表柔比星聯(lián)合甘露聚糖肽膀胱灌注預(yù)防非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)效果觀察

安家利，王 軍，宋 飛

表柔比星聯(lián)合甘露聚糖肽膀胱灌注預(yù)防非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)效果觀察

安家利，王 軍，宋 飛

目的 觀察表柔比星聯(lián)合甘露聚糖肽膀胱灌注對非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC)術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防作用。方法 將76例NMIBC患者隨機分為對照組與觀察組(各38例)，兩組術(shù)后均給予表柔比星肽膀胱灌注治療，觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合甘露聚糖肽治療，比較兩組術(shù)后不良反應(yīng)、復(fù)發(fā)率及生活質(zhì)量的差異。結(jié)果 觀察組患者術(shù)后灌注不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組(P<0.01)；隨訪2年，觀察組1年和2年復(fù)發(fā)率均低于對照組(P<0.05)，生理健康和心理健康評分均高于對照組(P<0.05或P<0.01)。結(jié)論 表柔比星聯(lián)合甘露聚糖肽膀胱灌注可減少NMIBC術(shù)后不良反應(yīng)，預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)，提高患者生活質(zhì)量。

非肌層浸潤性膀胱癌；表柔比星；甘露聚糖肽；膀胱灌注；復(fù)發(fā)

膀胱癌是泌尿外科常見的惡性腫瘤之一，其中75%～85%為非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC)[1，2]。經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)是NMIBC的主要診治方法，但術(shù)后易復(fù)發(fā)。有研究顯示，約45%以上的患者在術(shù)后1年內(nèi)復(fù)發(fā)[3]。自1961年首次通過塞替派膀胱灌注預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)獲得較好療效以來，越來越多的膀胱灌注藥物隨之產(chǎn)生，但何種藥物更為安全、有效仍值得探索。本研究采用表柔比星聯(lián)合甘露聚糖肽膀胱灌注預(yù)防NMIBC術(shù)后復(fù)發(fā)，取得滿意效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年6月～2014年6月我院收治的NMIBC患者76例為研究對象(均經(jīng)病理學檢查確診)。納入標準：①膀胱初發(fā)腫瘤；②未累及尿道粘膜及膀胱頸；③無淋巴結(jié)及遠處轉(zhuǎn)移；④TNM分期Ta～T1期。排除標準：①治療藥物過敏者；②嚴重尿道狹窄；③不能定期隨訪；④合并其他嚴重疾病者。按入院時間先后順序隨機將患者分為兩組，各38例。觀察組中，男26例，女12例；年齡34～80(61.55±5.29)歲；分期：Ta期24例，T1期14例。對照組中，男27例，女11例；年齡32～78(61.48±5.35)歲；分期：Ta期25例，T1期13例。兩組患者一般資料具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會認證批準，患者知情并簽署相關(guān)同意書。

1.2 治療方法 兩組患者均經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)治療后放置三腔導(dǎo)尿管。對照組接受表柔比星[輝瑞制藥(無錫)有限公司生產(chǎn)，國藥準字：H 20000496]膀胱灌注治療，術(shù)后24 h內(nèi)將50 mg+20 ml生理鹽水經(jīng)導(dǎo)尿管注入膀胱內(nèi)，并配合左側(cè)、右側(cè)、仰臥及俯臥位各15 min，以便促使藥物與膀胱粘膜充分接觸。觀察組在上述治療基礎(chǔ)上聯(lián)合甘露聚糖肽(國藥一心制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：10 mg；國藥準字：H 19990030)膀胱灌注治療，術(shù)后24 h內(nèi)將40 mg甘露聚糖肽+20 ml生理鹽水經(jīng)導(dǎo)尿管注入膀胱內(nèi)，其余步驟同對照組。兩組藥物均在膀胱保留1 h后排出。術(shù)后1周開始定期膀胱灌注治療，1次/周，共8次，之后1次/月，共10次；后續(xù)膀胱灌注藥物均與術(shù)后首次膀胱灌注所用藥物相同。

1.3 評價指標 統(tǒng)計并對比兩組患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率，隨訪2年復(fù)發(fā)率及SF-36生活質(zhì)量量表評分。醫(yī)護人員每次灌注前，均詢問患者上次灌注后不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心嘔吐、膀胱刺激征、血尿等。隨訪2年，術(shù)后第1年內(nèi)，每3個月復(fù)查1次，術(shù)后第2年內(nèi)，每6個月復(fù)查1次，若膀胱鏡檢查有疑似病變，需經(jīng)病理檢查證實，并統(tǒng)計總體復(fù)發(fā)率。SF-36量表包括10項8個維度，其中生理功能、生理智能、軀體疼痛及總體健康歸為生理健康內(nèi)容，活力、社會功能、情感職能及精神健康歸為心理健康內(nèi)容，分值越高，生活質(zhì)量越高[4]。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者術(shù)后灌注不良反應(yīng)情況比較 觀察組患者發(fā)生術(shù)后不良反應(yīng)2例(5.26%)，其中惡心、嘔吐1例，膀胱刺激征1例；對照組患者發(fā)生術(shù)后不良反應(yīng)11例(28.95%)，其中惡心、嘔吐2例，膀胱刺激征6例，血尿3例；觀察組患者術(shù)后灌注不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組(χ2=7.52，P<0.01)。

2.2 兩組患者復(fù)發(fā)情況比較 見表1。隨訪2年，兩組患者1年復(fù)發(fā)率和2年復(fù)發(fā)率比較，差異均有統(tǒng)計學意義；觀察組1年復(fù)發(fā)率和2年復(fù)發(fā)率均低于對照組。

表1 兩組患者復(fù)發(fā)情況比較 [例(%)]

2.3 兩組患者術(shù)后SF-36量表評分比較 見表2。術(shù)后1年和2年，觀察組患者生理健康和心理健康評分均高于對照組。

表2 兩組患者術(shù)后SF-36量表評分比較±s，分)

3 討 論

經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)術(shù)后灌注化療為當前NMIBC治療的一線方案，對于降低術(shù)后復(fù)發(fā)率意義重大。有研究報道，采用膀胱灌注化療能將NMIBC近、遠期復(fù)發(fā)率分別降低約15%～20%、6%[5]。目前，臨床關(guān)于術(shù)后膀胱灌注化療藥物尚無指定，其選擇標準在于對癌細胞敏感、殺傷力高；能較快進入膀胱上皮，快速起效；全身及局部副作用小。當前，用于術(shù)后膀胱灌注的常用化療藥物有表柔比星、吡柔比星、阿霉素等，而本研究重點研究了表柔比星。

表柔比星為蒽環(huán)類抗癌藥，具有較高的脂溶性，且不受pH影響，故細胞滲透性較強，能有效到達膀胱組織發(fā)揮癌細胞殺滅作用[6]。表柔比星通過干擾DNA轉(zhuǎn)錄阻止mDNA合成，并抑制癌細胞的有絲分裂及核酸形成，致使癌細胞不能生長繁殖，且對癌細胞的殺傷作用強于正常膀胱細胞[7]。甘露聚糖肽為經(jīng)溶血性鏈球菌培養(yǎng)、發(fā)酵得到的有免疫活性的鏈球菌制劑，對菌體細胞有較強的粘附能力，其抗腫瘤作用機制：能直接抑制和殺傷腫瘤細胞；激活NK細胞、巨噬細胞等間接抑制腫瘤細胞；促進集落刺激因子產(chǎn)生，增加白細胞數(shù)量；聯(lián)合其他化療藥物發(fā)揮協(xié)同作用。

本研究采用表柔比星聯(lián)合甘露聚糖肽膀胱灌注預(yù)防NMIBC術(shù)后復(fù)發(fā)，結(jié)果顯示，觀察組患者術(shù)后灌注不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組(P<0.01)；隨訪2年，觀察組1年和2年復(fù)發(fā)率均低于對照組(P<0.05)，生理健康和心理健康評分均高于對照組(P<0.05或P<0.01)。提示，表柔比星聯(lián)合甘露聚糖肽膀胱灌注可減少NMIBC術(shù)后不良反應(yīng)，預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)，提高患者生活質(zhì)量，值得臨床推廣應(yīng)用。

[1] Ieda T，Muto S，Shimizu F，etal．Development and validation of a novel recurrence risk stratification for initial non-muscle invasive bladder cancer in Asia[J]．EBioMedicine，2016，12(10)：98-104．

[2] Babjuk M，Burger M，Zigeuner R，etal．EAU guidelines on non-muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder：update 2013[J]．Eur Urol，2013，64(4)：639-653．

[3] 楊璐，劉華偉，李恒平，等．膀胱灌注預(yù)防膀胱腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)和進展[J]．現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學，2015，42(8)：1526-1530．

[4] 韓芳，曹克剛，高穎．清肝解郁方對偏頭痛患者生活質(zhì)量的影響[J]．吉林中醫(yī)藥，2016，36(8)：780-783．

[5] 劉濤．表柔比星與羥喜樹堿膀胱灌注預(yù)防肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床療效觀察[D]．長春：吉林大學，2014．

[6] Leopardo D，Cecere SC，Di Napoli M，etal．Intravesical chemo-immunotherapy in non muscle invasive bladder cancer[J]．Eur Rev Med Pharmacol Sci，2013，17(16)：2145-2158．

[7] 桑子江．表淺性膀胱癌術(shù)后灌注EPI和THP預(yù)防復(fù)發(fā)的療效比較[D]．西寧：青海大學，2015．

(2016-08-25收稿 2016-11-09修回)

(本文編輯 貢樹基)

Clinical application of bladder instillation with epirubicin and mannatide in the prevention of postoperative recurrence of non muscle invasive bladder cancer

AN Jiali，WANG Jun，SONG Fei．

Department of Urology Surgery，Xue Cheng People’s Hospital of Zaozhuang，Shandong 277000，China

Objective To observe the preventive effect of the bladder instillation with epirubicin and mannatide in postoperative recurrence of non muscle invasive bladder cancer(NMIBC).Methods After operation，76 cases of NMIBC were randomly divided into control group and treatment group (each 38 cases)， respectively treated with epirubicin and epirubicin plus mannatide intravesical therapy．Quality of life，recurrence rate and adverse reactions of two groups were compared．Results Compared with the control group，the adverse reaction of the treatment group was significantly decreased(P<0.01)，the recurrence rate significantly reduced in 2 years(P<0.05)，and the SF-36 scale score was significantly higher(P<0.05 orP<0.01)．Conclusion For patients with NMIBC，bladder instillation with epirubicin and mannatide can reduce the postoperative adverse reaction，and prevent the postoperative recurrence and improve the quality of life．

Non muscle invasive bladder cancer,NMIBC；Epirubicin；Mannatide；Bladder instillation；Recurrence

277000山東省棗莊市薛城區(qū)人民醫(yī)院泌尿外科

R 737.14

A

10.16485/j.issn.2095-7858.2016.06.005