藥品生產(chǎn)實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)完整性管理的研究

摘 要：參考國(guó)內(nèi)外有關(guān)藥品生產(chǎn)數(shù)據(jù)完整性的文獻(xiàn)，對(duì)實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)完整性管理進(jìn)行了簡(jiǎn)單的研究，對(duì)歐盟進(jìn)行數(shù)據(jù)完整性檢查的背景進(jìn)行了討論。作者認(rèn)為數(shù)據(jù)完整性是藥品質(zhì)量管理的需要，是日益增加的監(jiān)管意識(shí)的需要，是行業(yè)選擇的需要。認(rèn)識(shí)到這一點(diǎn)才能保證生產(chǎn)出符合法律法規(guī)的藥品。

關(guān)鍵詞：藥品生產(chǎn)；數(shù)據(jù)完整性；研究分析

2016年2月22日，成都?xì)W康Chengdu Okay Pharmaceutical Co.， Ltd，EU GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查未能通過(guò)，再一次將數(shù)據(jù)完整性這一概念推上風(fēng)口浪尖。為應(yīng)對(duì)接二連三發(fā)生的數(shù)據(jù)完整性的缺陷，2015年1月Medicines and healthcare products regulatory agency（MHRA）特地推出了一份行業(yè)指南指導(dǎo)藥品生產(chǎn)企業(yè)完善數(shù)據(jù)完整性——GMP數(shù)據(jù)完整性定義和行業(yè)指南（GMP Data Integrity Definitions and Guidance for Industry）并在2015年三月進(jìn)行了修訂[1]。而實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)完整性是現(xiàn)階段現(xiàn)場(chǎng)檢查的重點(diǎn)，所以我們要完善實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)完整性。

1 數(shù)據(jù)完整性的要求

MHRA認(rèn)為數(shù)據(jù)完整性由 ALCOA系統(tǒng)構(gòu)成。A是可追溯性（attributable to the person generating the data），L是清晰的和可永久保存的（legible and perm-anent），C是同步的（contemporaneous），O是原始記錄（或真實(shí)“復(fù)制”）original（o-r 'true copy'），A是準(zhǔn)確的（accurate）[1]。

1.1 可追蹤到產(chǎn)生數(shù)據(jù)的人

為了追蹤到產(chǎn)生數(shù)據(jù)的人，我們需要了解數(shù)據(jù)的產(chǎn)生，數(shù)據(jù)是從原始數(shù)據(jù)獲得或者派生出的信息（例如：分析報(bào)告結(jié)果）[1]。實(shí)驗(yàn)室里的數(shù)據(jù)一般分為人工觀察到的紙質(zhì)數(shù)據(jù)和計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的電子數(shù)據(jù)。實(shí)驗(yàn)室產(chǎn)生的紙質(zhì)數(shù)據(jù)，為追蹤到產(chǎn)生它的人，該紙質(zhì)數(shù)據(jù)應(yīng)具有唯一的版本號(hào)、控制流水號(hào)和執(zhí)行日期，記錄的人員和復(fù)核人員要有簽名。對(duì)于計(jì)算機(jī)系統(tǒng)產(chǎn)生的電子數(shù)據(jù)應(yīng)該控制是否是正確的用戶登錄并進(jìn)行了分析測(cè)試，分析人員的姓名要有記錄。

1.2 清晰的和在數(shù)據(jù)的整個(gè)生命周期內(nèi)均可獲得

GMP數(shù)據(jù)完整性定義和行業(yè)指南對(duì)數(shù)據(jù)的生命周期有明確的定義：數(shù)據(jù)（包括原始數(shù)據(jù)）整個(gè)生命周期自工藝（包括轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)移）的初始產(chǎn)生和記錄、使用、數(shù)據(jù)存儲(chǔ)、歸檔/恢復(fù)和銷毀。數(shù)據(jù)的銷毀規(guī)程應(yīng)考慮數(shù)據(jù)的關(guān)鍵性和法規(guī)保存要求。對(duì)記錄比如批記錄、藥品上市許可申請(qǐng)數(shù)據(jù)、來(lái)自人體的起始物料的追蹤性數(shù)據(jù)（沒(méi)有詳盡列出），應(yīng)有長(zhǎng)期保存的存檔管理制度（在某些情況下，周期可能長(zhǎng)達(dá)30年）。另外，至少2年的數(shù)據(jù)可以用及時(shí)的方法取得用于趨勢(shì)分析或現(xiàn)場(chǎng)檢查[1]。

對(duì)紙質(zhì)數(shù)據(jù)可以采用按月及時(shí)歸檔，建立詳細(xì)的檔案目錄方便查詢，數(shù)據(jù)保存周期應(yīng)根據(jù)相關(guān)法規(guī)，數(shù)據(jù)的借閱要有可追溯性。做好數(shù)據(jù)采集和數(shù)據(jù)備份，誰(shuí)進(jìn)行的相關(guān)操作。

1.3 與操作同時(shí)生成或錄入

為了保證操作同時(shí)生成和錄入，對(duì)紙質(zhì)記錄要加強(qiáng)文件控制和進(jìn)行人員培訓(xùn)。對(duì)質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的檢驗(yàn)人員至少應(yīng)當(dāng)具有相關(guān)專業(yè)中?；蚋咧幸陨蠈W(xué)歷，并經(jīng)過(guò)與所從事的檢驗(yàn)操作相關(guān)的實(shí)踐培訓(xùn)且通過(guò)考核[2]。對(duì)于電子數(shù)據(jù)應(yīng)該控制是否是正確的用戶登錄并進(jìn)行了分析測(cè)試，分析人員的姓名要有記錄。

1.4 原始數(shù)據(jù)或原版數(shù)據(jù)復(fù)制時(shí)不得產(chǎn)生任何差錯(cuò)

原始記錄：數(shù)據(jù)以最初的文件或格式生成，保持了記錄的完整性（準(zhǔn)確、完全、內(nèi)容、定義），例如人工觀察的原始紙質(zhì)記錄或計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的生成的電子數(shù)據(jù)。原版數(shù)據(jù)的復(fù)制：原始記錄的準(zhǔn)確復(fù)制品，可以保存的跟它最初生成的格式相同或不同，例如紙質(zhì)記錄的紙質(zhì)復(fù)印件，紙質(zhì)記錄的電子掃描件，電子生成的數(shù)據(jù)的紙質(zhì)記錄[1]。如使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)、照相技術(shù)或其他可靠方式記錄數(shù)據(jù)資料，應(yīng)當(dāng)有所用系統(tǒng)的操作規(guī)程；記錄的準(zhǔn)確性應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)核對(duì)；如使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)的，只有經(jīng)授權(quán)的人員方可輸入或更改數(shù)據(jù)，更改和刪除情況應(yīng)當(dāng)有記錄；應(yīng)當(dāng)使用密碼或其他方式來(lái)控制系統(tǒng)的登錄；關(guān)鍵數(shù)據(jù)輸入后，應(yīng)當(dāng)由他人獨(dú)立進(jìn)行復(fù)核。用電子方法保存的批記錄，應(yīng)當(dāng)采用磁帶、縮微膠卷、紙質(zhì)副本或其他方法進(jìn)行備份，以確保記錄的安全，且數(shù)據(jù)資料在保存期內(nèi)便于查閱[2]。

采集完成的結(jié)果要打印為書面紙質(zhì)報(bào)告，要有QC分析人員和審核人員簽名確認(rèn)。每批次的電子數(shù)據(jù)要及時(shí)儲(chǔ)存，要有儲(chǔ)存的文件夾和備份的文件名稱，要可讀取，進(jìn)行的相關(guān)操作要有簽名。

1.5 與實(shí)際操作相一致無(wú)主觀造假和客觀輸入錯(cuò)誤

數(shù)據(jù)可以由以下方式產(chǎn)生：（1）人工觀察的紙質(zhì)記錄。（2）在設(shè)備方面：簡(jiǎn)單光譜儀到復(fù)雜的可高度配置的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)。數(shù)據(jù)完整性的內(nèi)在風(fēng)險(xiǎn)根據(jù)數(shù)據(jù)級(jí)別（或系統(tǒng)生成的或數(shù)據(jù)的使用）不同而不同，因此是可以操作的（參見(jiàn)圖1）。[1]

圖1[1]

參考上述圖1，簡(jiǎn)單系統(tǒng)（例如pH計(jì)和天平）可能只要求進(jìn)行校驗(yàn)，而復(fù)雜系統(tǒng)則需要進(jìn)行“預(yù)定用途驗(yàn)證”。在上圖中驗(yàn)證工作從左到右增加。然而，公司一般會(huì)忽略顯然的低復(fù)雜性的系統(tǒng)。在這些系統(tǒng)中，可能會(huì)可以操作數(shù)據(jù)或重復(fù)測(cè)試以達(dá)到所想要的結(jié)果，而被發(fā)現(xiàn)的機(jī)會(huì)較低（例如，具有獨(dú)立系統(tǒng)的用戶可以設(shè)置輸出的參數(shù)，例如，傅里葉變換紅外光譜，紫外分光光度計(jì)）。[1]

為了防止數(shù)據(jù)與實(shí)際操作不一致（主觀造假和客觀輸入錯(cuò)誤）：需要為這些簡(jiǎn)單系統(tǒng)安裝審計(jì)追蹤功能或帶有可輸出的設(shè)備。對(duì)相關(guān)文件進(jìn)行控制。對(duì)用戶進(jìn)行控制，要是正確的用戶登錄進(jìn)行分析測(cè)試，分析人員姓名要有記錄。對(duì)方法進(jìn)行控制，使用的方法是否是正確版本，方法是否有被篡改。應(yīng)該檢查的方面涵蓋：儀器參數(shù)；樣品變量；積分參數(shù)；峰定位；校正；確認(rèn)；自定義計(jì)算；報(bào)告項(xiàng)目；簽名。在數(shù)據(jù)采集過(guò)程中，是否存在數(shù)據(jù)采集中斷的行為，在數(shù)據(jù)采集過(guò)程中是否存在強(qiáng)行終止運(yùn)行中的序列或樣品。數(shù)據(jù)處理時(shí)，系統(tǒng)是否自動(dòng)計(jì)算，如果計(jì)算，計(jì)算是否準(zhǔn)確。對(duì)已完成最終審核的樣品序列是否有審核簽名確認(rèn)書面鎖定相關(guān)樣品序列，以防止對(duì)其修改。數(shù)據(jù)報(bào)告，做好數(shù)據(jù)采集和數(shù)據(jù)備份，進(jìn)行相關(guān)操作的人員簽字確認(rèn)。

2 討論

隨著各國(guó)監(jiān)管意識(shí)的不斷增強(qiáng)，數(shù)據(jù)完整性這一藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本要求，旨在最大限度地降低數(shù)據(jù)完整性的內(nèi)在風(fēng)險(xiǎn)，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的藥品，越來(lái)越受到各國(guó)食品藥品監(jiān)督管理機(jī)構(gòu)的重視。而EDQM推薦的ALCOA系統(tǒng)可以理論結(jié)合實(shí)際，更好地來(lái)管理實(shí)驗(yàn)室的數(shù)據(jù)完整性。對(duì)于一個(gè)企業(yè)而言投資完善數(shù)據(jù)完整性可能是一筆不菲的且看不見(jiàn)回報(bào)的投資，但投資完善數(shù)據(jù)完整性并通過(guò)國(guó)外GMP認(rèn)證的企業(yè)能在日益激烈的行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)中脫穎而出，具有更強(qiáng)的議價(jià)能力。緊跟數(shù)據(jù)完整性這一要求，抓住新一輪醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展機(jī)遇，提高企業(yè)承接國(guó)際醫(yī)藥訂單的能力。

參考文獻(xiàn)

[1]MHRA.GMP Data Integrity Definitions and Guidance for Industry[EB/OL].ht-tps：//www.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/412735/Data_integrity_definitions_and_guidance_v2.pdf

[2]藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）[S].衛(wèi)生部令第79號(hào)，

2010.