血清生長分化因子-15與N末端B型利鈉肽原聯(lián)合檢測在心肺復蘇成功后患者近期預后評估中應用價值的研究

任長安， 于海俠，武會志，周大鵬，杜金龍，周景霞

血清生長分化因子-15與N末端B型利鈉肽原聯(lián)合檢測在心肺復蘇成功后患者近期預后評估中應用價值的研究

任長安， 于海俠，武會志，周大鵬，杜金龍，周景霞

目的： 探討血清生長分化因子-15（GDF-15）與N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）聯(lián)合檢測在心肺復蘇（CPR）成功后患者近期預后評估中的應用價值。

心肺復蘇術；生長分化因子；N末端B型利鈉肽原；預后

(Chinese Circulation Journal, 2016,31:1184.)

心肺復蘇（CPR）過程中，心肌細胞在缺血/再灌注損傷的刺激下，能快速誘導表達血清生長分化因子-15（GDF-15）前蛋白并分泌成熟的GDF-15肽到胞外，提供內源性的保護作用，抑制缺血組織損傷，阻止缺血/再灌注誘導的心肌細胞凋亡，是一個新的心臟保護因子[1]。同時由于缺血/再灌注以及各種心律失?？赡軙T發(fā)心功能不全，此時心室合成并釋放一種因子，即B型利鈉肽（B-type natriuretic peptide，BNP），N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）通過利尿、利鈉的作用，可以降低心臟后負荷[2]。有研究表明，血清GDF-15水平可很好的反應心肌損傷和心功能不全的程度[3，4]。目前國內外對于心臟驟停CPR成功患者血清GDF-15水平的研究只用于心力衰竭的評價，鮮有探討其與患者預后關系的研究。本研究通過分析心臟驟停患者CPR成功后不同時間點血清GDF-15和NT-proBNP的水平變化，探討CPR后血清GDF-15和NT-proBNP水平在評估CPR患者近期預后中的臨床價值。19例，男16例，平均年齡（58.59±7.80）歲；C組36例，女17例，男19例，平均年齡（57.09±7.38）歲。納入標準：發(fā)生心臟驟停年齡＞18周歲，需要進行CPR的患者。排除標準：既往有嚴重心功能衰竭、腎功能衰竭、肝功能衰竭病史的患者、終末期疾病引起心臟驟停的患者。各組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（表1），具有可比性。

表1 3組患者一般資料的比較（±s）

表1 3組患者一般資料的比較（±s）

注：A組：CPR后即刻、12 h和24～48 h血清GDF-15水平一直＜1200 ng/L; B組：CPR后12 h 和24～48 h血清 GDF-15水平持續(xù)升高，且一直＞1200 ng/L；C組： CPR后12 h 和24～48 h 血清GDF-15水平持續(xù)升高，但24～48 h較12 h時降低。CPR：心肺復蘇；GDF-15：生長分化因子-15

基礎疾病(肺部疾病/冠心病，例) A組 31 53.63±6.16 16/15 6.37±1.68 8.73±2.23 17/14 13/18 B組 35 58.59±7.80 19/16 6.45±1.67 7.67±1.17 20/15 16/19 C組 36 57.09±7.38 17/19 7.32±1.85 8.36±1.51 17/19 16/20 F/χ2 2.198 1.774 2.399 2.386 1.975 2.130 P值 0.108 0.310 0.082 0.091 0.138 0.345組別 例數(shù) 年齡 (歲) 性別(女/男，例)心肺復蘇時間(min)自主循環(huán)恢復時間 (min)心臟驟停性質(停跳/心室顫動，例)

1 資料與方法

對象：2012-01至2015-04期間我院急診科心臟驟停CPR成功的患者共102例。分別檢測其CPR后即刻、12 h、24～48 h的血清GDF-15水平，并根據(jù)血清GDF-15水平升高時間分為3組，A組：CPR后即刻、12 h和24～48 h血清GDF-15水平一直＜1200 ng/L; B組：CPR后12 h 和24～48 h血清 GDF-15水平持續(xù)升高，且一直＞1200 ng/L；C組： CPR后12 h 和24～48 h 血清GDF-15水平持續(xù)升高，但24～48 h較12 h時降低。其中A組31例，女16例，男15例，平均年齡（53.63±6.16）歲；B組35例，女

判斷標準和搶救措施 ：判斷呼吸心跳停止的標準、CPR實施的具體措施、恢復自主循環(huán)（recovery of spontaneous circulation，ROSC）標準、復蘇終止的標準均依據(jù) 《2010國際心肺復蘇與心血管急救指南》進行。診斷呼吸心跳停止后，立即給予持續(xù)胸外心臟按壓、氣管插管及球囊輔助呼吸，同時建立靜脈通道、應用復蘇藥物、電擊除顫等。

方法：（1）實驗室檢測：分別測定CPR患者復蘇成功后不同時間即CPR后即刻、12 h、24～48 h的血清GDF-15和NT-proBNP的水平。（2）彩色多普勒超聲心動圖：測定左心室射血分數(shù)（LVEF）。（3）根據(jù)血清GDF-15水平的變化進行分組（如前所述）。（4）隨訪：隨訪6個月，觀察起點為各組患者復蘇成功后即刻，止點為出現(xiàn)與CPR及心力衰竭相關的死亡及隨訪終點。統(tǒng)計各組患者在CPR后6個月內與CPR及心力衰竭相關的病死率。

統(tǒng)計學方法：采用 SPSS19.0統(tǒng)計軟件分析。計量資料以均數(shù)±標準差表示，組間數(shù)據(jù)分析采用單因素方差分析，組內比較采用重復測量設計的方差分析；生存曲線采用Kaplan-Meier法繪制，比較組間生存期的差異采用Log-rank時序檢驗，評估血清GDF-15水平對患者預后的預測價值采用多因素Cox回歸模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

圖1 CPR后血清GDF-15水平與LVEF相關性

2 結果

3組患者復蘇成功后不同時間血清GDF-15水平、NT-proBNP水平和LVEF變化比較（表2）：A、B和C組3組的血清GDF-15水平、NT-proBNP水平、LVEF水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義；3組在不同時間的血清GDF-15水平、NT-proBNP水平比較，差異也均有統(tǒng)計學意義，時間與分組存在交叉效應（P＜0.05）。

CPR后血清GDF-15水平與LVEF相關性的分析（圖1）：Spearman秩相關分析顯示，CPR后血清GDF-15水平與LVEF呈負相關（r=-0.530，P＜0.001）

隨訪6個月結果：隨訪6個月后，血清GDF-15和NT-proBNP水平聯(lián)合檢測與死亡率的比較（表3）：GDF-15以1800 ng/L、NT-proBNP以400 pg/ml閾值劃分為高表達和低表達者，方差分析顯示GDF-15和NT-proBNP具有交互作用（F=13.328，P=0.001），即血清NT-proBNP表達水平隨著血清GDF-15水平變化而變化。血清GDF-15水平高表達者、血清NT-proBNP水平高表達者的死亡率均高于GDF-15、NT-proBNP低表達者（P＜0.05）。3組患者的生存曲線（Kaplan-Meier法繪制）（圖2）： A組患者6個月生存率高于B組（χ2=12.738

表3 血清GDF-15水平、NT-proBNP水平聯(lián)合檢測與死亡率的比較

P=0.001），A組較C組6個月生存率無差異（χ2=2.240，P=0.097），B組較C組生存率低（χ2= 7.253 P=0.009）。

表2 3組患者心肺復蘇成功后不同時間血清GDF-15水平、NT-proBNP水平和LVEF變化比較（±s）

圖2 3組患者6個月的生存曲線

心臟驟?；颊逤PR成功后患者的獨立預后因素（表4）：將與CPR患者相關的CPR及心力衰竭相關的病死率的相關因素和24～48 h血清 GDF-15和NT-proBNP表達水平引入Cox風險比例模型，得出GDF-15和NT-proBNP血清表達水平是患者預后的獨立危險因素。

表4 心臟驟?；颊咝姆螐吞K成功后患者的獨立預后因素

3 討論

1997年，Bootcov等[5]首次從人骨髓單核細胞系U937cDNA文庫中分離出來GDF-15，命名為巨噬細胞抑制因子1（macrophage inhebitory cytokine-1,MIC-1），其編碼的蛋白具有轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）超家族細胞因子的結構學特征，屬于TGF-β超家族中的一員[6]。生理情況下，GDF-15主要表達在前列腺和胎盤中，在其它組織，包括心臟很少表達[5,7]。但是如果出現(xiàn)缺血/再灌注損傷[4]、心臟壓力負荷升高、心力衰竭[3]和動脈粥樣硬化[8]等病理情況，GDF-15將會在心肌細胞中強烈表達[9]。Brown等[3]報道，GDF-15的血清水平可預測心血管不良事件，首次闡明了GDF-15與心血管疾病的關系。研究表明，GDF-15可在缺血損傷的心肌中強烈表達，它的主要作用是阻止缺血/再灌注，減少心肌細胞凋亡，從而抑制了缺血組織損傷，對心肌起到內源性的保護，成為一個新的心臟保護因子[1，3]。GDF-15是最新的心力衰竭生化標志物之一[10]，GDF-15水平增高與左心室舒張末內徑的增加和LVEF的減少明顯相關[11]，能很好的評價心力衰竭的預后。NT-proBNP為鈉尿肽家族成員之一，因此被稱為腦鈉肽，后來發(fā)現(xiàn)其主要來源于心室[12]。發(fā)生心力衰竭時，由于心室壁張力升高，NT-proBNP快速激活而穩(wěn)定釋放，血清中NT-proBNP水平升高。NT-proBNP通過抑制抗利尿激素分泌，進一步抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，故有排鈉利尿的作用，從而減輕心臟后負荷。有研究表明，血清BNP水平與CPR患者的死亡率有相關性[13]。目前，關于CPR患者血清GDF-15水平的變化以及血清GDF-15水平與NT-proBNP水平的聯(lián)合檢測與近期臨床預后的相關性，臨床上研究很少。

本研究根據(jù)CPR后不同時間及血清GDF-15水平的變化特點進行分組，各組GDF-15水平、NT-proBNP水平比較的結果顯示，CPR后A、B、C 3組的血清GDF-15、NT-proBNP水平呈相應變化，即在A組中持續(xù)低表達，在B組中，GDF-15水平、NT-proBNP水平在CPR成功后12 h及24～48 h均高表達，C組的GDF-15水平、NT-proBNP水平明顯低于B組。此外，方差分析顯示GDF-15和NT-proBNP具有交互作用（P＜0.05），即NT-proBNP表達水平隨著血清GDF-15水平變化而變化。同時檢測LVEF，發(fā)現(xiàn)LVEF與血清GDF-15水平呈負相關。這是由于呼吸心跳停止的患者經CPR成功后，會出現(xiàn)不同程度的心肌損傷與心功能不全，因此，血清GDF-15水平與NT-proBNP水平呈相應的升高。

本研究對所有患者進行了6個月的隨訪，結果顯示，血清GDF-15水平高表達者、血清NT-proBNP水平高表達者的死亡率均高于血清GDF-15水平、NT-proBNP水平低表達者（P＜0.05）；而生存分析亦顯示，B組患者6個月生存率低于A組及C組（P＜0.05），A組和C組6個月生存率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。這表明CPR成功后血清GDF-15水平、NT-proBNP水平持續(xù)低表達的患者預后相對較好，CPR后不同時間血清GDF-15水平、NT-proBNP水平呈持續(xù)升高趨勢的患者預后差；血清GDF-15水平、NT-proBNP水平早期升高而后期下降的患者預后相對于血清GDF-15水平、NT-proBNP水平持續(xù)低表達的患者預后差，但是相對于血清GDF-15水平、NT-proBNP水平持續(xù)升高的患者預后要好。 綜上所述，呼吸心跳停止成功CPR后，患者血清GDF-15與NT-proBNP聯(lián)合檢測，能較好地預測CPR患者的近期臨床預后。

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Application Value on Combined Examination of Blood Levels of GDF-15 and NT-proBNP in Patients After Successful Cardiopulmonary Resuscitation for Their Recent Prognosis

REN Chang-an, YU Hai-xia, WU Hui-zhi, ZHOU Da-peng, DU Jin-long, ZHOU Jing-xia.
Department of Emergency, Chengde City Central Hospital, Chengde (067000), Hebei, China Corresponding Author: ZHOU Jing-xia, Email: renchangancd@126.com

Objective: To explore the application value on combined examination of blood levels of growth diferentiation factor-15 (GDF-15) and NT-pro B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) in patients after successful cardiopulmonary resuscitation (CPR) for their recent prognosis.Methods: A total of 102 patients with sudden cardiac arrest and successful CPR in our hospital were enrolled. Blood levels of GDF-15 were examined at immediately, 12 h and 24-48 h after CPR respectively. According to GDF-15 levels, the patients were divided into 3 groups: Group A, the patients with GDF-15＜1200 ng/L at all-time points, n=31; Group B, GDF-15 level consistently increasing and GDF-15＞1200 ng/L at all-time points, n=35; Group C, GDF-15 level consistently increasing at 12 h and 24-48 h after CPR, while it was lower at 24-48 h than 12 h after CPR, n=36. Blood levels of NT-proBNP and left ventricular ejection fraction (LVEF) were also examined. The patients were followed-up for 6 months for post-CPR death.Results: Blood levels of GDF-15 and NT-proBNP were related, NT-proBNP level was changing with GDF-15 varying. GDF-15 and NT-proBNP level was negatively related to LVEF (r=-0.530, P＜0.001), the patients with GDF-15＞1800 ng/L and NT-proBNP＞400 pg/ml had the higher mortality than those had the lower levels of GDF-15 and NT-proBNP, P＜0.05. Survival analysis presented that 6 months survival rate in Group B was lower than Group A and Group C, P＜0.05; survival rate wassimilar between Group A and Group C, P＞0.05.Conclusion: Combined examination for blood levels of GDF-15 and NT-proBNP may better predict the recent prognosis in patients who received CPR.

Cardiopulmonary resuscitation; Growth diferentiation factor; NT-pro B-type natriuretic peptide; Prognosis

2015-12-28)

（編輯：梅平）

承德市科學技術研究與發(fā)展計劃項目（20142009）

067000 河北省，承德市中心醫(yī)院 急診科

任長安 主治醫(yī)師 學士 主要研究方向為心肺復蘇相關因子研究 Email：renchangancd@126.com 通訊作者：周景霞Email：zhoujingxiacd@163.com

R541.4

A

1000-3614（2016）12-1184-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2016.12.009

方法：選取我院心臟驟停CPR成功的患者共102例，分別檢測其CPR后即刻、12 h、24～48 h的血清GDF-15水平，并根據(jù)血清GDF-15水平升高時間分為3組，A組（31例）：CPR后即刻、12 h和24～48 h血清GDF-15水平一直＜1200 ng/L; B組（35例）：CPR后12 h 和24～48 h血清 GDF-15水平持續(xù)升高，且一直＞1200 ng/L；C組（36例）：CPR后12 h 和24～48 h 血清GDF-15水平持續(xù)升高，但24～48 h較12 h時降低。同時檢測3組患者各時間點血清NT-proBNP水平及左心室射血分數(shù)（LVEF）。隨訪3組患者CPR后6個月的死亡情況。

結果：血清GDF-15和NT-proBNP具有交互作用（P＜0 .05），即NT-proBNP表達水平隨著血清GDF-15水平變化而變化；血清GDF-15與LVEF呈負相關（r =-0.530，P＜0.001）。血清GDF-15水平高表達者（＞1800 ng/L）、血清NT-proBNP水平高表達者（＞400 pg/ml） 死亡率均高于血清GDF-15、NT-proBNP水平低表達者（P＜0.05）；生存分析結果顯示，B組患者6個月生存率低于A組及C組（P＜ 0.05）；A組和C組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

結論：血清GDF-15與NT-proBNP聯(lián)合檢測能較好地預測CPR患者的近期臨床預后。