吉非替尼聯(lián)合同期全腦放療治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的療效及安全性

尹倫財(cái) 杜先鳳

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吉非替尼聯(lián)合同期全腦放療治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的療效及安全性

尹倫財(cái) 杜先鳳

目的 探討吉非替尼聯(lián)合同期全腦放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的療效和安全性。方法選擇NSCLC腦轉(zhuǎn)移的患者65例，完全隨機(jī)分為觀察組32例和對(duì)照組33例。觀察組患者口服吉非替尼250 mg/次/d，同時(shí)采用兩側(cè)野對(duì)穿照射，DT=30 Gy/10 f/2 w；對(duì)照組單口服吉非替尼250 mg/次/d。結(jié)果2組患者的全身病變DCR和全身病變RR之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05。2組患者顱內(nèi)病灶DCR和RR之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05。觀察組患者的中位生存時(shí)間為22.2個(gè)月，顯著長(zhǎng)于對(duì)照組的18.5個(gè)月，P<0.05。觀察組患者1、2、3年生存率分別為75.0%，46.9%和15.6%，對(duì)照組患者1、2、3年生存率分別為69.7%，33.3%和12.1%，其中2年生存率2組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05。2組患者在惡心嘔吐、放射性顱高壓、皮疹脫屑的發(fā)生率方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05。結(jié)論吉非替尼聯(lián)合同期全腦放療治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的療效顯著，能顯著延長(zhǎng)患者中位生存時(shí)間，不良反應(yīng)可耐受。

吉非替尼；全腦放療；非小細(xì)胞肺癌；腦轉(zhuǎn)移

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:1480～1482)

肺癌的死亡率在惡性腫瘤中位居首位，男性高于女性[1]。非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)早期無(wú)明顯臨床癥狀，絕大多數(shù)發(fā)現(xiàn)時(shí)已是中晚期。腦轉(zhuǎn)移瘤以肺癌最為常見(jiàn)，占到半數(shù)以上，其中NSCLC發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的概率最高，約1/4的患者在疾病的發(fā)展過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移[2]。鉑類化療藥物是治療NSCLC的一線治療藥物，但有效率不足50%[3]，近年來(lái)分子靶向藥物的研究進(jìn)展為NSCLC提供了新的治療途徑。吉非替尼是一種口服的表皮生長(zhǎng)因子絡(luò)氨酸激酶抑制劑，研究顯示吉非替尼對(duì)進(jìn)展期或腦轉(zhuǎn)移的患者有明顯的抗腫瘤效應(yīng)[4]。目前NSCLC腦轉(zhuǎn)移多采取綜合治療的方法，以靶向治療加全腦放療的療效較為顯著。本研究對(duì)吉非替尼聯(lián)合同期放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的療效和安全性進(jìn)行分析，為臨床NSCLC腦轉(zhuǎn)移治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年5月至2012年5月我院由影像學(xué)和病理診斷為NSCLC腦轉(zhuǎn)移的患者65例。完全隨機(jī)分為觀察組32例和對(duì)照組33例。觀察組男性19例，女性13例；年齡32～75歲，平均(49.3±6.5)歲；腺癌20例，鱗癌7例，腺鱗癌3例，大細(xì)胞癌2例。對(duì)照組男性21例，女性12例；年齡35～80歲，平均(52.1±6.7)歲；腺癌22例，鱗癌6例，腺鱗癌4例，大細(xì)胞癌1例。2組患者性別、年齡、病理分型等一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05，見(jiàn)表1。

表1 2組患者一般資料對(duì)比/例

1.2 治療方法

觀察組患者口服吉非替尼250 mg/次/d，同時(shí)采用兩側(cè)野對(duì)穿照射，DT=30 Gy/10 f/2 w；對(duì)照組單口服吉非替尼250 mg/次/d。2組患者至疾病出現(xiàn)進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受不良反應(yīng)時(shí)停止用藥。治療過(guò)程中，根據(jù)患者情況給予激素或脫水治療。隨訪終止于患者死亡或末次隨訪時(shí)間。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

計(jì)算中位生存期，1、2、3年生存率。WHO實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)、總有效率(overall response rate,ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)、疾病控制率(disease control rate,DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)。同時(shí)觀察患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所得數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-Meier法，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者的療效比較

觀察組患者的全身病變DCR為62.5%，全身病變RR為28.1%；對(duì)照組全身病變DCR為57.6%，全身病變RR為21.2%，2組患者的總體DCR和總體RR之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05。2組患者顱內(nèi)病灶DCR和RR之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05。觀察組患者的中位生存時(shí)間為22.2月，顯著高于對(duì)照組的18.5個(gè)月(χ2=6.346，P=0.012)。觀察組患者2年生存率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05，見(jiàn)表2和圖1。

表2 2組患者的療效比較(例，%)

圖1 2組患者的生存曲線

2.2 2組患者不良反應(yīng)對(duì)比

本組病例所有患者均順利完成治療療程，無(wú)因不能耐受而終止治療者。觀察組患者以惡性嘔吐、腹瀉、肝功能損傷和皮疹脫屑為主要的不良反應(yīng)，對(duì)照組患者以惡性嘔吐、腹瀉、肝功能損傷為主要不良反應(yīng)。2組患者在惡心嘔吐、放射性顱高壓、皮疹脫屑的發(fā)生率方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05，見(jiàn)表3。

表3 2組患者不良反應(yīng)對(duì)比(例，%)

3 討論

肺癌發(fā)病率高，嚴(yán)重威脅人類健康，肺癌腦轉(zhuǎn)移是常見(jiàn)的肺癌轉(zhuǎn)移類型，常造成患者顱內(nèi)高壓，危及患者生命，嚴(yán)重影響患者生存時(shí)間和生存質(zhì)量。肺癌患者中80%以上為NSCLC，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，靶向治療NSCLC的藥物得到廣泛應(yīng)用。目前較成熟的2個(gè)針對(duì)靶點(diǎn)是表皮生長(zhǎng)因子受體和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子。吉非替尼是一種口服的表皮生長(zhǎng)因子絡(luò)氨酸激酶抑制劑，通過(guò)阻斷細(xì)胞內(nèi)表皮生長(zhǎng)受體中ATP結(jié)合位點(diǎn)阻止下游信號(hào)的傳遞而達(dá)到抑制腫瘤的生長(zhǎng)[5]。郭繼武等[6]對(duì)吉非替尼治療NSCLC的meta分析，共納入13個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，6207個(gè)病例，結(jié)果顯示吉非替尼治療NSCLC有一定的優(yōu)勢(shì)，可以作為常規(guī)治療NSCLC的藥物。對(duì)于NSCLC腦轉(zhuǎn)移的患者，吉非替尼有很大優(yōu)勢(shì)，相比于傳統(tǒng)的化療藥物，吉非替尼分子量小，易通過(guò)血腦屏障，而且，已發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者，新生血管的不完整性和腫瘤水腫等因素進(jìn)一步破壞了血腦屏障，使得吉非替尼更容易進(jìn)入腦組織發(fā)揮作用[7]。白皓等[8]的研究顯示吉非替尼治療晚期NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者取得了良好的治療效果，顱內(nèi)病灶的DCR可達(dá)到84%，全身病變的DCR達(dá)到70%。全腦放療是目前肺癌腦轉(zhuǎn)移姑息治療的有效措施之一，可以明顯延長(zhǎng)晚期肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的中位生存時(shí)間。放療可以進(jìn)一步增加血腦屏障的通透性，使藥物更易到達(dá)病灶發(fā)揮作用。有研究顯示，吉非替尼在肺癌A549細(xì)胞株中可以起到放療增敏作用[9]。Zeng等[10]對(duì)比分析了全腦放療聯(lián)合吉非替尼和單獨(dú)使用吉非替尼治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的臨床療效，結(jié)果顯示放療聯(lián)合吉非替尼組患者的DCR和中位生存時(shí)間均明顯高于單獨(dú)使用吉非替尼組患者。

本研究對(duì)比分析了吉非替尼聯(lián)合全腦放療與單獨(dú)使用吉非替尼治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的臨床療效，結(jié)果顯示，吉非替尼聯(lián)合放療組患者全身病變的RR和DCR分別為28.1%和62.5%，單獨(dú)使用吉非替尼組患者全身病變的RR和DCR分別為21.2%和57.6%，兩組相比無(wú)顯著差異。但是對(duì)于顱內(nèi)病灶，聯(lián)合放療組患者的RR和DCR分別為68.8%和78.1%，單獨(dú)使用吉非替尼組患者的RR和DCR分別為48.5%和51.5%，聯(lián)合組明顯高于單獨(dú)使用吉非替尼組，可見(jiàn)全腦放療提高了肺癌細(xì)胞對(duì)吉非替尼的敏感性，或者是放療增加了血腦屏障的通透性，使得吉非替尼在腦組織的含量升高，從而提高了治療效果。

有研究顯示，相比于其他的治療NSCLC的藥物，吉非替尼會(huì)出現(xiàn)更多的不良反應(yīng)[11-12]。吉非替尼常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括皮疹痤瘡、腹瀉、皮膚干燥、貧血、肝功能損傷等。本研究中吉非替尼聯(lián)合全腦放療組的患者主要不良反應(yīng)為惡性嘔吐、腹瀉、肝功能損傷和皮疹脫屑，單獨(dú)使用吉非替尼組患者的主要不良反應(yīng)為惡性嘔吐、腹瀉、肝功能損傷。2組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)而終止治療。聯(lián)合放療組患者惡性嘔吐的發(fā)生率更高，可能與放療對(duì)腦組織的傷害而產(chǎn)生的神經(jīng)性嘔吐增加有關(guān)；另外聯(lián)合放療組患者出現(xiàn)了5例放射性顱內(nèi)壓升高的患者，經(jīng)過(guò)有效的對(duì)癥處理，未出現(xiàn)嚴(yán)重的后果。

綜上所述，吉非替尼聯(lián)合同期全腦放療治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的療效顯著，能顯著延長(zhǎng)患者中位生存時(shí)間，不良反應(yīng)可耐受。

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(編輯：甘 艷)

Efficacy and Safety of Gefitinib Combined with Concurrent Whole Brain Radiotherapy in the Treatment of Non-small Cell Lung Cancer with Brain Metastasis

YINLuncai,DUXianfeng.ChongqingDazuDistrictPeople'sHospital,Chongqing,402360

Objective To investigate the efficacy and safety of the gefitinib combined with whole brain radiotherapy in the treatment of NSCLC brain metastasis.Methods 65 NSCLC patients with brain metastasis were randomly divided into the observation group (32 cases) and the control group (33 cases).The observation group were treated with gefitinib 250mg/time/d,while using both sides of the field to wear irradiation,DT=30Gy/10f/2w.The control group received oral gefitinib 250mg/times/d.Results Systemic disease DCR and RR had no statistically significant difference between the 2 groups,P>0.05. intracranial lesions DCR and RR had statistically significant difference between the 2 groups,P<0.05.The median survival time of the observation group was 22.2 months,which was significantly higher than that of the control group,18.5 months,P<0.05.The 1-,2-,3-year survival rates of the observation group were 75%,46.9% and 15.6%,respectively,and those of the control group were 69.7%,33.3% and 12.1%. 2-year survival rate between the 2 groups had statistically significant difference,P<0.05. There had statistically significant differences in the incidence of nausea and vomiting,radioactive intracranial hypertension,rash and desquamation between the 2 groups,P<0.05.Conclusion Gefitinib combined with total brain radiotherapy for non-small cell lung cancer with brain metastasis is effective,and it can significantly prolong the survival time of patients with tolerable adverse reactions.

Gefitinib;Whole brain irradiation;Non-small cell lung cancer;Brain metastasis

杜先鳳

402360 重慶市大足區(qū)人民醫(yī)院

10.3969/j.issn.1001-5930.2016.09.028

R734.2

A

1001-5930(2016)09-1480-03

2015-11-04

2016-04-05)