神經危重癥患者應重視靜脈血栓栓塞的預防
—— 靜脈血栓預防新進展

高致死率和高致殘率是神經危重癥的特點。除了與自身的嚴重程度有關外，致死和致殘的原因還包括其并發(fā)癥，比如靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）。2016年神經重癥學會（Neurocritical Care Society，NCS）在Neurocritical Care雜志上公布了《神經危重病預防靜脈血栓形成指南》，但是還有一些問題沒有解決，一些最新的研究進展也未被納入[1]。本文目的在于總結近幾年來有關神經危重癥靜脈血栓栓塞的新進展，回答指南中尚未解決的問題。

研究顯示采用預防性肝素的卒中患者VTE發(fā)生率為2%～3%。不過，因為擔心出血的風險，減壓偏側顱骨切除術后采用抗凝預防VTE受到挑戰(zhàn)。2016年8月來自美國托馬斯杰弗遜大學和杰弗遜神經科學醫(yī)院神經外科的CHALOUHI N等在Neurocritical Care雜志上公布了他們的研究結果，該研究首次探討了幕上大面積梗死進行減壓偏側顱骨切除術后VTE流行病學資料和危險因素調查[2]。研究共納入了連續(xù)95例患者，所有患者均給予了預防性普通肝素和間歇加壓裝置。研究者每5 d采用超聲篩查深靜脈血栓（deep venous thrombus，DVT）。研究發(fā)現DVT發(fā)生率仍然高達35%，其中27%為膝部以上DVT并且需要放置下腔靜脈濾網。肺栓塞（pulmonary embolus，PE）的發(fā)生率為13%。最后作者認為，盡管采用了積極的預防措施，減壓偏側顱骨切除術的幕上大面積腦梗死的患者DVT和PE的發(fā)生率仍很高。因此，作者推薦這組人群應常規(guī)篩查DVT，應該采取有效的措施預防DVT。

神經外科手術，特別是顱內手術，增加了圍手術期DVT的風險。以前我們往往關注下肢DVT的風險，很少留意神經外科手術后腦靜脈血栓形成的風險，特別是后顱窩手術后橫竇血栓形成。2017年1月來自法國的APRA C等在Journal of neurosurgery雜志上發(fā)表了他們的回顧性研究結果，目的在于探討手術后橫竇血栓形成的發(fā)病率和危險因素，以及血栓/抗凝的并發(fā)癥[3]。該研究共納入180例后顱窩占位性病變外科術后的患者，橫竇血栓形成的發(fā)生率為6.7%（12例），皆無癥狀。手術后橫竇血栓形成的危險因素包括DVT病史、口服避孕藥、中線外科手術入路以及外科手術顯露靜脈竇等。該研究提示，對于大面積小腦梗死或小腦出血手術后的患者，特別是手術后水腫加重或出血擴大的患者，除了應該警惕下肢DVT和PE的風險以外，還應該警惕顱內靜脈血栓形成的風險。

經外周靜脈置入中心靜脈導管（peripherally inserted central venous catheters，PICC）有逐漸代替經中心靜脈置入中心靜脈導管（centrally inserted central venous catheters，CICVC）的趨勢。究其原因主要有兩個：PICC機械性損傷小和專業(yè)護士能夠在床旁置入。不過，與CICVC相比，PICC有可能增加上肢靜脈血栓形成的風險。對于神經危重癥患者，目前尚缺少PICC和CICVC相關大靜脈血栓形成的流行病學對照資料。為此，來自美國密執(zhí)安大學神經外科FLETCHER J J等[4]于2016年8月在Neurocritical Care上發(fā)表了神經重癥監(jiān)護室外周靜脈與中心靜脈置入中心靜脈導管的比較研究（Peripherally Inserted Versus Centrally Inserted Central Venous Catheters in the Neurological Intensive Care，PICNIC）結果。PICNIC為重實效、隨機、開放標簽的臨床試驗，對臨床懷疑靜脈血栓形成者進行超聲檢查，或每周一次超聲檢查（包括移除導管24 h內），共2周。主要復合終點為置管15 d內導管相關大靜脈血栓形成（catheter-related large vein thrombosis，CRLVT）和死亡。按照意向性分析，外周靜脈組和中心靜脈組復合終點發(fā)生率分別為43.6%和22%，差異為21.6%[95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）1.57～41.71%]。外周靜脈組CRLVT和死亡調整比值比（odds ratio，OR）（3.08，95%CI 1.1～8.65）顯著高于中心靜脈組，這主要歸因于外周靜脈組組CRLVT風險更高（調整OR 4.66，95%CI 1.3～16.76）。盡管該研究僅納入了80例神經危重癥患者，但是外周靜脈組CRLVT風險明顯高于中心靜脈組，提示為了預防DVT神經危重癥患者應該避免外周靜脈置入中心靜脈導管。

來自法國的PARIENTI等[5]于2015年9月在《新英格蘭雜志》上發(fā)表了重癥監(jiān)護室鎖骨下靜脈、股靜脈和頸靜脈導管比較研究（Comparison of Subclavian，Femoral and Internal Jugular Venous Catheterization in Term of Complications in the Intensive Care Unit，3SITES）結果，目的在于評價入住重癥監(jiān)護室（intensive care unit，ICU）的成人患者導管相關血行感染或癥狀性導管相關DVT的風險。該研究為多中心隨機對照研究，納入的患者隨機置入鎖骨下靜脈或頸靜脈或股靜脈中心靜脈導管。主要終點為不同部位置入中心靜脈導管發(fā)生導管相關血行感染和癥狀性DVT的風險。3027例患者共置入3471個導管。在3項比較中，鎖骨下靜脈、頸靜脈和股靜脈置管主要終點分別發(fā)生8、20和22次（1.5/1000，3.6/1000和4.6/1000導管天，P=0.02）。在兩兩比較中，股靜脈組[風險比（hazard ratio，HR）3.5，95%CI 1.5～7.8，P=0.003]和頸靜脈組（HR 2.1，95%CI 1.0～4.3，P=0.04）的主要終點事件皆高于鎖骨下靜脈組，而股靜脈和頸靜脈組的主要終點事件類似。在3項比較中，鎖骨下靜脈組和頸靜脈組氣胸的發(fā)生率分別為1.5%和0.5%。最終作者發(fā)現鎖骨下靜脈置管發(fā)生血行感染和癥狀性DVT的風險更低，但是氣胸風險更高。該研究提示，對于DVT高風險的患者采用鎖骨下靜脈置入中心靜脈導管可能是最好的選擇。

蛛網膜下腔出血（subara chnoid hemorrhage，SAH）合并腦積水往往需要腦室外引流（external ventricular drain，EVD）。SAH患者發(fā)生VTE的風險很高，但是由于擔心EVD期間導管相關出血，很多神經外科醫(yī)生和神經危重癥醫(yī)生對抗凝預防VTE猶豫不決，以致SAH患者置入EVD后VTE風險更高。2016年10月來自梅奧診所的ZACHARIAH J等[6]在Neurocritical Care雜志上公布了他們的回顧性研究結果，探討預防性抗凝治療是否增加腦室造口相關腦出血的風險。該回顧性研究共納入了241例連續(xù)SAH并且進行了腦室造口的患者，其中53例（22%）給予了預防劑量抗凝治療。在這53例患者中，3例發(fā)生了小量腦出血，無嚴重腦出血。預防性抗凝治療者和未采用預防性抗凝治療的患者DVT發(fā)生率分別為7.5%和18%（P=0.09）。最終作者認為藥物預防能夠降低超過一半VTE的風險。腦室造口相關出血非常罕見并且體積很小。動脈瘤處理后，腦室造口期間預防性抗凝治療是非常安全和必要的。

肺炎、卒中和心功能衰竭等內科急癥住院患者的靜脈血栓栓塞風險很高。長期不能活動以及血栓的危險因素（比如D二聚體升高、年齡≥75歲、癌癥或VTE病史）進一步增加這種并發(fā)癥風險。美國胸科醫(yī)師學會（American College of Chest Physicians，ACCP）指南推薦處于血栓栓塞高風險的住院患者應給予小劑量腸外抗凝劑6～14 d，但是不推薦出院后延長預防性抗栓治療的持續(xù)時間[7]。然而，至少在出院后第一個月內這些患者的PE和DVT風險仍然很高。為了探討預防性抗凝治療的最佳持續(xù)時間，2016年8月《新英格蘭雜志》公布了靜脈血栓貝曲沙班延長抗凝時間（Acute Medically Ill Venous Thromboembolism Prevention with Extended Duration Betrixaban，APEX）試驗結果。APEX試驗是隨機雙盲雙模擬活性對照國際多中心臨床試驗，納入的患者為急性內科疾病的住院患者，隨機分配至皮下注射依諾肝素（40 mg，每天一次）短期[（10±4）d]抗凝組和口服貝曲沙班（80 mg，每天一次）延長抗凝持續(xù)時間（35～42 d）組。研究者事先定義了3個隊列進行分析，隊列1為D二聚體升高者，隊列2為D二聚體升高或年齡至少75歲，隊列3為所有納入的患者。主要有效性研究終點為無癥狀近端DVT和癥狀性VTE。該研究共納入7513例患者。在隊列1中，延長抗凝持續(xù)時間組和短期抗凝組主要終點發(fā)生率分別為6.9%和8.5%[危險比（risk ratio，RR）0.81，95%CI 0.65～1.00，P=0.054]。在隊列2中，分別為5.6%和7.1%（RR 0.80，95%CI 0.66～0.98，P=0.03）。在全部人群隊列中，分別為5.3%和7%（RR 0.76，95%CI 0.63～0.92，P=0.006）。在全部人群隊列中，大出血分別為0.7%和0.6%（RR 1.19，95%CI 0.67～2.12，P=0.55）。該研究提示對于D二聚體升高的急性內科疾病者延長抗凝持續(xù)時間（貝曲沙班）有降低無癥狀近端DVT和癥狀性VTE風險的趨勢，對于D二聚體升高的高齡患者或其他高風險急性內科疾病住院患者是有益的。

神經危重癥患者VTE風險很高，單純物理方法預防DVT可能達不到預防效果，藥物預防是關鍵。藥物預防時應該認真權衡降低VTE的獲益和增加出血的風險，以達到最佳、最滿意的預防效果。預防性抗凝的持續(xù)時間一直存在爭議，最新的研究顯示內科急癥住院患者持續(xù)預防性抗凝35～42 d是較好的選擇。

1 NYQUIST P，BAUTISTA C，JICHICI D，et al.Prophylaxis of venous thrombosis in neurocritical care patients：An evidence-based guideline：a statement for healthcare professionals from the Neurocritical Care Society[J].Neurocrit Care，2016，24（1）：47-60.

2 CHALOUHI N，DAOU B，RINCON F，et al.Risk of venous thromboembolism in patients with large hemispheric infarction undergoing decompressive hemicraniectomy[J].Neurocrit Care，2016，25（1）：105-109.

3 APRA C，KOTBI O，TURC G，et al.Presentation and management of lateral sinus thrombosis following posterior fossa surgery[J].J Neurosurg，2017，126（1）：8-16.

4 FLETCHER J J，WILSON T J，RAJAJEE V，et al.A randomized trial of central venous catheter type and thrombosis in critically Ill neurologic patients[J].Neurocrit Care，2016，25（1）：20-28.

5 PARIENTI J J，MONGARDON N，MéGARBANE B，et al.Intravascular complications of central venous catheterization by insertion site[J].N Engl J Med，2015，24，373（13）：1220-1229.

6 ZACHARIAH J，SNYDER K A，GRAFFEO C S，et al.Risk of ventriculostomy-associated hemorrhage in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage treated with anticoagulant thromboprophylaxis[J].Neurocrit Care，2016，25（2）：224-229.

7 KAHN SR，LIM W，DUNN AS，et al.Prevention of VTE in nonsurgical patients：Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis，9th ed：American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines[J].Chest，2012，141（2 Suppl）：e195S-226S.

8 COHEN A T，HARRINGTON R A，GOLDHABER S Z，et al.Extended thromboprophylaxis with betrixaban in acutely Ill medical patients[J].N Engl J Med，2016，375（6）：534-544.