生物醫(yī)用抗凝血性材料的研究進(jìn)展

蘇瑞，閆莉華，代慶海，徐健，曹宇，蔣貝，于美麗（通信作者）

天津市第二人民醫(yī)院肝病醫(yī)學(xué)研究所 （天津 300192）

生物醫(yī)用材料是一種與生物系統(tǒng)接觸，對生物體病損組織、器官進(jìn)行診斷，治療、修復(fù)及誘導(dǎo)再生或增強其功能的高新技術(shù)材料［1－2］。生物醫(yī)用材料可用于治療心血管疾病患者，為其提供人工心臟或人工血管；還可用于控制藥物和生物活性物質(zhì)的釋放；也能用于骨和牙齒等硬組織的更替和修復(fù)［3－4］。按照材料功能性，生物醫(yī)用材料分為可降解材料、組織工程材料與人工器官、齒科材料、控釋材料、仿生智能材料、臨床診斷及生物傳感器等［5－6］。最初生物醫(yī)用材料的研究需滿足治療疾病的目的，而現(xiàn)在著重于改善材料生物相容性，從而減少并發(fā)癥的發(fā)生，提高患者生命質(zhì)量及醫(yī)院醫(yī)療水平［7－8］。盡管功能性機械心臟瓣膜、血管支架、血液充氧器和血泵已經(jīng)在臨床上被廣泛使用，但合成材料與血液之間產(chǎn)生的影響，如破壞紅細(xì)胞、血小板，吸附血液中的蛋白和電解質(zhì)，造成血栓形成和血栓栓塞事件，成為臨床需要解決的難點［9－12］。

1 與血液接觸的生物醫(yī)用材料的安全性能要點

在臨床應(yīng)用和生物技術(shù)中，多數(shù)生物醫(yī)用材料會涉及到與血液接觸，如冠狀動脈支架、生物心臟瓣膜、血液透析器、人工肺、導(dǎo)管等。這些材料與血液接觸后可能會產(chǎn)生一系列安全問題，例如誘導(dǎo)血栓形成，引起感染或其他并發(fā)癥。因此，涉及與血液接觸的生物醫(yī)用材料，需要重點關(guān)注材料的安全性能，主要包括抗菌性能、生物相容性、血液相容性等。

1.1 抗菌性

抗菌性是生物醫(yī)用材料應(yīng)用過程中重要的安全性能評估標(biāo)準(zhǔn)［13］。與血液接觸的材料可能會被細(xì)菌、真菌和微生物感染，其中內(nèi)毒素是細(xì)菌的常見污染物，忽視其存在，可能引發(fā)并發(fā)癥，甚至導(dǎo)致患者死亡，同時還會使生物醫(yī)用材料無法發(fā)揮其真正的生物學(xué)作用［14］。隨著生物醫(yī)用材料的廣泛應(yīng)用，越來越多的人面臨著以醫(yī)用材料為主的感染。因此，生物醫(yī)用材料的低毒性和抗菌活性變得尤為重要。從以下三個方面著手可以減少以生物醫(yī)用材料為主的感染：（1）對生物醫(yī)用材料進(jìn)行滅菌處理；（2）使用生物醫(yī)用材料時按醫(yī)囑服用抗生素；（3）提高生物醫(yī)用材料的抗菌性能。

1.2 生物相容性

生物相容性是指生命體組織與生物醫(yī)用材料之間相互作用產(chǎn)生的影響，包括組織相容性和血液相容性。其中分為兩種原則：生物安全性原則和生物功能性原則。生物醫(yī)用材料不是完全的惰性材料，對于機體生物醫(yī)用材料是抗原，會產(chǎn)生刺激，還可能會激發(fā)機體進(jìn)行免疫應(yīng)答反應(yīng)，所以生物醫(yī)用材料不僅要滿足臨床治療目的，將性能發(fā)揮到最大，而且還要具備與接觸的組織和整個身體的良好生物安全性，同時對專業(yè)人員和環(huán)境無任何影響［15］。根據(jù)國標(biāo)GB／T16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評價標(biāo)準(zhǔn)》，生物相容性包括細(xì)胞毒性、全身毒性、遲發(fā)型超敏反應(yīng)試驗、刺激與皮膚致敏試驗、與血液相互作用試驗選擇等，確定了生物醫(yī)用材料的適用性，確保接觸生物醫(yī)用材料的患者人身安全。

1.3 血液相容性

血液相容性是對血管內(nèi)血液形成血栓能力的影響，包括對血液的溶血現(xiàn)象，血小板黏附作用，白細(xì)胞數(shù)量和功能以及補體激活等血液生理功能的影響。血液相容性是與血液接觸生物醫(yī)用材料關(guān)鍵檢測指標(biāo)，其限制了血液接觸生物醫(yī)用材料的臨床適用性［16］。血液是一個復(fù)雜的“器官”，由血漿、紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血漿蛋白、細(xì)胞因子和血小板組成［17］。因此，應(yīng)著重研究分析生物醫(yī)用材料與血液之間的不良相互作用，以防止血液成分的活化和破壞。吸附在生物醫(yī)用材料表面上的纖維蛋白質(zhì)層主要觸發(fā)不良反應(yīng)，如激活內(nèi)在途徑激活凝血系統(tǒng)，促進(jìn)凝血因子與血小板相互作用，激活凝血酶，最終聚集形成血栓。

2 抗凝劑的臨床作用及抗凝機制

凝血過程是一個復(fù)雜的生物防御系統(tǒng)，平衡抗凝和促凝過程才能保持血液的流動性，同時又能阻止受損血管出血［18］。血液與異物接觸會涉及一期止血－血小板止血和二期止血－凝血級聯(lián)反應(yīng)。首先，一期止血包括白細(xì)胞表面黏附作用誘導(dǎo)血栓形成，血小板活化對誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的作用，以及補體、血小板和與血液接觸的生物材料表面之間的作用［19－20］。二期止血包括外源性和內(nèi)源性途徑，其中內(nèi)源性途徑中Ⅻ因子被激活促進(jìn)凝血酶原復(fù)合物形成，從而激活凝血酶原形成凝血酶，最后形成纖維蛋白凝塊；外源性途徑中Ⅶ因子被激活促進(jìn)纖維蛋白的生成［21－24］。因此，探索醫(yī)用生物材料如何激活這些先天系統(tǒng)和如何控制或防止這些作用的發(fā)生成為解決血液相容性問題的關(guān)鍵［25］，見圖1［16］。

除補體系統(tǒng)外，內(nèi)源性和外源性凝血途徑均可被激活。凝血激活導(dǎo)致血纖蛋白網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生。此外，血小板可以黏附并聚集在表面上。白細(xì)胞的黏附和激活可導(dǎo)致多形核彈性蛋白酶和組織因子的釋放，并導(dǎo)致外源性途徑的激活。

Wendel和Defraigne與Pincemail等［26－27］研究發(fā)現(xiàn)血液與體外各種人工合成表面會導(dǎo)致非特異性的灌注后綜合征，為減少副作用，可利用肝素涂層降低補體和白細(xì)胞活性，減少炎癥介質(zhì)引起的腦部并發(fā)癥，有效改善材料的血液相容性。Bito等［28］認(rèn)為第一代藥物洗脫支架導(dǎo)致晚期支架血栓形成和支架內(nèi)皮化，由2－甲基丙烯酰氧基乙基磷酰膽堿和微模式化氫化非晶碳等組成的藥物釋放平臺可以有效地支持人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖，抑制血小板黏附，延緩心臟支架表面內(nèi)皮化，為支架抗凝提供有效的屏障，抵抗血栓形成，同時Bito等［29］還發(fā)現(xiàn)類金剛石碳與用堿性成纖維細(xì)胞生長因子浸漬后的2－甲基丙烯酸氧基磷酸膽堿形成聚合物不僅能精準(zhǔn)控制藥物釋放速率，還有效降低血小板黏附數(shù)量和增強細(xì)胞相容性。相關(guān)研究［30－32］表明通過測定全血凝固時間、凝血酶原時間和活化部分凝血活酶時間，具有高度疏水作用的納米纖維膜表現(xiàn)出抗凝血作用，可降低血小板黏附，溶血率極低；也有研究［33－34］通過表面圖案化技術(shù)證明天然多酚成分單寧酸表面豐富的沒食子?；?，可以誘導(dǎo)與纖維蛋白原分子的強氫鍵相互作用，抑制纖維蛋白原構(gòu)象發(fā)生變化，使被吸附的纖維蛋白原更接近天然構(gòu)象，且α和γ鏈高度失活，從而更好地減少血小板的黏附作用。也有文獻(xiàn)指出修飾惰性親水基團(tuán)或者將生物活性部分附加到目標(biāo)表面等不同策略可減少血小板對材料的黏附作用，見表1。

表1 當(dāng)前減少血小板黏附的方法

3 展望

在我國，重癥肝病、腎功能不全患者都要經(jīng)歷接受血漿置換或血液濾過等治療手段，血液需由體內(nèi)引出經(jīng)過置換裝置或透析膜才能達(dá)到療效。目前還沒有成功研制出抗凝血透析膜，但是血液在體外接觸透析膜會誘發(fā)凝血機制導(dǎo)致治療無法進(jìn)行，臨床醫(yī)師會根據(jù)患者情況輸注抗凝血藥物，重癥肝病及腎功能不全患者自身抗凝血功能已經(jīng)很差，如果繼續(xù)輸注抗凝藥物，可能會導(dǎo)致患者因出血而死亡。因此，臨床對抗凝血性的生物醫(yī)用透析膜的需求十分緊迫，結(jié)合多年來抗凝血材料的研究發(fā)展，這一問題將會最終得到解決，為提高患者生命質(zhì)量和保障患者健康發(fā)揮重大作用。