腎功能損傷對(duì)N末端B型利鈉肽原應(yīng)用于心力衰竭診斷的影響

高小群，廉哲勛，齊玉軍，遲誠(chéng)

腎功能損傷對(duì)N末端B型利鈉肽原應(yīng)用于心力衰竭診斷的影響

高小群，廉哲勛，齊玉軍，遲誠(chéng)

目的：探討不同腎功能損傷程度下N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）診斷心力衰竭的價(jià)值。

心力衰竭；N末端B型利鈉肽原；腎小球?yàn)V過(guò)率

(Chinese Circulation Journal, 2016,31:1189.)

N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平作為指導(dǎo)心力衰竭臨床診斷、治療和判斷預(yù)后的客觀、獨(dú)立指標(biāo)，目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床[1]。研究表明NT-proBNP主要通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)清除，易受腎功能狀態(tài)的影響，故存在腎功能損傷的患者，NT-proBNP診斷心力衰竭時(shí)的臨床價(jià)值一直受到質(zhì)疑。本研究旨在探討血清NT-proBNP與估測(cè)腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）的相關(guān)性及心力衰竭患者在合并腎功能損傷的情況下， NT-proBNP水平的變化，并初步分析不同腎功能損傷程度下應(yīng)用NT-proBNP診斷心力衰竭的最佳截?cái)嘀?，從而更好地將NT-proBNP應(yīng)用于臨床心力衰竭的診斷。

1 資料與方法

1.1臨床資料

本研究收集自2015-05至2016-05在青島大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科住院治療的心血管疾病患者420例，包括冠心病185例，高血壓176例，擴(kuò)張型心肌病59例，年齡50～75歲，其中男219例，女201例。根據(jù)超聲心動(dòng)圖測(cè)定的左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），將患者分為心力衰竭組（LVEF＜40%，n=188）和心功能正常組（LVEF≥40%，n=232）。根據(jù)美國(guó)腎臟病基金會(huì)K/DOQI專家對(duì)慢性腎臟?。–KD）分期的建議，eGFR≥90 ml/（min·1.73m2）為腎功能正常，90＞eGFR≥60 ml/（min·1.73m2）為輕度腎損傷；60＞eGFR≥30 ml/（min·1.73m2）為中度腎損傷；eGFR＜30 ml/（min·1.73m2）為重度腎損傷，分別將兩組患者進(jìn)一步分為腎功能正常亞組、腎功能輕度損傷亞組、腎功能中度損傷亞組及腎功能重度損傷亞組4個(gè)亞組。

1.2檢測(cè)方法

采集420例患者的性別、年齡、身高、體重、平均動(dòng)脈壓、有無(wú)高血壓、糖尿病、貧血等相關(guān)信息。采集空腹靜脈未抗凝血，采用Roche cobas e411電化學(xué)發(fā)光全自動(dòng)免疫分析系統(tǒng)檢測(cè)血清NT-proBNP水平及血肌酐、血糖、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇及高密度脂蛋白膽固醇等指標(biāo)；采用飛利浦IE Elite心臟超聲診斷儀測(cè)定LVEF。eGFR的計(jì)算采用簡(jiǎn)化的腎臟病膳食改良（MDRD）公式[2]，男性eGFR=186×血清肌酐值-1.154×年齡-0.203，女性eGFR=186×血清肌酐值-1.154×年齡-0.203×0.742。血清肌酐的單位為mg/dl（1 mg/dl=88.41 μmol/L），eGFR的單位為ml/（min·1.73m2）。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS19.0軟件完成。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，比較采用卡方檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)系數(shù)法；組間比較采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用q檢驗(yàn)；不同腎功能損傷程度亞組應(yīng)用NT-proBNP診斷心力衰竭的最佳截?cái)嘀低ㄟ^(guò)繪制受試者工作特征（ROC）曲線得到。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1心力衰竭組與心功能正常組患者臨床一般資料比較（表1）

心力衰竭組患者的血清NT-proBNP水平顯著高于心功能正常組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；血清NT-proBNP與LVEF呈負(fù)相關(guān)，相關(guān)系數(shù)為-0.176（P＜0.05）。兩組患者間年齡、體重指數(shù)、血糖、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇水平、LVEF、有無(wú)高血壓、糖尿病、貧血等指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 心力衰竭組和心功能正常組患者臨床一般資料比較

表1 心力衰竭組和心功能正常組患者臨床一般資料比較

注： NT-proBNP：N末端B型利鈉肽原。1 mmHg=0.133 kPa

項(xiàng)目 心功能正常組(n=232)心力衰竭組(n=188) P值年齡 (歲) 64.69±7.95 63.81±9.84 0.495男性[例 (%)] 119 (51) 98 (52) 0.381 NT-proBNP (pg/ml) 4231.16±8329.54 6818.65±8966.28 0.044體重指數(shù) (kg/m2) 25.73±3.96 24.72±4.26 0.096平均動(dòng)脈壓 (mmHg) 95.95±10.76 96.60±10.76 0.683總膽固醇 (mmol/L) 4.57±0.91 4.69±1.16 0.135甘油三酯 (mmol/L) 1.89±1.14 1.52±0.86 0.431低密度脂蛋白膽固醇 (mmol/L) 2.11±0.81 2.23±0.79 0.226高密度脂蛋白膽固醇 (mmol/L) 1.33±0.47 1.24±0.38 0.824血糖 (mmol/L) 6.38±2.67 6.83±3.79 0.334貧血[例 (%)] 16 (7) 13 (7) 0.955心房顫動(dòng)[例 (%)] 49 (21) 50 (33) 0.200糖尿病[例 (%)] 81 (35) 82 (44) 0.243收縮壓 (mmHg) 145.08±10.75 140.12±10.76 0.732舒張壓 (mmHg) 86.12±7.26 81.47±8.22 0.661左心室射血分?jǐn)?shù) (%) 56.49±6.32 34.32±5.81 0.000估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率 [ml/(min·1.73m2)] 60.95±26.53 67.16±22.21 0.100腎功能正常[例 (%)] 28 (12) 25 (13) 0.818輕度腎損傷[例 (%)] 101 (43) 105 (55) 0.072中度腎損傷[例 (%)] 68 (29) 36 (19) 0.097重度腎損傷[例 (%)] 35 (15) 22 (12) 0.177

2.2血清NT-proBNP與eGFR的相關(guān)性分析

血清NT-proBNP與eGFR行Pearson相關(guān)分析，為了更好地顯示數(shù)據(jù)之間的關(guān)系，對(duì)變量NT-proBNP取對(duì)數(shù)，以達(dá)到更好的數(shù)據(jù)可視化效果。結(jié)果顯示NT-proBNP與eGFR呈顯著負(fù)相關(guān)性（總樣本r=-0.664；心功能正常組r=-0.686；心力衰竭組r=-0.721，P＜0.05）。

2.3各亞組患者的血清NT-proBNP水平變化（表2）

在心功能正常組中，腎功能正常亞組與腎功能輕度損傷亞組患者血清NT-proBNP水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而腎功能輕、中、重度損傷三亞組間兩兩比較結(jié)果示隨腎功能損傷加重，NT-proBNP水平隨之升高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。心力衰竭組中，腎功能正常及腎功能輕、中度損傷三亞組間NT-proBNP水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與其他三亞組比較，腎功能重度損傷亞組患者血清NT-proBNP水平均顯著升高，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4不同腎功能損傷程度下應(yīng)用NT-proBNP診斷心力衰竭的ROC曲線分析（圖1）

當(dāng) eGFR≥60 ml/（min·1.73 m2） 時(shí)，NT-proBNP用于診斷心力衰竭的最佳截?cái)嘀禐? 070 pg/ml，敏感性為91.8%，特異性為72.6%，最佳曲線下面積（AUC）為 0.899（95%CI：0.846～0.952；P=0.000）；60＞eGFR≥30 ml/（min·1.73 m2）時(shí)，最佳截?cái)嘀禐? 121 pg/ml，敏感性為80.2%，特異性為89.7%，最佳AUC為0.714（95%CI：0.550～0.878；P=0.022）； 當(dāng) eGFR＜30 ml/（min·1.73 m2）時(shí)，最佳截?cái)嘀禐?3 344 pg/ml，敏感性為83.3%，特異性為80.0%，最佳AUC為0.825（95%CI：0.644～1.000；P=0.018）。

表2 各亞組患者血清NT-proBNP水平的比較（±s）

圖1 NT-proBNP用于診斷不同腎功能損傷程度的心力衰竭的ROC曲線

3 討論

心力衰竭是一種由于心臟結(jié)構(gòu)或功能缺陷導(dǎo)致供血能力受損而無(wú)法滿足身體需要的一種復(fù)雜的臨床綜合征，是各種心臟疾病的終末階段。NT-proBNP是利鈉肽原（proBNP）的裂解產(chǎn)物，當(dāng)心肌細(xì)胞受牽拉、心腔充盈壓增加時(shí)，proBNP大量合成和分泌釋放，proBNP在分泌過(guò)程中或進(jìn)入血液時(shí)等摩爾分解為具有生物活性的含32個(gè)氨基酸的C端片段的利鈉肽（BNP）和無(wú)生物活性的含76個(gè)氨基酸的N端片段的NT-proBNP。BNP的生物半衰期是20 min，而NT-proBNP的生物半衰期是60～120 min，因此，后者更便于臨床檢測(cè)[3]。

本研究也顯示心力衰竭患者的血清NT-proBNP水平較心功能正常組顯著升高，且與LVEF值呈負(fù)相關(guān)。NT-proBNP水平已成為診斷心力衰竭和評(píng)估預(yù)后的客觀、獨(dú)立指標(biāo)，但國(guó)內(nèi)外研究證實(shí)，除了心功能障礙，血清NT-proBNP水平亦受很多生理學(xué)和病理生理學(xué)因素影響，如性別、年齡、肥胖、血鈉水平及藥物等[4]。由于NT-proBNP分子質(zhì)量較大，沒(méi)有清除受體，主要通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)排泄[5]，當(dāng)eGFR顯著降低時(shí)，NT-proBNP會(huì)大量蓄積，因此，腎功能損傷將會(huì)影響循環(huán)中NT-proBNP水平。李迪[6]研究證明NT-proBNP與eGFR呈負(fù)相關(guān)（r=-0.459, P＜0.001）；林青等[7]也發(fā)現(xiàn)eGFR是NT-proBNP的獨(dú)立影響因素，eGFR每下降10 ml/（min·1.73 m2），NT-proBNP水平就增加27%，本研究亦顯示血清NT-proBNP與eGFR呈顯著負(fù)相關(guān)性。在無(wú)心功能障礙的情況下，腎功能正常的患者與腎功能輕度損傷患者血清NT-proBNP水平無(wú)明顯差異，而當(dāng)腎功能中、重度損傷時(shí)，血清NT-proBNP水平會(huì)有明顯升高，且隨eGFR降低而逐漸升高，提示由于腎臟的代償作用，輕度腎功能損傷不會(huì)明顯影響血清NT-proBNP水平，而腎功能中、重度損傷時(shí)，NT-proBNP因大量蓄積導(dǎo)致其水平明顯升高。

本研究心力衰竭組的相關(guān)數(shù)據(jù)提示，心力衰竭合并腎功能損傷的患者，僅在腎功能重度損傷時(shí)，血清NT-proBNP水平顯著升高，而在腎功能輕-中度損傷的情況下，心力衰竭患者的血清NT-proBNP水平較無(wú)腎功能損傷的患者無(wú)明顯升高。

綜上所述，腎功能狀態(tài)會(huì)影響循環(huán)中NT-proBNP的水平，當(dāng)合并腎功能中、重度損傷時(shí)，心力衰竭患者血清NT-proBNP水平顯著升高。臨床研究顯示，心力衰竭可導(dǎo)致不同程度的腎功能損傷，即通常所說(shuō)的心腎綜合征[8]，因此，在應(yīng)用NT-proBNP診斷心力衰竭時(shí)要充分考慮到腎功能狀態(tài)的影響。

Januzzi等[9]通過(guò)一項(xiàng)國(guó)際化多中心研究發(fā)現(xiàn)，年齡在50～75歲的患者NT-proBNP最佳診斷臨界值為900 pg/ml，應(yīng)用此值診斷心力衰竭的敏感性和特異性分別為90%和84%。本研究結(jié)論提示，合并腎功能中、重度損傷的患者，NT-proBNP用于診斷心力衰竭的截?cái)嘀祽?yīng)相應(yīng)提高，根據(jù)eGFR分層界定NT-proBNP診斷伴有腎功能損傷的心力衰竭的臨界值，可提高診斷準(zhǔn)確性。ROC曲線可反映隨診斷界值改變而呈動(dòng)態(tài)變化的某種診斷方法的敏感性和特異性，是國(guó)際公認(rèn)的用來(lái)比較診斷性試驗(yàn)準(zhǔn)確性的工具。本研究通過(guò)繪制ROC曲線得出不同腎功能狀態(tài)下應(yīng)用NT-proBNP診斷心力衰竭的最佳截?cái)嘀怠ＤI功能正?；蜉p度損傷、腎功能中度損傷、腎功能重度損傷情況下NT-proBNP診斷心力衰竭的截?cái)嘀捣謩e為1 070、7 121、33 344 pg/ml，其最佳曲線下面積分別為0.899、0.714、0.825，均在0.7～0.9之間，說(shuō)明該截?cái)嘀涤糜谠\斷心力衰竭時(shí)具有較高的準(zhǔn)確性。

本研究入選的患者可能存在其他導(dǎo)致血清NT-proBNP水平升高的因素，同時(shí)患者藥物的使用及其他相關(guān)治療也會(huì)影響血清NT-proBNP水平的測(cè)定，使在研究開(kāi)始時(shí)實(shí)驗(yàn)組和心功能正常組就存在著除研究因素以外的差異。因此，進(jìn)行大樣本高質(zhì)量的臨床研究，得到更準(zhǔn)確的截?cái)嘀担愿玫卦\斷合并腎功能損傷的心力衰竭，是我們以后的研究方向。

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Impact of Renal Function Injury on the Diagnostic Value of NT-proBNP in Patients With Heart Failure

GAO Xiao-qun, LIAN Zhe-xun, QI Yu-jun, CHI Cheng.
Department of Cardiology, The Afliated Hospital of Qingdao University, Qingdao (266003), Shandong, China Corresponding Author: LIAN Zhe-xun, Email: lianzhexun@medmail.com.cn

Objective: To explore the impact of renal function injury on diagnostic value of NT-proBNP in patients with heart failure (HF).Methods: A total of 420 patients with cardiovascular disease at (50-75) years of age were divided into 2 groups based on left ventricular ejection fraction (LVEF): Control group, the patients with normal cardiac function, LVEF≥40%, n=232 and HF group, LVEF＜40%, n=188. According to estimated glomerular fltration rate (eGFR), each group contained 4 subgroups by Normal renal function (eGFR≥90 ml/min·1.73m2), Mild renal injury (90＞eGFR≥60 ml/min·1.73m2), Moderate renal injury (60＞eGFR≥30 ml/min·1.73m2) and Severe renal injury (eGFR＜30 ml/min·1.73m2). The changes of NT-proBNP level at diferent subgroups were observed and the optimal cut-of values of NT-proBNP for HF diagnosis were measured.Results: Compared with Control group, HF group had increased blood level of NT-proBNP, P＜0.05; NT-proBNP level was negatively related to eGFR (in all patients: r=-0.664, in Control group: r=-0.686 and in HF group: r=-0.721, P＜0.05). Within Control group, NT-proBNP level was similar between Normal renal function and Mild renal injury subgroups, P＞0.05, while it was much higher in Moderate and Severe renal injury subgroups than Normal renal function subgroup, P＜0.05.Within HF group, Severe renal injury subgroup had increased NT-proBNP level than other subgroups, P＜0.05. The best cutof value of NT-proBNP for HF diagnosis in patients with normal or mild renal injury was 1070 pg/mL (sensitivity: 91.8% and specifcity 72.6%); with moderate renal injury was 7121 pg/mL (sensitivity: 80.2% and specifcity: 89.7%); with severe renal injury was 33344 pg/mL (sensitivity: 83.3% and specifcity: 80%).Conclusion: Moderate to severe renal function injury could increase circulating level of NT-proBNP and therefore, the cut-of value of NT-proBNP for HF diagnosis should be elevated accordingly in patients of HF combing renal injury.

Heart failure; NT-pro B type natriuretic peptide; Glomerular fltration rate;

2016-07-01）

（編輯：許菁）

266003 山東省青島市，青島大學(xué)附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科

高小群 碩士研究生 主要從事冠心病研究 Email：gaoxiaoqun199012@sina.com 通訊作者：廉哲勛 Email：lianzhexun@medmail.com.cn

R54

A

1000-3614（2016）12-1189-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2016.12.010

方法：選取50～75歲的420例心血管疾病患者，根據(jù)超聲心動(dòng)圖檢查測(cè)定的左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF） 將患者分為心力衰竭組（LVEF＜40%，n=188）和心功能正常組（LVEF≥40%，n=232），再按估測(cè)腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）將兩組均進(jìn)一步分為腎功能正常亞組[eGFR≥90 ml/（min·1.73m2）]、腎功能輕度損傷亞組[90＞eGFR≥60 ml/（min·1.73m2）]、腎功能中度損傷亞組[60＞eGFR≥30 ml/（min·1.73m2）]及腎功能重度損傷亞組[eGFR＜30 ml/（min·1.73m2）4個(gè)亞組。觀察不同亞組血清NT-proBNP水平的變化及診斷心力衰竭的最佳截?cái)嘀怠?/p>

結(jié)果：心力衰竭組患者NT-proBNP水平明顯高于心功能正常組（P＜0.05）；NT-proBNP與eGFR呈顯著負(fù)相關(guān)（總樣本r=-0.664；心功能正常組r=-0.686；心力衰竭組r=-0.721，P＜0.05）；心功能正常組中，與腎功能正常亞組比較，腎功能輕度損傷亞組的NT-proBNP水平無(wú)明顯升高（P＞0.05），腎功能中度損傷亞組和腎功能重度損傷亞組的NT-proBNP水平均明顯升高（P＜0.05）；心力衰竭組中，僅腎功能重度損傷亞組的NT-proBNP水平較其他亞組顯著升高（P＜0.05）。腎功能正常或輕度損傷時(shí)NT-proBNP診斷心力衰竭的最佳截?cái)嘀禐? 070 pg/ml（敏感性為91.8%，特異性為72.6%），腎功能中度損傷時(shí)最佳截?cái)嘀禐? 121 pg/ml（敏感性為80.2%，特異性為89.7%），腎功能重度損傷時(shí)最佳截?cái)嘀禐?3 344 pg/ml（敏感性為83.3%，特異性為80.0%）。

結(jié)論：腎功能中、重度損傷會(huì)影響循環(huán)中NT-proBNP水平，心力衰竭患者合并腎功能損傷時(shí)， NT-proBNP水平明顯升高，且與腎功能損傷程度呈正相關(guān)；在腎功能損傷情況下，應(yīng)用血清NT-proBNP診斷心力衰竭的截?cái)嘀祽?yīng)相應(yīng)提高。