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    咪喹莫特油水分配系數(shù)及其與透皮吸收速率常數(shù)的相關(guān)性研究

    2017-01-05 08:19:29時(shí)軍張慧迪黃嗣航吳艷婷陳桂添
    關(guān)鍵詞:咪喹辛醇透皮

    時(shí)軍,張慧迪,黃嗣航,吳艷婷,陳桂添

    (廣東藥科大學(xué) 中藥學(xué)院,廣東 廣州 510006)

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    藥劑學(xué)

    咪喹莫特油水分配系數(shù)及其與透皮吸收速率常數(shù)的相關(guān)性研究

    時(shí)軍,張慧迪,黃嗣航,吳艷婷,陳桂添

    (廣東藥科大學(xué) 中藥學(xué)院,廣東 廣州 510006)

    目的 測(cè)定咪喹莫特的油水分配系數(shù)(P),考察油水分配系數(shù)與透皮速率常數(shù)(J)之間的相關(guān)性。方法 采用HPLC法測(cè)定咪喹莫特的質(zhì)量分?jǐn)?shù),搖床法和渦旋法測(cè)定油水分配系數(shù),通過Franz擴(kuò)散池法測(cè)定不同pH介質(zhì)下藥物的透皮速率常數(shù),建立lgP與透皮速率常數(shù)間的相關(guān)模型。結(jié)果 搖床法和渦旋法所測(cè)得的lgP差異不明顯,當(dāng)溶劑介質(zhì)pH值在4.5~7.4之間時(shí),lgP隨pH值增大而增大;lgP與透皮速率常數(shù)符合線性方程J=-1.47lgP2+4.15lgP-1.49,r=0.975 2。結(jié)論 介質(zhì)pH值在pH5.8附近時(shí),咪喹莫特的透皮吸收速率常數(shù)最大;當(dāng)介質(zhì)pH值在4.5~7.4之間時(shí),咪喹莫特的透皮速率常數(shù)與lgP有良好線性關(guān)系。

    咪喹莫特; 油水分配系數(shù); 透皮吸收速率常數(shù); 相關(guān)性

    咪喹莫特(imiquimod)屬咪唑喹啉胺類藥物,是人工合成小分子化合物中唯一的干擾素誘導(dǎo)免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑[1]。咪喹莫特作用獨(dú)特,不具有直接抗病毒活性,也不會(huì)引起直接的、非特異性細(xì)胞溶解破壞作用,而是通過降低Toll樣受體TLR7和TLR8的競(jìng)爭(zhēng)抑制作用,刺激多種免疫細(xì)胞產(chǎn)生一系列細(xì)胞素,誘導(dǎo)生成多種細(xì)胞因子,從而增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)作用[2]。作為第一個(gè)外用的免疫調(diào)節(jié)劑,咪喹莫特臨床主要用于瘢痕疙瘩、尖銳濕疣的治療,現(xiàn)有劑型為乳膏和霜?jiǎng)?/p>

    藥物的理化性質(zhì)與透皮速率常數(shù)之間有密切關(guān)系,如溶解度、分子質(zhì)量、晶型等都可影響藥物的透皮吸收性能,通過測(cè)定藥物的油水分配系數(shù)可獲知藥物對(duì)油/水的親和能力,模擬藥物在生物體內(nèi)水相和生物相之間的分配情況,預(yù)測(cè)藥物透皮性能是否良好[3]。本文測(cè)定了咪喹莫特的透皮吸收性能,并探討咪喹莫特的油水分配系數(shù)與其透皮吸收速率間的關(guān)系,為咪喹莫特的納米透皮制劑研究提供依據(jù)。

    1 儀器與材料

    1.1 儀器

    DIONEX UltiMate 3000 HPLC系統(tǒng)(賽默飛世爾科技(中國(guó))有限公司);1 000 μL移液槍(BIO-DL Genex Beta);HH-2數(shù)顯恒溫水浴鍋(常州智博瑞儀器制造有限公司);XW-80A旋渦混合儀(海門市其林貝爾儀器制造有限公司);SPH-200超凡型小容量全溫度恒溫培養(yǎng)振蕩器(上海世平實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司);TP-6透皮擴(kuò)散儀(天津市精拓儀器科技有限公司);BP211D十萬分之一電子天平(Sartorius AG)。

    1.2 試劑

    咪喹莫特原料藥(武漢勝天宇生物科技有限公司,批號(hào)20151016);咪喹莫特對(duì)照品(中國(guó)藥品生物制品檢定所,批號(hào)100632-200401);色譜甲醇(Merck KGaA);甲醇(批號(hào)20160210,天津市致遠(yuǎn)化學(xué)試劑有限公司);正辛醇(批號(hào)20141111,天津市大茂化學(xué)試劑廠);枸櫞酸(批號(hào)20120827,國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司);Na2HPO4(批號(hào)20150319,國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)。

    1.3 動(dòng)物

    健康雌性SD大鼠6只,體質(zhì)量(200±20)g,南方醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供,證號(hào):SCXK(粵)2011-0015。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 咪喹莫特的測(cè)定方法[4]

    2.1.1 檢測(cè)波長(zhǎng)的確定 精密稱取一定量的咪喹莫特對(duì)照品,加入甲醇-質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.06%磷酸水超聲溶解,用紫外分光光度計(jì)在200~400 nm之間進(jìn)行掃描,結(jié)果顯示咪喹莫特在318 nm處有最大吸收峰,確定318 nm為檢測(cè)波長(zhǎng)。

    2.1.2 樣品溶液的制備 精密稱取咪喹莫特對(duì)照品0.02 g,置于100 mL量瓶中,加入35%(體積分?jǐn)?shù),下同)甲醇溶液使溶解,定容至刻度,得對(duì)照品溶液。稱取咪喹莫特原料藥0.10 g,置于500 mL容量瓶中,加入35%甲醇溶液使溶解,定容至刻度,搖勻,得供試品溶液。

    2.1.3 色譜條件 色譜柱:C18-PAQ(4.6 mm×250 mm,5 μm),流動(dòng)相:甲醇-質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.06%磷酸水溶液(體積比35∶65),流速:1.0 mL/min,柱溫:30 ℃,檢測(cè)波長(zhǎng):318 nm,理論塔板數(shù)按咪喹莫特計(jì)不低于3 000。色譜圖見圖1。

    302520151050-550403020100-5mAU1-咪喹莫特-6.1721-咪喹莫特-5.7730.02.04.06.08.010t/minBAmAU

    圖1 咪喹莫特對(duì)照品(A)與供試品溶液(B)的HPLC圖
    Figure 1 HPLC chromatograms of Imiquimod standard (A) and sample (B) solution

    2.1.4 標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制 分別量取咪喹莫特對(duì)照品溶液(質(zhì)量濃度為201.0 μg/mL) 0.1、0.2、0.4、0.8、1.0、2.0、4.0 mL,置于5 mL容量瓶中,定容,搖勻,制備得到質(zhì)量濃度為4.02、8.04、16.08、32.16、40.20、80.40、160.80 μg/mL的系列溶液,按“2.1.2”色譜條件進(jìn)樣10 μL,記錄峰面積。以咪喹莫特對(duì)照品質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo),峰面積為縱坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸,得線性方程Y=0.449 3X+0.012 3,r=0.999 9,表明咪喹莫特在4.02~160.80 μg/mL范圍內(nèi)與峰面積具有良好的線性關(guān)系。

    2.1.5 方法學(xué)考察 精密度試驗(yàn)RSD為1.32%,平均加樣回收率為99.74%、RSD為2.19%,穩(wěn)定性試驗(yàn)RSD為1.07%%,表明方法精密度、準(zhǔn)確度良好,樣品穩(wěn)定。

    2.2 表觀油水分配系數(shù)的測(cè)定[5-6]

    取正辛醇20 mL置于具塞錐形瓶中,分別用pH4.5、5.0、5.8、6.5、7.4的枸櫞酸鹽緩沖液飽和,(33±0.5)℃下振搖24 h,3 500 r/min離心20 min,分離正辛醇與緩沖液。精密稱取咪喹莫特1.5 mg,用不同pH的緩沖液預(yù)飽和過的正辛醇溶解,置于25 mL的容量瓶中,定容。取被正辛醇飽和過的緩沖溶液和咪喹莫特正辛醇溶液,按1∶1(體積比)比例置于錐形瓶中,封口。將一部分錐形瓶?jī)?nèi)的溶液置于(33±0.5)℃恒溫?fù)u床內(nèi)搖晃72 h,另一部分錐形瓶渦旋40 min,然后置于(33±0.5)℃恒溫水浴中靜置72 h,取出,以3 500 r/min離心20 min,取緩沖液層,定容。按“2.1.3”項(xiàng)下方法測(cè)定緩沖液相中咪喹莫特的濃度,按式(1)計(jì)算油水分配系數(shù)(P):

    (1)

    式中:P為咪喹莫特的油水分配系數(shù);C為緩沖溶液飽和正辛醇中初始藥物的濃度,Cw為平衡后緩沖溶液中藥物的濃度。

    平行試驗(yàn)5次,取平均值,結(jié)果見表1。可見,搖床法和渦旋法所測(cè)得的lgP差異不明顯,當(dāng)溶劑介質(zhì)pH在4.5~7.4之間時(shí),lgP隨pH值增大而增大。

    表1 咪喹莫特在正辛醇-不同pH緩沖溶液的油水分配系數(shù)

    pH值P搖床法渦旋法lgP搖床法渦旋法4.53.779±0.0873.314±0.1270.520±0.0110.577±0.0155.05.542±0.2255.910±0.3500.773±0.0170.744±0.0275.828.65±1.02128.65±0.6691.457±0.0161.528±0.0096.574.54±8.09773.43±9.1161.804±0.0541.872±0.0607.4151.9±6.818167.5±2.3212.224±0.0182.182±0.006

    2.3 透皮吸收速率常數(shù)的測(cè)定

    2.3.1 皮膚的預(yù)處理[7]取體質(zhì)量180~220 g的雌性SD大鼠,麻醉處死,剝?nèi)「共科つw,刮凈腹部鼠毛,剔除多余的脂肪和結(jié)締組織,用生理鹽水洗凈,濾紙吸干,將皮膚鋪平,-20 ℃冰箱保存,1周內(nèi)用完。

    2.3.2 透皮吸收試驗(yàn) 將離體鼠皮恢復(fù)至室溫,用生理鹽水沖洗后,用濾紙吸干表面液體,置于Franz擴(kuò)散池(有效釋藥面積為1.766 cm2,接收池體積為15 mL)的供給室與接收室之間,角質(zhì)層朝向供給室。擴(kuò)散池的接收室中加滿pH值為6.5磷酸鹽緩沖液為接受介質(zhì),排盡氣泡,使接收介質(zhì)與皮膚緊密接觸。接收介質(zhì)溫度為(33±0.5)℃,磁力攪拌速度350 r/min。各組在供給室中分別加入2 mL咪喹莫特溶液(1 mg藥物分別用pH4.5、5.0、5.8、6.5、7.4的緩沖液溶解),于試驗(yàn)后1、2、4、6、8、12、24 h從接收室取樣管精密吸取1 mL接受液(同時(shí)補(bǔ)充等量等溫磷酸鹽溶液),接受液經(jīng)0.22 μm微孔濾膜過濾后,取10 μL濾液進(jìn)樣測(cè)定,將峰面積帶入標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算藥物濃度,按式(2)計(jì)算各時(shí)間點(diǎn)的單位面積累積透過量(Qn):

    (2)

    式中:Qn為第n小時(shí)單位面積累積透過藥量;Cn為第n小時(shí)取樣的濃度;A為擴(kuò)散池有效擴(kuò)散面積。

    平行試驗(yàn)6次,取平均值,擬合Qn-t方程,線性方程的斜率為透皮速率常數(shù)(J),結(jié)果見表2??梢姡溧卦趐H5.8附近,透皮吸收速率常數(shù)最大。

    表2 咪喹莫特在不同pH緩沖溶液的透皮吸收速率方程

    Table 2 The penetration rate equation of Imiquimod in different pH buffer solution

    pH值透皮吸收方程rJ/(μg·cm-2·h-1)4.5Q=0.3160t+2.54410.99680.3160±0.06455.0Q=0.7465t+2.31960.99730.7465±0.15005.8Q=1.5802t+4.90750.99651.5802±0.10626.5Q=1.0829t+3.30810.99701.0829±0.07497.4Q=0.5011t+2.73800.99520.5011±0.0844

    2.4 咪喹莫特油水分配系數(shù)與透皮速率常數(shù)相關(guān)性研究

    以透皮速率常數(shù)(J)對(duì)lgP作線性回歸,發(fā)現(xiàn)一元二次方程擬合度最高,即J=-1.47lgP2+4.15lgP-1.49(r=0.975 2),見圖2。結(jié)果表明,在pH 4.5~7.4溶劑介質(zhì)下,咪喹莫特的透皮性能和其油水分配系數(shù)密切相關(guān),可以通過測(cè)定藥物的油水分配系數(shù)預(yù)測(cè)藥物的透皮性能。

    圖2 透皮速率常數(shù)和lgP擬合曲線示意圖

    Figure 2 The fitting curve of permeability rate constant and lgP

    3 討論

    咪喹莫特是難溶性藥物,其pKa為7.3,在弱酸性條件下微溶但會(huì)有微弱電離,隨著溶解介質(zhì)pH 值升高溶解度降低,因此有必要測(cè)定不同pH條件下的油水分配系數(shù)。本文研究表明,咪喹莫特在pH 5.8~7.4范圍內(nèi),1

    一般而言,脂溶性藥物及油水分配系數(shù)大的藥物較水溶性或親水性藥物容易透過角質(zhì)層屏障,但是脂溶性太強(qiáng),則難以透過水性的活性表皮和真皮層,易在角質(zhì)層中蓄積[9]。本文結(jié)果顯示,在pH值4.5~7.4范圍內(nèi),咪喹莫特的透皮吸收速率常數(shù)與油水分配系數(shù)成二元方程關(guān)系,在pH 5.8附近,透皮吸收速率常數(shù)最大,透皮速率隨分配系數(shù)增大到一定程度后,分配系數(shù)繼續(xù)增大,透皮效率反而下降。因此,合理控制溶劑介質(zhì)的pH值,可提高藥物的透皮效應(yīng)[10]。

    藥物脂溶性是影響生物膜吸收的重要因素。本文結(jié)果顯示,咪喹莫特易溶于正辛醇層,而擴(kuò)散介質(zhì)pH值增大時(shí),藥物溶解度變小,提示咪喹莫特制成納米脂質(zhì)體制劑,要控制好外水相的pH值。

    [1] PANDIT A S,GEIGER E J,ARIYAN S,et al. Using topical imiquimod for the management of positiveinsitumargins after melanoma resection[J]. Cancer Med,2015,4(4):507-512.

    [2] BUBNA A K. Imiquimod-Its role in the treatment of cutaneous malignancies[J]. Indian J Pharmacol,2015,47(4):354-359.

    [3] 蘇青,范鵬,蔣林東,等.鹽酸川芎嗪油水分配系數(shù)與透皮滲透速率的相關(guān)性[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥,2011,22(4):933-934.

    [4] 王歡,陸彬,楊紅.咪喹莫特脂質(zhì)體與乳膏體外經(jīng)皮擴(kuò)散行為的比較[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2003,34(2):73-75.

    [5] 爐慶洪,楊洪欽,陳麗,等.正常青年體表溫度分布的紅外熱像分析[J].中國(guó)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)報(bào),2007,26(4):528-531.

    [6] 米楠,蘇慕君,臧可昕.阿齊沙坦油水分配系數(shù)的測(cè)定[J].藥物評(píng)價(jià)研究,2013,36(6):452-454.

    [7] 劉偉星,李寧,高崇凱.葛根素自微乳化滲透泵控釋膠囊的制備[J].中草藥,2013,44(12):1568-1573.

    [8] 薛冰心,吳純潔.影響藥物經(jīng)皮吸收的客觀因素[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2010,20(16):2479-2487.

    [9] 劉建平.生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)[M]. 5版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2016:72.

    [10] 肖寒露,何超芹,陳軍,等.溶液pH對(duì)普萘洛爾透皮性能的影響[J].中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué),2012(1):55-59.

    (責(zé)任編輯:陳翔)

    Study on the correlation between partition coefficient of imiquimod and transdermal absorption rate constant

    SHI Jun,ZHANG Huidi,HUANG Sihang,WU Yanting,CHEN Guitian

    (SchoolofTraditionalChineseMedicine,GuangdongPharmaceuticalUniversity,Guangzhou510006,China)

    Objective To determine the partition coefficient of imiquimod and study the correlation between oil-water partition coefficient (P) and penetration rate constant (J). Methods HPLC method was used to determine the concentration of Imiquimod,and the shaking method and vortex method was used to determine the oil-water partition coefficient. The penetration rate constant in different pH was determined by Franz diffusion cell method. The correlation model between lgPand percutaneous absorption rate was established. Results There was no significant difference between the shaking method and vortex method. When the solvent medium pH was between 4.5 and 7.4,lgPincreased with the promotion of pH value. lgPand the penetration rate constant were in line with the linear equationJ=-1.47lgP2+4.15lgP-1.49,r=0.975 2. Conclusion In the vicinity of pH5.8,the transdermal absorption rate constantJof Imiquimod reached the maximum. When the pH value of medium was between 4.5 and 7.4,there was a good linear relationship between the imiquimod penetration rate constantJand lgP.

    imiquimod; oil-water partition coefficient; transdermal absorption rate constant; relationship

    2016-08-03

    廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目(2014A020212417,2013B021800088)

    時(shí)軍(1980—),男,博士,副教授,主要從事中藥新藥及制劑新技術(shù)研究,電話:020-39352169,Email:shijun8008@163.com。

    時(shí)間:2016-11-24 16:05

    http://www.cnki.net/kcms/detail/44.1413.R.20161124.1605.003.html

    R943

    A

    1006-8783(2016)06-0671-04

    10.16809/j.cnki.1006-8783.2016080303

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