legs syndrome[J].Neurology，2004，62（9）：1563-1567.

[46] 范安，饒紹奇. 不寧腿綜合征遺傳學研究進展[J]. 遺傳，2009，31（7）：675-682.

[47] WANG X，WIESINGER J，BEARD J，et al. Thy1 expression in the brain is affected by iron and is decreased in restless legs syndrome[J]. J Neurol Sci，2004，220（1-2）：59-66.