放射粒子聯(lián)合TACE介入治療原發(fā)性肝癌的療效以及對(duì)可溶性B7-H4的影響

葉世富 首 峰 張景俊 周永祥 羅志剛 周克明

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放射粒子聯(lián)合TACE介入治療原發(fā)性肝癌的療效以及對(duì)可溶性B7-H4的影響

葉世富 首 峰 張景俊 周永祥 羅志剛 周克明

目的 觀察放射粒子聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)介入治療原發(fā)性肝癌的療效以及對(duì)可溶性B7-H4的影響。方法選擇原發(fā)性肝癌患者共62例，按數(shù)字表法隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組均31例。對(duì)照組應(yīng)用TACE治療，再進(jìn)行常規(guī)保肝治療。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予125I放射粒子植入術(shù)。比較2組患者治療后2年內(nèi)生存率；檢測(cè)2組血清甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)以及外周血T 淋巴細(xì)胞亞群和自然殺傷細(xì)胞(NK)水平；比較2組治療前及治療后1周、1個(gè)月血清可溶性B7-H4水平。結(jié)果2組2年期隨訪顯示觀察組的2年期生存率為83.87%，對(duì)照組為54.84%，觀察組明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。觀察組治療后1個(gè)月患者血清AFP和CEA水平均明顯低于對(duì)照組，而CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK均明顯高于對(duì)照組(P<0.01)；治療后1周和1個(gè)月，觀察組可溶性B7-H4水平均明顯低于對(duì)照組同期水平，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。結(jié)論放射粒子聯(lián)合TACE介入治療原發(fā)性肝癌可明顯提高2年期生存率和免疫功能，降低血清AFP和CEA水平以及下調(diào)可溶性B7-H4表達(dá)。

放射粒子；原發(fā)性肝癌；肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)；可溶性B7-H4

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:1402～1405)

原發(fā)性肝癌為最常見惡性腫瘤之一，調(diào)查顯示，在我國(guó)范圍內(nèi)原發(fā)性肝癌的發(fā)病率約占全球總數(shù)的43%，死亡人數(shù)約占全球的45%[1]。研究表明，大部分原發(fā)性肝癌患者在臨床確診時(shí)已處于疾病中晚期，無(wú)法對(duì)瘤灶進(jìn)行切除。當(dāng)前，臨床治療中晚期原發(fā)性肝癌首選肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)。但單純TACE療法可顯著降低患者的免疫功能，下調(diào)白細(xì)胞水平和肝功能等，故遠(yuǎn)期療效往往欠佳[2]。

應(yīng)用125I粒子進(jìn)行腫瘤內(nèi)植入目前已被臨床官方用于多種腫瘤的治療，均取得積極療效[3]。將125I粒子聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌也已獲得研究，療效確切[4]。本研究，在以往研究結(jié)果基礎(chǔ)上我們分析了125I粒子聯(lián)合TACE對(duì)原發(fā)性肝癌患者遠(yuǎn)期療效、免疫功能的作用，并對(duì)該干預(yù)作用對(duì)患者血清可溶性B7-H4的影響進(jìn)行了觀察。

1 材料與方法

1.1 一般資料

本組研究選擇2010年1月至2015年3月本院收治的原發(fā)性肝癌患者共62例，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組均31例。觀察組男性19例，女性12例；年齡41～65歲，平均(55.43±7.27)歲；塊狀型20例，腫塊平均[(7.2 cm ×6.1 cm)±(3.3 cm ×2.5 cm)]，結(jié)節(jié)型8例，腫塊平均[(4.5 cm×3.2 cm)±(1.3 cm ×1.1 cm)]，彌漫型3例；Child 積分A 級(jí)9例，B 級(jí)19例，C級(jí)3例；AFP 陽(yáng)性者25例，平均(528.72±63.95)ng/mL；乙肝病毒標(biāo)記物陽(yáng)性者20例。對(duì)照組中男性18例，女性13例；年齡40～64歲，平均(54.97±7.49)歲；塊狀型19例，腫塊平均[(7.3 cm ×6.0 cm)±(3.2 cm ×2.6 cm)]，結(jié)節(jié)型9例，腫塊平均[(4.4 cm×3.3 cm)±(1.4 cm ×1.1 cm)]，彌漫型3例；Chi1d 積分A 級(jí)8例，B 級(jí)20例，C 級(jí)3例；AFP 陽(yáng)性者24例，平均(529.02±78.15)ng/mL；乙肝病毒標(biāo)記物陽(yáng)性者21例。2組患者之間基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，2組具有齊同可比性。原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)》[5]擬定，且所有患者經(jīng)腹部影像學(xué)和甲胎蛋白(AFPU)檢查確診。病例入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②年齡40～65歲；③ECOG評(píng)分≤2分者；④符合《肝癌綜合性介入治療規(guī)范化條例》[6]中TACE適應(yīng)證者；⑤所有患者知情，并簽署同意協(xié)議。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)和TACE適應(yīng)證規(guī)定者；②伴有肝、腎、肺等臟器功能不全者；③轉(zhuǎn)移性肝癌或合并其他類型腫瘤者；④療程期間不配合用藥者；⑤正采用其他抗腫瘤藥物等相關(guān)治療者。

1.2 方法

對(duì)照組：應(yīng)用TACE治療；局麻下通過股動(dòng)脈穿刺將導(dǎo)管插至肝動(dòng)脈行動(dòng)脈造影，明確瘤灶大小、數(shù)目以及血供等情況，依據(jù)造影供血情況選擇相應(yīng)導(dǎo)管行供血?jiǎng)用}化療栓塞，經(jīng)導(dǎo)管緩慢灌注奧沙利鉑50 mg、吡柔比星20～40 mg，按吡柔比星10 mg+48%碘化油5 mL比例混合成乳劑，碘油用量≤15 mL；應(yīng)用無(wú)菌0.9%生理鹽水沖洗，拔管，輕按約15 min，再行常規(guī)保肝治療；根據(jù)患者恢復(fù)情況行重復(fù)TACE治療，治療次數(shù)≤12次。

治療組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予125I放射粒子植入術(shù)。TACE術(shù)后1周，依據(jù)掃描復(fù)查確定病灶大小、病灶周圍組織結(jié)構(gòu)以及處方125I劑量和125I粒子表面活性輸入放射性粒子治療計(jì)劃系統(tǒng)。采取CT定期導(dǎo)航系統(tǒng)進(jìn)針穿刺，DanyCT掃描確定針尖到達(dá)靶區(qū)，經(jīng)針鞘將125I放射粒子植入病灶；植入成功后DanyCT掃描，觀察粒子分布以及并發(fā)癥情況；最后拔出穿刺針，加壓包扎即可。

1.3 觀察指標(biāo)

①2組患者治療后2年內(nèi)生存率：對(duì)所有患者給予2年的定期隨訪，記錄2組的生存和死亡情況，計(jì)算生存率。②2組血清甲胎蛋白(AFP)和癌胚抗原(CEA)水平：常規(guī)抽取所有患者外周血，離心獲取血清，分別于治療前和治療后1個(gè)月各測(cè)定1次。③2組外周血T 淋巴細(xì)胞亞群和自然殺傷細(xì)胞(NK)水平檢測(cè)：測(cè)定指標(biāo)包括CD3+、CD4+、CD8+，并計(jì)算CD4+/CD8+；應(yīng)用流式細(xì)胞儀法于治療前及治療后1個(gè)月各測(cè)定1次。④2組血清可溶性B7-H4水平測(cè)定：常規(guī)獲取血清，采取酶聯(lián)免疫吸附法于治療前及治療后1周、1個(gè)月進(jìn)行測(cè)定，試劑盒由上海賣約爾生物技術(shù)有限公司提供。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0軟件包分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料均以表示，并進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，組間比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以χ2檢驗(yàn)處理，以P<0.05為比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組2年期隨訪生存率比較

2組2年期隨訪結(jié)果：對(duì)照組生存17例，死亡14例；觀察組生存26例，死亡5例。觀察組的2年期生存率為83.87%，對(duì)照組為54.84%，觀察組明顯高于對(duì)照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.857，P<0.05)。

2.2 2組血清AFP和CEA水平比較

治療后1個(gè)月，2組患者血清AFP和CEA水平比治療前均明顯降低(P<0.01)；觀察組治療后1個(gè)月患者血清AFP和CEA水平均明顯低于對(duì)照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表1。

表1 2組血清AFP和CEA水平比較(±s，n=31)

表1 2組血清AFP和CEA水平比較(±s，n=31)

注：a為與同組治療前比較，P<0.01；b為與對(duì)照組治療后1個(gè)月比較，P<0.01。

組別時(shí)間AFP(mg/L)CEA(μg/L)對(duì)照組治療前2．41±0．27520．92±55．06治療后1個(gè)月0．95±0．12a325．58±33．92a觀察組治療前2．36±0．29522．03±54．76治療后1個(gè)月0．71±0．09ab203．61±21．82ab

2.3 2組T 淋巴細(xì)胞亞群水平比較

治療后1個(gè)月，對(duì)照組T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+和NK無(wú)明顯變化；觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK比治療前均明顯升高(P<0.01)。觀察組治療后1個(gè)月CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK均明顯高于對(duì)照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表2。

表2 2組T 淋巴細(xì)胞亞群和NK細(xì)胞水平比較(±s，n=31)

表2 2組T 淋巴細(xì)胞亞群和NK細(xì)胞水平比較(±s，n=31)

注：a為與本組治療前比較，P<0.01；b為與對(duì)照組治療后1個(gè)月比較，P<0.01。

組別時(shí)間CD3+/%CD4+/%CD8+/%CD4+/CD8+NK對(duì)照組治療前54．19±6．2230．66±3．6233．80±3．650．92±0．1113．06±1．61治療后1個(gè)月53．81±6．1829．25±3．6734．01±3．850．90±0．1012．10±1．58觀察組治療前53．36±7．3430．03±3．4934．03±3．790．93±0．1212．96±1．49治療后1個(gè)月68．09±7．65ab40．11±4．71ab31．31±3．43ab1．31±0．15ab16．71±1．82ab

2.4 2組可溶性B7-H4水平比較

治療后1周，觀察組可溶性B7-H4水平比治療前明顯降低(P<0.01)；治療后1個(gè)月，2組可溶性B7-H4水平比治療前均明顯降低(P<0.01)；治療后1周和1個(gè)月，觀察組可溶性B7-H4水平均明顯低于對(duì)照組同期水平，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表3。

表3 2組可溶性B7-H4水平比較(±s，μg/L)

表3 2組可溶性B7-H4水平比較(±s，μg/L)

注：a為與本組治療前比較，P<0.01；b為與對(duì)照組治療后同期比較，P<0.01。

組別治療前治療后1周1個(gè)月對(duì)照組49．15±7．0648．43±6．8244．68±5．36a觀察組48．98±7．2144．12±5．30ab35．62±4．66ab

3 討論

TACE是指經(jīng)肝動(dòng)脈穿刺插管，在肝臟瘤灶供血血管內(nèi)選擇性注入碘油與化療藥物混合劑，且經(jīng)凝膠顆粒栓塞局部血管而達(dá)到治療的目的[7]。以往治療常將TACE作為肝癌根治術(shù)后的輔助方法，近年來該法已廣泛用于臨床并取得了較為滿意的治療效果，TACE目前已成為臨床治療中晚期原發(fā)性肝癌的主要療法[8]。本研究中將TACE法用于對(duì)照組患者，結(jié)果顯示該療法在2年期生存率、降低血清AFP和CEA水平方面均發(fā)揮了積極作用，結(jié)果與以前相關(guān)研究報(bào)道相似[9]。然而，本研究結(jié)果也顯示單純TACE治療在發(fā)揮療效同時(shí)，也下調(diào)了CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK水平，即降低了患者的免疫功能，相同的結(jié)果已得到研究證實(shí)[10]；故在TACE基礎(chǔ)上給予適當(dāng)療法，提高原發(fā)性肝癌治療效果的同時(shí)改善患者免疫功能等為當(dāng)前面臨的迫切問題。

125I粒子植入對(duì)腫瘤的治療已得到廣泛報(bào)道，其對(duì)原發(fā)性肝癌的干預(yù)療效也已證實(shí)確切[4]。125I粒子對(duì)原發(fā)性肝癌的治療機(jī)制可能包括：射線直接斷裂腫瘤細(xì)胞核DNA的雙鏈和單鏈，或者射線使水分子電離，生成自由基，后者損傷DNA鏈[11]。研究證實(shí)，125I粒子組織間放射對(duì)惡性腫瘤手術(shù)侵襲發(fā)揮了一定的防御作用，對(duì)患者的機(jī)體免疫功能也具有增強(qiáng)效果[12]。本組結(jié)果顯示，在常規(guī)TACE治療基礎(chǔ)上給予125I粒子治療可明顯提高2年期生存率，下調(diào)血清AFP和CEA水平，上調(diào)CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK，以上結(jié)果與對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。以上結(jié)果均提示了，125I粒子聯(lián)合TACE介入治療原發(fā)性肝癌起到了協(xié)同治療效應(yīng)，值得臨床借鑒使用。

B7-H4位于人體染色體1p11.1，編碼區(qū)共849個(gè)堿基，包括5個(gè)內(nèi)含子和6個(gè)外顯子；B7-H4可抑制細(xì)胞因子分泌、T細(xì)胞增殖以及細(xì)胞周期進(jìn)程等對(duì)細(xì)胞免疫應(yīng)答發(fā)揮負(fù)相調(diào)控作用。B7-H4能夠可溶性存在于血清中，研究顯示血清可溶性B7-H4水平增高經(jīng)T細(xì)胞的負(fù)向調(diào)節(jié)，利于癌細(xì)胞免疫逃逸，從而促進(jìn)腫瘤在體內(nèi)的生長(zhǎng)，進(jìn)而引起腫瘤的發(fā)生[13]。近年研究發(fā)現(xiàn)，可溶性B7-H4可能在原發(fā)性肝癌的病程中起到重要的作用，其表達(dá)水平與與肝細(xì)胞肝癌的腫瘤大小、病理分期等密切相關(guān)。血清可溶性B7-H4也可能是臨床監(jiān)測(cè)原發(fā)性肝癌療效的可靠標(biāo)志物[14-15]。本結(jié)果顯示，治療后1周，125I粒子聯(lián)合TACE介入治療組可明顯降低患者可溶性B7-H4水平(P<0.01)；治療后1周和1個(gè)月，125I粒子聯(lián)合TACE介入治療組患者血清可溶性B7-H4水平均明顯低于對(duì)照組同期水平，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。提示了125I粒子聯(lián)合TACE介入治療原發(fā)性肝癌發(fā)揮了更好的治療效果。

綜上所述，125I粒子聯(lián)合TACE介入治療原發(fā)性肝癌可明顯提高患者2年期生存率，下調(diào)血清AFP和CEA水平，提高T淋巴細(xì)胞亞群和NK細(xì)胞水平，下調(diào)患者血清可溶性B7-H4水平。

[1] 莫春梅，榮 震，胡振斌，等.中醫(yī)藥治療原發(fā)性肝癌介入術(shù)后(TACE) 綜合征研究進(jìn)展〔J〕.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，14(11)：75-76.

[2] 郭 錳，張成輝，徐 赟，等.中醫(yī)綜合療法輔助肝動(dòng)脈灌注治療晚期原發(fā)性肝癌43例〔J〕.中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2014，20(15)：195-199.

[3] Wang S，Shi G，Meng X.Clinical curative effect of percutaneous vertebroplasty combined with125I-seed implantation in treating spinal metastatic tumor〔J〕.Pak J Pharm Sci，2015，28(3 Suppl)：1039-1042.

[4] Peng S，Yang QX，Zhang T，et al.Lobaplatin-TACE combined with radioactive125I seed implantation for treatment of primary hepatocellular carcinoma〔J〕.Asian Pac J Cancer Prev，2014，15(13)：5155-5160.

[5] 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部.原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)〔J〕.臨床肝膽病雜志，2011，27(11)：1141-1159.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)中華放射學(xué)雜志編委會(huì)介入放射學(xué)組.肝癌介入治療規(guī)范化條例(草案)〔J〕.中華放射學(xué)雜志，2001，35(12)：887-891.

[7] Liu L，Chen H，Wang M，et al.Combination therapy of sorafenib and TACE for unresectable HCC：a systematic review and meta-analysis〔J〕.PLoS One，2014，9(3)：e91124.

[8] Li KW，Li X，Wen TF，et al.The effect of postoperative TACE on prognosis of HCC：an update〔J〕.Hepatogastroenterology，2013，60(122)：248-251.

[9] 包長(zhǎng)斌，劉明濤，蔣 林，等.肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療中晚期原發(fā)性肝癌的療效分析〔J〕.重慶醫(yī)學(xué)，2012，41(32)：3424-3425.

[10] DasGupta S，Murumkar PR，Giridhar R，et al.Current perspective of TACE inhibitors：a review〔J〕.Bioorg Med Chem，2009，17(2)：444-459.

[11] Ma JX，Jin ZD，Si PR，et al.Continuous and low-energy125I seed irradiation changes DNA methyltransferases expression patterns and inhibits pancreatic cancer tumor growth〔J〕.J Exp Clin Cancer Res，2011，30：35.

[12] 李 波，羅開元，邵慶華，等.烏司他丁結(jié)合125I粒子組織間放射治療惡性腫瘤的臨床觀察〔J〕.中國(guó)藥物與臨床，2002，2(5)：320-321.

[13] Smith JB，Stashwick C，Powell DJ Jr.B7-H4 as a potential target for immunotherapy for gynecologic cancers：a closer look〔J〕.Gynecol Oncol，2014，134(1)：181-189.

[14] 梁衛(wèi)明，陳義雄，陳建業(yè)，等.可溶性B7-H4在肝癌患者血清中的表達(dá)及介入治療和手術(shù)治療對(duì)其表達(dá)的影響〔J〕.中華實(shí)驗(yàn)外科雜志，2014，31(11)：2554-2555.

[15] 王 東，周 娟，張健清，等.sB7-H4和GP73在肝細(xì)胞肝癌患者血清中的表達(dá)及其臨床意義〔J〕.中國(guó)熱帶醫(yī)學(xué)，2015，15(6)：658-660.

(編輯：甘 艷)

Curative Effect of Radion Combined with TACE Intervention for Primary Liver Cancer and Its Influence on Soluble B7-H4

YEShifu，SHOUFeng，ZHANGJingjun，etal.JianyangPeople'sHospital，Jianyang，641400

Objective To observe the curative effect of radion combined with transcatheter arterial chemoembolization(TACE) intervention for primary liver cancer and its influence on soluble B7-H4.Methods 62 patients with primary liver cancer were randomly divided into the control group and the treatment group according to the random number table method，31 cases in each.The control group were treated by TACE and routine liver-protective therapy.Based on the control group，the observation group were given125I radioactive seed implantation.2-year survival rates of the 2 groups were compared.Serum levels of AFP，CEA，T lymphocyte subpopulation of peripheral blood and NK were detected between the 2 groups.Serum soluble B7-H4 was compared the 2 groups before and 1 week and 1 month after treatment.Results Serum levels of CEA and AFP in the observation group 1 month after treatment were obviously lower than that before treatment，while CD3+、CD4+、CD4+/CD8+and NK in the observation group were evidently higher than those of the control group(P<0.01).2-year survival rate of the observation group was 83.87%，which was higher than that of the control group，54.84% (P<0.05).AFP and CEA 1 month after treatment of the observation group were lower than those of the control group，while CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK were higher than those of the control group (P<0.01).1 week and 1 month after treatment，serum soluble B7-H4 of the observation group was lower than the control group，there had statistic difference (P<0.01).Conclusion Radion combined with TACE intervention for primary liver cancer can improve immune function and 2-year survival rate，and decrease serum AFP，CEA and soluble B7-H4.

Radion；Primary liver cancer；Transcatheter arterial chemoembolization；Soluble B7-H4

641400 四川省簡(jiǎn)陽(yáng)市人民醫(yī)院

10.3969/j.issn.1001-5930.2016.09.004

R735.7

A

1001-5930(2016)09-1402-04

2015-11-04

2016-04-05)