個(gè)體化精準(zhǔn)診療：臨床中的發(fā)展與挑戰(zhàn)（上）

張欣然，范應(yīng)威，廖洪恩

清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院 生物醫(yī)學(xué)工程系，北京 100084

個(gè)體化精準(zhǔn)診療：臨床中的發(fā)展與挑戰(zhàn)（上）

張欣然，范應(yīng)威，廖洪恩

清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院 生物醫(yī)學(xué)工程系，北京 100084

編者按：面向臨床的個(gè)體化精準(zhǔn)診療依托生物醫(yī)學(xué)、數(shù)字信息及精密器械技術(shù)，通過精確的術(shù)前評估、精細(xì)的術(shù)中操作和精良的藥物選擇，實(shí)現(xiàn)針對個(gè)體的高精度智能化診斷治療。其目標(biāo)是利用病變的結(jié)構(gòu)與功能信息，為每個(gè)病人量身打造最優(yōu)治療方案。個(gè)體化精準(zhǔn)診療涉及的領(lǐng)域主要包括智能醫(yī)學(xué)信息診斷、精準(zhǔn)診療整合系統(tǒng)、以及個(gè)體化介入與生物藥物治療等領(lǐng)域的技術(shù)創(chuàng)新與整合。精準(zhǔn)診療和智能醫(yī)療近年在國際上已成為醫(yī)療健康領(lǐng)域的重點(diǎn)發(fā)展目標(biāo)，而在結(jié)合中國國情的精準(zhǔn)診療技術(shù)和設(shè)備的研發(fā)中我們將面臨更多的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。本欄目遴選個(gè)體化精確診療領(lǐng)域研究、開發(fā)及臨床應(yīng)用方面的最新成果進(jìn)展，這些研究以實(shí)施精密治療從而提高治愈率和患者生命質(zhì)量為目的，融合多種智能型診斷治療技術(shù)，為徹底清除異常組織并最大程度保留正常組織提供新型精確方法。在創(chuàng)建新型同步診斷治療方法的同時(shí)，我們也期待為將來微創(chuàng)醫(yī)療的發(fā)展，以及我國醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)的競爭力的提升提供新的方向。

欄目主編：廖洪恩

廖洪恩，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程系教授，分別于1996年獲北京大學(xué)學(xué)士學(xué)位，2000年和2003年獲日本東京大學(xué)碩士和博士學(xué)位。曾任日本學(xué)術(shù)振興學(xué)會特別研究員，日本東京大學(xué)工學(xué)院特任教員、助理教授、準(zhǔn)教授，及美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院客座研究員。2010年入選國家“千人計(jì)劃”(創(chuàng)新人才)，獲國家特聘專家稱號。翌年起任清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程系教授、博士生導(dǎo)師。廖洪恩教授主持了30余項(xiàng)三維立體醫(yī)學(xué)影像、微創(chuàng)手術(shù)器械與機(jī)器人、尖端微創(chuàng)診療一體化系統(tǒng)、長距離三維立體顯示等重要研發(fā)項(xiàng)目。在世界上首次實(shí)現(xiàn)微創(chuàng)手術(shù)治療的立體空間透視導(dǎo)航，并成功研制出首臺用肉眼即可觀察到的具有5米以上圖像縱深的立體圖像顯示裝置。該系列成果被美國、英國、德國、俄羅斯、日本等國際媒體廣泛深入報(bào)道，并在德國漢諾威世界博覽會、日本科學(xué)未來館等十幾家展覽會和博物館展出。在包括MedIA, Nature Photonics, IEEE Trans系列刊物等發(fā)表了190余篇國際期刊和學(xué)會Proceedings論文、20余篇綜述性文章、280余篇會議摘要，合著和編輯專業(yè)書籍9部，擁有專利27項(xiàng)。曾獲得國際醫(yī)學(xué)生物工程聯(lián)合會頒發(fā)的IFMBE青年學(xué)者獎、日本文部科學(xué)大臣表彰、愛立信青年科學(xué)家獎、荻野獎等十余項(xiàng)國際/地區(qū)性獎項(xiàng)。受邀擔(dān)任荷蘭、加拿大、日本、新加坡等國家科研基金評審委員，以及國家自然科學(xué)基金、“長江學(xué)者獎勵計(jì)劃”、國家“千人計(jì)劃”、“萬人計(jì)劃”等評審專家、專家組組長?，F(xiàn)任亞洲計(jì)算機(jī)輔助外科學(xué)會副會長、國際醫(yī)學(xué)生物工程聯(lián)合會亞太組秘書長等職務(wù)。

個(gè)體化精準(zhǔn)診療能為重大疾病提供精細(xì)化、微創(chuàng)化與高效化的臨床診療平臺，具有巨大的研究與臨床意義。臨床精準(zhǔn)診斷技術(shù)是個(gè)體化治療的關(guān)鍵前提。本文綜述了臨床領(lǐng)域個(gè)體化精準(zhǔn)診斷、信息融合與可視化技術(shù)的最新成果與核心方法，對其趨勢與挑戰(zhàn)的剖析也體現(xiàn)了廣闊的發(fā)展與應(yīng)用前景。個(gè)體化精準(zhǔn)診斷的持續(xù)進(jìn)步將幫助探尋疾病發(fā)生機(jī)制，為重大疾病治愈起到關(guān)鍵作用，同時(shí)也將推動臨床治療的發(fā)展以及診斷與治療流程的不斷完善，推進(jìn)智能型微創(chuàng)診療一體化。

個(gè)體化精準(zhǔn)診斷；高時(shí)空分辨率；分子影像；多模態(tài)成像；微創(chuàng)診療一體化

1 背景

隨著臨床醫(yī)學(xué)的發(fā)展以及社會醫(yī)療需求的不斷增長，個(gè)體化精準(zhǔn)診療得到日益廣泛的重視，在國際上已成為醫(yī)療健康領(lǐng)域的重點(diǎn)發(fā)展戰(zhàn)略。個(gè)體化精準(zhǔn)診療領(lǐng)域的研究與進(jìn)步涉及醫(yī)學(xué)信息影像、診斷治療裝置系統(tǒng)、生物醫(yī)藥材料、基因抗體細(xì)胞等多個(gè)方面。其中，面向臨床的個(gè)體化精準(zhǔn)診療旨在通過精確的術(shù)前診斷、精細(xì)的術(shù)中操作和精良的術(shù)后處理，針對個(gè)體進(jìn)行高精度智能化診斷治療，解決傳統(tǒng)臨床醫(yī)學(xué)中存在的早期病變診出率低、術(shù)中實(shí)時(shí)診斷手段缺乏以及診斷與治療且相對脫節(jié)獨(dú)立等不足。為每個(gè)病人量身打造最優(yōu)的治療方案，使療效最大化和副作用最小化。

臨床醫(yī)學(xué)中面臨的一項(xiàng)主要挑戰(zhàn)是許多嚴(yán)重威脅人類健康的重大疾病的早期診斷與根本治療。在診斷過程中，對患者的病理及生理信息獲取不夠全面，對早期病變診出率不足，可能導(dǎo)致治療策略的遺漏或失誤；在治療過程中，復(fù)雜手術(shù)環(huán)境下創(chuàng)口大、病灶組織和正常組織難以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)區(qū)分定位，以及無法及時(shí)獲取形變狀態(tài)，都將可能導(dǎo)致治療方法與范圍的誤差，降低手術(shù)成功率與預(yù)后效果。得益于生物醫(yī)學(xué)、數(shù)字信息及精密器械等技術(shù)的快速進(jìn)步，臨床診斷與治療已從過去相互獨(dú)立、單一化向一體化、多樣化趨勢發(fā)展，精準(zhǔn)性與靶向性也逐漸增加。不僅推動了常規(guī)診療向微創(chuàng)高效方向進(jìn)步，還為許多嚴(yán)重威脅人類健康的重大疾病提供新的診療方案。同時(shí)，更多的新型診療方法已在前臨床研究中收獲良好成效，深入至分子、細(xì)胞級的診療將為早期疾病診斷與疾病發(fā)生機(jī)制的探究提供可能，幫助治療中的有的放矢。

臨床個(gè)體化精準(zhǔn)診療將帶動醫(yī)學(xué)科技的革新，并成為提高整體人群的健康水平的必經(jīng)之路。本文對近年來臨床個(gè)體化精準(zhǔn)診斷領(lǐng)域中最新成果與關(guān)鍵技術(shù)進(jìn)行綜述，并對其發(fā)展與挑戰(zhàn)展開分析討論,為相關(guān)研究提供參考借鑒。

2 精準(zhǔn)診斷技術(shù)

與傳統(tǒng)診斷相比，精準(zhǔn)診斷更注重結(jié)構(gòu)與功能信息的同步獲取，獲得高時(shí)空分辨率診斷結(jié)果，并希望能深入揭示細(xì)胞、分子級信息。目前，臨床高分辨率成像技術(shù)已得到充分發(fā)展，同時(shí)基于影像學(xué)病理分析和基于微流控芯片平臺等高通量診斷新技術(shù)，能實(shí)現(xiàn)分子與細(xì)胞級病理信息檢測，為復(fù)雜疾病的早期診斷與精準(zhǔn)定位提供有效參考[1]。

2.1 常用診斷設(shè)備新進(jìn)展

磁共振成像（MRI）、計(jì)算機(jī)斷層成像（CT）、正電子發(fā)射斷層成像（PET）、超聲成像等無創(chuàng)成像技術(shù)在疾病篩查與診斷流程中得到長期而普遍使用，為醫(yī)生提供宏觀結(jié)構(gòu)與生理功能成像。目前，高時(shí)空分辨率成像與功能、分子成像成為上述診斷技術(shù)進(jìn)展的主要趨勢。多源多排CT與造影技術(shù)[2-4]已能實(shí)現(xiàn)快速的亞毫米精度成像，成為骨科、血管等組織結(jié)構(gòu)成像的金標(biāo)準(zhǔn)。超聲成像有無輻射和高時(shí)間分辨率的優(yōu)點(diǎn)，通過調(diào)整超聲頻率可同時(shí)實(shí)現(xiàn)高時(shí)空分辨率成像，對淺表病灶進(jìn)行細(xì)致觀察[5]。同時(shí)，功能性MRI（fMRI）通過優(yōu)化的序列設(shè)計(jì)，在腦、脊髓、關(guān)節(jié)等軟組織成像中優(yōu)勢明顯，不僅能實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的結(jié)構(gòu)成像，還能通過對血紅蛋白分布、水分子彌散等差異性成像反映定量反應(yīng)神經(jīng)元狀態(tài)，對神經(jīng)功能進(jìn)行特異性表征。fMRI在疾病的早期預(yù)測中能提供有價(jià)值的參考，并幫助識別人眼難以分辨的核團(tuán)、纖維束等結(jié)構(gòu)，在治療中實(shí)現(xiàn)更好的神經(jīng)功能保護(hù)[6-7]。成像探針能與分子或細(xì)胞特異性結(jié)合，與CT、MRI、PET等多種成像手段結(jié)合能實(shí)現(xiàn)分子成像，近十年間得到迅速發(fā)展，部分已獲FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床[8-9]。其中，納米粒子能在免疫細(xì)胞中聚集，并擁有獨(dú)特的藥物動力學(xué)特征，因此在特定的器官、細(xì)胞或蛋白的靶向病理學(xué)表征中效果顯著[10-11]。使用PET實(shí)時(shí)成像技術(shù)進(jìn)行活體內(nèi)基因表達(dá)探針的成像的研究進(jìn)一步把功能成像推向個(gè)體化診斷水平，通過選擇高效探針可對細(xì)胞凋亡過程進(jìn)行高敏感性實(shí)時(shí)成像，在前臨床研究中獲得良好效果[12]。高頻超聲多普勒技術(shù)能很敏感地反映微小血管血流動力學(xué)特征，在超聲微泡的輔助下進(jìn)行高對比度的功能成像，在動物實(shí)驗(yàn)中獲得良好結(jié)果，并在未來手術(shù)實(shí)時(shí)診斷中彰顯可觀前景[13-14]。此外，多模態(tài)成像也成為趨勢，多種模態(tài)數(shù)據(jù)融合能夠?qū)崿F(xiàn)一加一大于二的協(xié)同效應(yīng)，取長補(bǔ)短，從而提供更加豐富和準(zhǔn)確的病理生理結(jié)構(gòu)信息，這在科學(xué)研究和臨床應(yīng)用中具有重要意義。主要研究關(guān)注高分辨率的PETCT/MRI的發(fā)展[15]，以及多模態(tài)圖像之間的配準(zhǔn)融合方法，實(shí)現(xiàn)不同成像模式的優(yōu)勢互補(bǔ)。

2.2 新型術(shù)中精準(zhǔn)診斷方法

為獲得體內(nèi)深層次結(jié)構(gòu)的信息，或在術(shù)中獲取實(shí)時(shí)診斷信息，一些新型術(shù)中微創(chuàng)精準(zhǔn)診斷技術(shù)在近幾十年間蓬勃發(fā)展，在臨床診斷中的應(yīng)用轉(zhuǎn)化也日益成熟。

2.2.1 光相干斷層成像

光相干斷層成像（Optical Coherence Tomography，OCT）是最近發(fā)展較為迅猛的光學(xué)影像診斷設(shè)備之一，從最初在眼部疾病診斷向血管內(nèi)介入診斷及復(fù)雜組織疾病診斷領(lǐng)域擴(kuò)展。OCT能提供微米級分辨率的生物組織成像，成為分辨術(shù)中細(xì)胞級結(jié)構(gòu)的有效方法[16]。以腦部疾病為例，2005年起便有學(xué)者就將超高分辨率OCT用于人類腦部不同組織與病灶的成像系列研究中[17]，包括正常組織、纖維束與腦膜瘤、高度低度膠質(zhì)瘤和脈絡(luò)叢乳頭狀瘤等腫瘤組織。通過對光學(xué)參數(shù)的調(diào)整，OCT能實(shí)現(xiàn)多模式的成像，例如時(shí)域頻域結(jié)合分析OCT[18]、偏振敏感OCT（Polarization Sensitive OCT，PS-OCT）[19]、時(shí)域近紅外光OCT（Sirius 713 Tomograph）[20]、全場OCT（Full-field OCT，F(xiàn)F-OCT）[21]，對多樣化腦組織的精準(zhǔn)成像。最近研究表明，OCT系統(tǒng)在結(jié)構(gòu)上的成像能達(dá)到微米甚至是亞微米級，并能實(shí)時(shí)對成像區(qū)域圖形進(jìn)行處理和彩色繪制，同時(shí)提供了腦部腫瘤與非腫瘤區(qū)域的視圖[22]。這樣的成像與處理能力將為醫(yī)生提供很好的術(shù)中引導(dǎo)判斷腫瘤邊界，從而更好地保護(hù)正常腦功能區(qū)域，提升患者術(shù)后恢復(fù)效果。此外，與光學(xué)相干彈性成像（Optical Coherence Elastography，OCE）等實(shí)時(shí)功能診斷手段的結(jié)合將令術(shù)中結(jié)構(gòu)辨識更加精準(zhǔn)[23]，提升早期病變檢出率。

2.2.2 高光譜與熒光成像

熒光成像利用熒光物質(zhì)對組織細(xì)胞的特異結(jié)合性，實(shí)現(xiàn)對病灶組織的標(biāo)記，目前在臨床中主要運(yùn)用于腫瘤的外科治療中。雖然MRI、PET等診斷方法也能對腫瘤進(jìn)行成像[24-25]，但與熒光成像相比，上述方法存在成本高、速度慢、分辨率比較低等問題，很難精準(zhǔn)辨識復(fù)雜區(qū)域邊界。熒光成像的特異性、實(shí)時(shí)性與無輻射性令其成為術(shù)中功能診斷的發(fā)展趨勢，在腫瘤組織的動態(tài)識別方面應(yīng)用廣泛，并為光動力治療提供精準(zhǔn)引導(dǎo)，為精準(zhǔn)的診療一體化的實(shí)現(xiàn)提供理論依據(jù)。近十年間生物學(xué)與化學(xué)領(lǐng)域的進(jìn)步為熒光成像提供大量特異性的熒光染料[26]，弱光采集與自動識別技術(shù)進(jìn)一步提高了病灶區(qū)域邊界識別能力。已有研究基于5-ALA熒光與光譜分析在術(shù)中實(shí)現(xiàn)了實(shí)時(shí)成像分析。對腫瘤與正常組織分辨中達(dá)到了小于0.1 mm的邊界判別精度，并進(jìn)一步設(shè)計(jì)了熒光-激光診療一體化系統(tǒng)對腦腫瘤實(shí)現(xiàn)自動治療[27]。然而，目前在臨床中使用的熒光染料對中晚期腫瘤的標(biāo)記率較高，但對早期腫瘤的特異性仍顯不足，這依賴于特異性更強(qiáng)的染料的發(fā)現(xiàn)與發(fā)明。

高光譜成像（Hyperspectral Imaging，HSI）基于在某個(gè)特定光譜波長下病灶與正常組織物理結(jié)構(gòu)或化學(xué)成分的顯著差異性實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)診斷。目前在高端顯微鏡、內(nèi)窺鏡中應(yīng)用逐漸廣泛。高光譜的優(yōu)勢在于豐富的光譜信息將有能力提供豐富多樣的高時(shí)空分辨率診斷信息。同時(shí)，高光譜還能提供固定點(diǎn)的光譜分析，因此對光譜的定點(diǎn)分析能對生物組織的固定光譜特性做更全面的光譜分析[28-29]。結(jié)合熒光與高光譜兩種成像方式的結(jié)合在腫瘤的診斷方面具有重要的意義[30]。高光譜將進(jìn)一步提升熒光信息的生理學(xué)靶向性，將腫瘤的結(jié)構(gòu)功能通過光譜形式展現(xiàn)，可更好地識別組織信息，實(shí)現(xiàn)腫瘤的精準(zhǔn)分級，同時(shí)檢測腫瘤血流量和血氧飽和度辨識腫瘤的血管生成和腫瘤代謝等信息等，對個(gè)體化精準(zhǔn)治療有重要參考意義。

2.2.3 光學(xué)與聲學(xué)診斷的結(jié)合

血管內(nèi)超聲成像（Intravascular Ultrasound，IVUS）與血管內(nèi)OCT是兩種介入式血管疾病診斷方法。IVUS能實(shí)時(shí)地實(shí)現(xiàn)的亞毫米精度級血管壁斷層成像，與血管造影成像相比，IVUS能提供更精確的血管內(nèi)病變的空間位置與病理學(xué)邊界，在動脈斑塊的分級與治療中備受好評[31]。血管內(nèi)OCT的分辨率較IVUS更高，能進(jìn)行10微米級成像，令其在對血管支架植入后內(nèi)皮化程度的評估中有獨(dú)特優(yōu)勢[32]，但OCT在成像深度的不足成為其最大的局限。由于OCT與IVUS在血管內(nèi)診斷中具有很強(qiáng)的互補(bǔ)性，部分研究針對動脈粥樣硬化斑塊的精準(zhǔn)診斷，實(shí)現(xiàn)兩種診斷方法的硬件整合與影像融合，在動物實(shí)驗(yàn)中實(shí)現(xiàn)連續(xù)掃描，獲得較單獨(dú)使用任一方法更高的診斷精度[33-34]。

光聲成像整合了光學(xué)與聲學(xué)成像的非侵入式、高穿透深度、高時(shí)空分辨率的優(yōu)點(diǎn)。此外，由于聲學(xué)信號的豐富模式預(yù)示著光聲成像仍有巨大的發(fā)展前景。在光聲成像技術(shù)方面國內(nèi)外相關(guān)的研究者已取得諸多研究成果，包括微血管、乳腺組織與腦部成像、腫瘤尺寸位置測量等，已能實(shí)現(xiàn)對單個(gè)細(xì)胞的無標(biāo)記成像，也能對藥物代謝與血流異常的識別[35-36]。但目前光聲成像技術(shù)的檢測指標(biāo)還難以滿足醫(yī)療要求，主要表現(xiàn)為探測方式缺乏穩(wěn)定性、成像精度不夠、探測深度比較淺、硬件裝置大、實(shí)時(shí)性不強(qiáng)等。提升成像速度、小型陣列化光聲探測器、改進(jìn)光聲成像探測方式、優(yōu)化圖像重建算法是光聲成像技術(shù)今后發(fā)展的主要方向。

上述新型技術(shù)為術(shù)中的動態(tài)精準(zhǔn)診斷，特別是腫瘤、血管內(nèi)病變、神經(jīng)功能等重要區(qū)域的識別提供了靶向性更強(qiáng)、分辨率更高的途徑。同時(shí)，診斷設(shè)備的小型化也為多種診斷手段的結(jié)合提供便捷。內(nèi)窺鏡作為運(yùn)用逐漸廣泛的微創(chuàng)器械，現(xiàn)已能在常規(guī)內(nèi)鏡成像基礎(chǔ)上對高光譜、熒光、超聲等精準(zhǔn)診斷方法進(jìn)行整合[37]。此外，術(shù)中診斷信息的精準(zhǔn)實(shí)時(shí)化采集與處理方法的進(jìn)步也促進(jìn)了診斷與治療技術(shù)的結(jié)合，為新型診療器械的發(fā)展提供良好基礎(chǔ)[38]。

3 診斷信息精準(zhǔn)融合與可視化

為實(shí)現(xiàn)多模態(tài)診斷手段的優(yōu)勢互補(bǔ)，整合體內(nèi)與體外、局部與全局診斷影像，同時(shí)更直觀地呈現(xiàn)大數(shù)據(jù)量診斷結(jié)果，指導(dǎo)精準(zhǔn)治療，需要研究精準(zhǔn)融合與可視化方法。

3.1 多模診斷信息配準(zhǔn)融合

診斷信息配準(zhǔn)融合基于不同維度、時(shí)間或模態(tài)間診斷信息的幾何灰度特征或位置信息確定不同坐標(biāo)系間的轉(zhuǎn)換關(guān)系。傳統(tǒng)的剛性配準(zhǔn)已在近幾十年間得到充分研究，已能實(shí)現(xiàn)精度高、速度快的匹配，需要的人工干預(yù)較少，因此在臨床診療系統(tǒng)中得以廣泛應(yīng)用[39]。但在更多的軟組織診斷中，則需要進(jìn)一步考慮各時(shí)間點(diǎn)下組織的伸縮形變，這時(shí)需要使用非剛性配準(zhǔn)方法[40-41]。診斷信息配準(zhǔn)精度與魯棒性評估也是一個(gè)重要內(nèi)容。目前，越來越多的帶標(biāo)記公開醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)庫為算法提供了評估與比較的共同標(biāo)準(zhǔn)[42]。

診斷信息配準(zhǔn)融合的意義首先在于不同模態(tài)、不同時(shí)間下診斷信息在時(shí)空分辨率、功能結(jié)構(gòu)信息或全局局部信息間的優(yōu)勢整合。代表性的研究包括術(shù)中熒光在術(shù)前MRI數(shù)據(jù)中的融合提高對腫瘤區(qū)域的識別能力[43]；基于有限元方法的術(shù)中磁共振影像非剛性配準(zhǔn)計(jì)算腦漂移[44]；以及術(shù)中三維超聲與多幀內(nèi)窺鏡影像快速融合拼接增加三維超聲表面紋理信息，解決內(nèi)窺鏡影像局限視野對復(fù)雜結(jié)構(gòu)辨識中的局限[45]。此外，術(shù)中二維影像與術(shù)前CT、MRI等三維診斷信息融合能僅憑借單幅或少數(shù)幾幅術(shù)中影像判斷出術(shù)中成像面在整體結(jié)構(gòu)中的空間位置，在骨科、血管介入等領(lǐng)域研究廣泛[46-47]。術(shù)前術(shù)中信息配準(zhǔn)融合能在術(shù)中診斷信息較少時(shí)仍能做出準(zhǔn)確決策，同時(shí)減少術(shù)中成像對患者與醫(yī)生產(chǎn)生的輻射。

3.2 診斷信息精準(zhǔn)可視化

在結(jié)構(gòu)復(fù)雜區(qū)域的診療中，診斷信息的呈現(xiàn)方式非常重要。從診斷裝置直接獲得的數(shù)據(jù)通常為二維影像或信號，三維體繪制與面繪制是最基本的體數(shù)據(jù)三維可視化方法。在內(nèi)窺鏡及介入治療前，基于術(shù)前診斷數(shù)據(jù)建立的虛擬手術(shù)場景與路線反饋將幫助醫(yī)生在管道分叉處精確判斷，更快抵達(dá)病灶位置開展治療[48-49]。同時(shí)，得益于圖像分割方法的進(jìn)步與計(jì)算機(jī)圖形處理器的普及，現(xiàn)已能自動對大規(guī)模的體數(shù)據(jù)進(jìn)行實(shí)時(shí)可視化渲染[50]。此外，越來越多的開源軟件與工具包對常用可視化算法進(jìn)行良好集成，大大方便研究人員的開發(fā)流程[51]。

然而，通過普通二維顯示器呈現(xiàn)三維可視化結(jié)果的方法將削弱深度方向上對三維結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)確感知能力，直觀性不足。部分研究借助3D打印技術(shù)實(shí)體化復(fù)雜血管等結(jié)構(gòu)，個(gè)性化地制定手術(shù)路徑與治療方案[52-53]。立體顯微鏡與立體內(nèi)窺鏡能采集出具有雙目視差的三維場景，使用立體眼鏡或頭戴式顯示器便能為醫(yī)生提供清晰的深度感知[54-55]，現(xiàn)已有成熟的商用系統(tǒng)。裸眼立體顯示技術(shù)無需觀察者佩戴附加裝置便能獲得立體信息，立體全像技術(shù)能呈現(xiàn)具有與實(shí)物相同幾何尺寸、全視差實(shí)時(shí)更新的裸眼可視影像，在診斷信息可視化與增強(qiáng)現(xiàn)實(shí)導(dǎo)航系統(tǒng)中得到充分研究與驗(yàn)證，將成為診斷信息精準(zhǔn)可視化的新趨勢[56-57]。

4 個(gè)體化精準(zhǔn)診斷的趨勢與挑戰(zhàn)

臨床個(gè)體化精準(zhǔn)診斷技術(shù)在近十年間得到快速發(fā)展，不僅在常用診斷設(shè)備的基礎(chǔ)上進(jìn)行提升，一些新型診斷方式也在動物與前期臨床實(shí)驗(yàn)中獲得可喜成果。此外，診斷設(shè)備的小型化與采集分析實(shí)時(shí)化技術(shù)為精確、微創(chuàng)的診療一體化提供前期保障，上述成果預(yù)示了其廣闊的臨床趨勢，同時(shí)也面臨諸多挑戰(zhàn)，主要包括以下幾點(diǎn)：

（1） 基于功能影像學(xué)的病理診斷機(jī)理研究。研究成像探針、熒光等特異性和臨床常用成像診斷設(shè)備在病理診斷中作用機(jī)理，達(dá)到對不同個(gè)體、疾病發(fā)病機(jī)制與特征的區(qū)分與診斷。融合多成像模態(tài)優(yōu)勢，并可進(jìn)一步融合生化檢測等信息，從多層次、多角度地評價(jià)生物體的生理病理狀態(tài)，提高對早期疾病的診斷能力。實(shí)現(xiàn)客觀、自動、智能的信息提取與可視化，為精準(zhǔn)微創(chuàng)、高效靶向的治療奠定基礎(chǔ)。

（2） 研制微創(chuàng)、介入式體內(nèi)精確診斷技術(shù)，指導(dǎo)微無創(chuàng)診療一體化。通過微型光學(xué)、超聲、芯片、電級等檢測裝置實(shí)現(xiàn)對體內(nèi)病灶的實(shí)時(shí)精細(xì)診斷。同時(shí)，研究局部精確診斷與全局診斷信息、體外無創(chuàng)診斷與體內(nèi)微創(chuàng)診斷信息的快速融合與分析方法；研究診斷裝置與內(nèi)窺鏡、介入導(dǎo)管等診療平臺上的整合，推動精準(zhǔn)診療一體化的實(shí)現(xiàn)。最大限度降低診療創(chuàng)傷，降低患者負(fù)擔(dān)。

（3） 分子診斷技術(shù)新方法與新技術(shù)的研究。研究復(fù)雜樣本，如循環(huán)腫瘤細(xì)胞等的高效分離與處理方法，開發(fā)基于微流控等平臺的分子診斷新技術(shù)，有效地拓展分子影像診斷檢測技術(shù)應(yīng)用范圍，并與檢測手段進(jìn)行集成，形成新的臨床早期疾病診斷技術(shù)，應(yīng)對復(fù)雜疾病與惡性疾病對健康的挑戰(zhàn)。

先進(jìn)的臨床個(gè)體化精準(zhǔn)診斷還在不斷進(jìn)步，從組織級到細(xì)胞級，再到分子基因成像等技術(shù)不斷涌現(xiàn)，從基礎(chǔ)科研、過渡研究、臨床醫(yī)學(xué)的轉(zhuǎn)化鏈條也愈發(fā)成熟。我們相信這些個(gè)體化精準(zhǔn)診斷領(lǐng)域的持續(xù)進(jìn)步將幫助我們更好地認(rèn)識疾病，推動現(xiàn)有臨床治療技術(shù)的提升，并不斷催生新型個(gè)體化治療方法，推動個(gè)體化精準(zhǔn)診療一體化進(jìn)程。

致謝

感謝國家自然科學(xué)基金（No.81427803, 61361160417, 81271735），北京市科委《生命科學(xué)領(lǐng)域前沿技術(shù)》專項(xiàng)（Z151100003915079）及“985工程”等基金和項(xiàng)目的支持。

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Personalized Precision Diagnosis and Therapy: Development and Challenge in Clinic

ZHANG Xinran, FAN Yingwei, LIAO Hongen

Department of Biomedical Engineering, School of Medicine, Tsinghua University, Beijing 100084, China

Personalized precision diagnosis and therapy provide an accurate, minimally invasive and effective approach for clinical diagnostic and therapeutic platform for complex diseases, which has great research and clinical value. Accurate diagnosis techniques are important preconditions of personalizedtherapy. This paper reviewed the most recent achievements and major methods of personalized precision diagnosis, medical information fusion, and visualization techniques. Developments and challenges of personalized precision diagnosis and therapy fully reflects its broad prospects in clinical trials. Continued improvements of personalized precision diagnosis will lead to better understanding of mechanisms of diseases and will play an important role in the treatment and cure of critical illnesses. Meanwhile it will also accelerate the trend of integration of intelligent minimal invasiveness diagnosis and therapy.

personalized precise diagnosis; high temporal-spatial resolution; molecular imaging; multimodalities imaging; minimal invasiveness integrated diagnosis and therapy

R197.39

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2016.03.002

1674-1633(2016)03-0005-07

2015-12-22

2016-01-27

國家自然科學(xué)基金（No.81427803, 61361160417, 81271735）；北京市科委《生命科學(xué)領(lǐng)域前沿技術(shù)》專項(xiàng)（No.Z151100003915079）；“985工程”項(xiàng)目支持。

廖洪恩，教授。

通訊作者郵箱：liao@tsinghua.edu.cn