細(xì)胞自噬，不是凋亡是生存

公子大白

2016年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給了 大隅良典 。他是誰(shuí)呢？大隅良典是日本東京大學(xué)的理學(xué)博士，他可是一個(gè)在行業(yè)里鼎鼎大名的人。諾貝爾獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給他是由于他發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞自噬的機(jī)制。細(xì)胞大家都知道，那自噬又是什么？讓我們一一道來(lái)。

生物學(xué)家通過(guò)對(duì)選定的生物物種進(jìn)行科學(xué)研究，來(lái)揭示某種具有普遍規(guī)律的生命現(xiàn)象。此時(shí)，這種被選定的生物物種就是模式生物。例如果蠅，有誰(shuí)會(huì)想到，這種紅眼、雙翅、羽狀觸角芒、身體分節(jié)、黃褐色的小昆蟲，在近百年間竟然能夠“成就”好幾位獲得諾貝爾獎(jiǎng)的大科學(xué)家。

什么是自噬？

大隅良典研究的是酵母的細(xì)胞自噬機(jī)制。釀酒酵母是一種 模式生物 ，非常經(jīng)典。經(jīng)過(guò)20多年的研究，在酵母里已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了34種與自噬有關(guān)的基因。那么自噬到底是什么？當(dāng)你真的了解它以后，你會(huì)發(fā)現(xiàn)，原來(lái)細(xì)胞這么“聰明”！

自噬，不就是自己吃自己?jiǎn)?？可以這樣理解。自噬就是細(xì)胞自己降解自己結(jié)構(gòu)的過(guò)程，即把一些暫時(shí)用不上的零件，拆解變成最小的模塊，然后重新組裝成自己需要的東西，這就是自噬。在植物細(xì)胞和酵母細(xì)胞里，自噬在液泡中發(fā)生。而在動(dòng)物細(xì)胞里，自噬在溶酶體里發(fā)生。從一個(gè)蛋白質(zhì)到整個(gè)細(xì)胞器，都是可以降解的。

自噬是細(xì)胞內(nèi)分解代謝的一種途徑。除此之外還有一種途徑，稱之為泛素蛋白酶體途徑。簡(jiǎn)單說(shuō)就是在蛋白質(zhì)上加個(gè)泛素，做個(gè)標(biāo)記，然后送進(jìn)蛋白酶體中完成消化。

發(fā)現(xiàn)細(xì)胞自噬

首次提出自噬這一概念的，是諾貝爾獎(jiǎng)生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者、比利時(shí)細(xì)胞和生物化學(xué)家克里斯汀·德·迪夫。他在20世紀(jì)50年代通過(guò)電子顯微鏡觀察到自噬體，并在1963年溶酶體國(guó)際會(huì)議上正式提出，他也因此被譽(yù)為“自噬之父”。

到了20世紀(jì)90年代，大隅良典開始用酵母研究自噬。再后來(lái)越來(lái)越多科學(xué)家加入了研究自噬的隊(duì)伍。

細(xì)胞自噬其實(shí)分為三種方式，這是根據(jù)如何“打包”物質(zhì)和如何運(yùn)送物質(zhì)來(lái)劃分的。

第一種叫宏自噬，也叫巨自噬，顧名思義就是自噬體比較大，用細(xì)胞膜或者其他的雙層膜去把那些不想要的東西包裹起來(lái)，然后和溶酶體融合。

第二種叫微自噬。顧名思義就是自噬體比較小，溶酶體或者液泡直接用自身去吞噬那些需要降解的東西，也許是細(xì)胞器，也許是蛋白質(zhì)。

第三種叫分子伴侶介導(dǎo)自噬。是指分子伴侶將細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)先從折疊狀態(tài)恢復(fù)為未折疊的狀態(tài)，再放到溶酶體里。

這三種方式中，第一種方式是科學(xué)家們研究最為透徹的，所以有時(shí)自噬就是指巨自噬。而酵母細(xì)胞里發(fā)生的就是巨自噬。

自噬是這樣發(fā)生的

首先，細(xì)胞核發(fā)出一種信號(hào)，指示細(xì)胞里某個(gè)部分需要降解了，或者是某些垃圾誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生了某種反應(yīng)，于是自噬發(fā)生了。

接著，自噬體逐漸擴(kuò)張、收口、包裹那些垃圾。自噬體一般是球型的。

然后，自噬體和液泡或者溶酶體融合。

最后，在融合以后，細(xì)胞中那些暫時(shí)不需要的物質(zhì)在某些酶的作用下便分解了，分解成氨基酸、脂肪酸之類，剩下的殘?jiān)团懦黾?xì)胞了。當(dāng)然也可能暫時(shí)保留，說(shuō)不定能“廢物利用”呢。

就這樣，自噬發(fā)生了。但是最初包裹那些垃圾的膜是從哪來(lái)的呢？

原來(lái)，在酵母里，膜會(huì)在自噬體“組裝”位點(diǎn)（這個(gè)位置是靠近液泡的），在Atg8以及其他蛋白質(zhì)的作用下開始擴(kuò)展生長(zhǎng)，然后就形成了自噬體。

而在哺乳動(dòng)物細(xì)胞里，這個(gè)過(guò)程就不一樣了。形成自噬體的區(qū)域是分散在整個(gè)細(xì)胞里的。第一種假說(shuō)認(rèn)為，自噬體膜是來(lái)自內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的，而自噬體就形成在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體接觸的地方，所以還有一直說(shuō)法認(rèn)為自噬體膜來(lái)自線粒體外膜；還有三種假說(shuō)分別認(rèn)為自噬體膜來(lái)自 高爾基體、內(nèi)吞體 以及細(xì)胞膜。這些假說(shuō)各有證據(jù)，目前還很難說(shuō)哪一個(gè)是對(duì)的，或者都是正確的，也不無(wú)可能。

高爾基體是真核細(xì)胞中內(nèi)膜系統(tǒng)的組成之一，它由扁平膜囊、大囊泡、小囊泡三個(gè)基本成分組成。高爾基體在植物細(xì)胞中參與細(xì)胞壁的合成，但在動(dòng)物細(xì)胞中它與腺細(xì)胞的分泌有很大關(guān)系。

內(nèi)吞體即細(xì)胞內(nèi)吞作用形成的網(wǎng)格蛋白有被小泡，將細(xì)胞外大分子物質(zhì)攝入有被小泡，運(yùn)輸?shù)皆缙诎麅?nèi)體，在這里遇到從高爾基體轉(zhuǎn)運(yùn)小泡運(yùn)輸來(lái)的溶酶體水解酶，再通過(guò)晚期胞內(nèi)體，進(jìn)一步形成溶酶體。

自噬=凋亡？

說(shuō)到這，你一定還能想到一個(gè)詞——凋亡。自噬和凋亡是一回事吧？答案是否定的。

細(xì)胞死亡分為三種：壞死、凋亡、自噬性細(xì)胞死亡。顯然，自噬和凋亡是并列存在的。

壞死就是機(jī)體受到損傷，細(xì)胞代謝停止，功能喪失。溶酶體里的水解酶釋放分解了整個(gè)細(xì)胞，或者是白細(xì)胞大老遠(yuǎn)地跑來(lái)釋放了水解酶。

凋亡也稱為1型程序性細(xì)胞死亡。依靠的是胱冬肽酶等多種水解酶。細(xì)胞凋亡有以下特點(diǎn)：染色體濃聚、細(xì)胞皺縮、DNA降解和凋亡小體形成，最后殘余部分被巨噬細(xì)胞吃掉。

而自噬也叫2型程序性細(xì)胞死亡，它純粹是在溶酶體的作用下發(fā)生的，而不依賴于某些酶。

由此可見，凋亡和自噬是一種動(dòng)態(tài)平衡。自噬可能比凋亡早發(fā)生，通過(guò)啟動(dòng)自噬而抑制凋亡，從而保護(hù)細(xì)胞；自噬還可能向凋亡轉(zhuǎn)化。

為了更好地生存，細(xì)胞也是“蠻拼的”

細(xì)胞發(fā)生自噬是一個(gè)非?！氨Ｊ亍钡倪^(guò)程，幾乎沒(méi)有進(jìn)化。細(xì)胞自噬的出現(xiàn)是為了適應(yīng)環(huán)境，尤其是碰上了“不好的年景”，比如缺乏營(yíng)養(yǎng)、饑餓難耐，或者細(xì)胞中氧氣、水分特別少的時(shí)候，就需要自噬了。

自噬的研究對(duì)于臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域非常重要。比如，腫瘤經(jīng)常在環(huán)境非常差的時(shí)候還能生長(zhǎng)，就是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞的自噬非常劇烈。所以理論上如果阻斷了腫瘤細(xì)胞的自噬，它們不是就不會(huì)生長(zhǎng)了嗎？再比如一些神經(jīng)退行性疾病，如帕金森，就是大腦里出現(xiàn)了一些錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)，而且還清除不掉，本質(zhì)上也是自噬出了問(wèn)題。

自噬還和免疫有關(guān)。不過(guò)，對(duì)于自噬的研究，目前還不夠深入，尤其是關(guān)于自噬的基因和自噬的機(jī)制，都還需要進(jìn)一步探索與發(fā)現(xiàn)。