免疫檢查點(diǎn)抑制劑在頭頸部腫瘤中的研究進(jìn)展

劉瑛+黃念

[摘要] 免疫檢查點(diǎn)治療是一種通過(guò)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)使其攻擊腫瘤細(xì)胞的治療策略。大多數(shù)免疫檢查點(diǎn)通過(guò)免疫細(xì)胞表面的蛋白來(lái)調(diào)節(jié)T細(xì)胞的反應(yīng)。程序性死亡受體-1、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4作為研究最熱的免疫檢查點(diǎn)，其相應(yīng)抗體在抗腫瘤治療方面取得了臨床療效，并已被批準(zhǔn)用于黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌和腎惡性腫瘤中。頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）是一類(lèi)以免疫抑制為特征的惡性腫瘤，且免疫系統(tǒng)在HNSCC腫瘤形成中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。因此，深入探究免疫治療，特別是免疫檢查點(diǎn)抑制劑在HNSCC中的療效具有重要的臨床意義。

[關(guān)鍵詞] 程序性死亡受體-1；細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4；程序性死亡配體-1；頭頸部腫瘤；免疫治療

[中圖分類(lèi)號(hào)] R739.91 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2016）10（c）-0052-04

[Abstract] The immune checkpoint therapy is a strategy that aims to regulate the immune system to effectively attack cancer cells. Most of the immune checkpoints that regulate the T-cell responsesoperate through proteins present on the cytoplasmic membrane of the immune cells. Programmed death 1 （PD-1） and cytotoxic T lymphocyte antigen 4 （CTLA-4） are the hottest immune checkpoint， the corresponding antibodies have achieved clinical significance in anti-cancer and have been approved in melanoma， non small cell lung cancer and renal cell cancer. Head and neck squamous cell carcinoma （HNSCC） is a group of malignancies characterized by immunosuppression. It is believed that the immune system plays a key role in tumorigenesis of HNSCC. Therefore， there is an important clinical significance to study the effect of immunotherapy， especially the immune checkpoint inhibitor， in HNSCC.

[Key words] PD-1； CTLA-4； PD-L1； Head and neck cancer； Immunotherapy

機(jī)體免疫系統(tǒng)與腫瘤之間存在復(fù)雜的關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、識(shí)別和清除均受免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)[1]。免疫治療致力于增強(qiáng)宿主自身免疫反應(yīng)以期有效控制腫瘤生長(zhǎng)[2]。近十年來(lái)，腫瘤免疫治療飛速發(fā)展，在眾多新的免疫療法中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑給晚期惡性腫瘤患者帶來(lái)希望。機(jī)體免疫反應(yīng)中T細(xì)胞反應(yīng)受協(xié)同刺激信號(hào)和協(xié)同抑制信號(hào)共同調(diào)節(jié)。細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4（CTLA-4）和程序性死亡受體-1（PD-1）是典型的協(xié)同抑制信號(hào)分子[3]。在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）中細(xì)胞因子特異性表達(dá)、免疫效應(yīng)細(xì)胞功能受損且腫瘤相關(guān)抗原（TAA）表達(dá)異常，而免疫系統(tǒng)的異常在HNSCC的發(fā)生中起著關(guān)鍵作用[4-6]。本文主要闡述了晚期HNSCC中免疫檢查點(diǎn)抑制劑的研究進(jìn)展。

1 免疫編輯與免疫檢查點(diǎn)

腫瘤免疫編輯即腫瘤和宿主免疫系統(tǒng)之間的動(dòng)態(tài)相互作用，主要分三個(gè)階段：清除、平衡、逃逸。在清除階段，免疫系統(tǒng)可識(shí)別并清除表達(dá)腫瘤相關(guān)抗原（TAAs）的腫瘤細(xì)胞；在平衡階段，腫瘤處于休眠狀態(tài)其生長(zhǎng)受免疫系統(tǒng)抑制；隨著基因突變和腫瘤細(xì)胞逃避免疫反應(yīng)最終進(jìn)入免疫逃逸階段，在此階段，腫瘤抑制、破壞并逃避免疫監(jiān)視[7-8]。TAAs由抗原遞呈細(xì)胞（APCs）呈遞，當(dāng)T細(xì)胞與APCs相遇時(shí)產(chǎn)生協(xié)同刺激信號(hào)促進(jìn)T細(xì)胞活化、增殖并向高度特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTLs）分化[3，9]。

免疫檢查點(diǎn)即免疫中斷點(diǎn)，可抑制T細(xì)胞的過(guò)度激活，腫瘤細(xì)胞通過(guò)過(guò)表達(dá)免疫檢查點(diǎn)信號(hào)分子而負(fù)性調(diào)控免疫反應(yīng)以促使腫瘤逃避機(jī)體免疫[3]。目前已發(fā)現(xiàn)的免疫檢查點(diǎn)信號(hào)分子主要包括PD-1、程序性死亡配體-1（PD-L1）和CTLA-4。PD-1在活化的T細(xì)胞表面以及B細(xì)胞、NK細(xì)胞和單核細(xì)胞表面表達(dá)。PD-1的配體（PD-L1和PD-L2）可阻止炎性反應(yīng)時(shí)T細(xì)胞的活化并限制效應(yīng)T細(xì)胞在周?chē)鞴俸徒M織中的聚集，從而抑制免疫反應(yīng)。PD-L1在多種腫瘤（包括HNSCC）中表達(dá)，并與PD-1結(jié)合抑制T細(xì)胞活化導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸[10-11]。CTLA-4是細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTLs）表面糖蛋白，可通過(guò)與協(xié)同刺激受體CD28競(jìng)爭(zhēng)B7配體，負(fù)性調(diào)控T細(xì)胞活化[12]。在HNSCC中，抑制CTLs增殖的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）也表達(dá)CTLA-4[13]。因此，通過(guò)抑制Tregs表面的CTLA-4可削弱Tregs對(duì)CTLs的抑制作用。

2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

2.1 抗PD-1單克隆抗體

Nivolumab是抗PD-1的全人類(lèi)IgG4單克隆抗體。在一項(xiàng)納入224例難治性實(shí)體腫瘤（黑色素瘤、NSCLC、CRC、前列腺癌和RCC）的Ⅰ期臨床研究中發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌中1例完全緩解，腎細(xì)胞癌和黑色素瘤中各2例部分緩解[14]。另一項(xiàng)Ⅰ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，14%的患者使用Nivolumab發(fā)生3或4級(jí)的不良反應(yīng)[15]。KEYNOTE-040研究比較，Nivolumab與西妥昔單抗、甲氨蝶呤/多西他賽治療361例復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移或至少應(yīng)用6個(gè)月鉑類(lèi)藥物后進(jìn)展的HNSCC患者的療效。研究主要終點(diǎn)是總生存期（OS），次要終點(diǎn)包括客觀緩解率（ORR）和無(wú)進(jìn)展生存（PFS）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)OS有所提升，這為鉑類(lèi)藥物難治性腫瘤患者提供了希望。此外，有關(guān)Nivolumab與其他治療聯(lián)合的研究正在進(jìn)行中。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究評(píng)價(jià)了Nivolumab單獨(dú)或結(jié)合立體定向放射治療（SBRT）在治療后復(fù)發(fā)/進(jìn)展的HNSCC患者的療效（NCT02289209）。一項(xiàng)Ⅰb期的臨床研究探索了Nivolumab治療HPV陽(yáng)性患者的安全性和有效性（NCT02586207）。

Pembrolizumab是另一種抗PD-1抗體。KEYNOTE-012試驗(yàn)評(píng)價(jià)了Pembrolizumab治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移HNSCC患者的療效，結(jié)果顯示PD-L1陽(yáng)性患者ORR達(dá)20%。PD-L1的表達(dá)與ORR（P=0.018）和PFS（P=0.024）呈正相關(guān)。但PD-L1高表達(dá)的12例患者的反應(yīng)率只有50%。58%的患者發(fā)生藥物相關(guān)不良反應(yīng)，其中17%患者發(fā)生了3級(jí)及以上的藥物相關(guān)不良反應(yīng)。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括瘙癢（10%）、疲勞（7%）、皮疹（7%）、腹瀉（5%），未發(fā)生藥物相關(guān)性死亡事件[16]。在2015年ASCO會(huì)議上進(jìn)一步報(bào)道了KEYNOTE-012試驗(yàn)中HNSCC隊(duì)列的最新數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示ORR達(dá)18.2%，但腫瘤控制率僅31.3%。只有7.6%的患者發(fā)生了3～4級(jí)的藥物相關(guān)不良反應(yīng)[17]。Pembrolizumab單藥對(duì)比Pembrolizumab聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案/西妥昔單抗治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的HNSCC患者療效的項(xiàng)目正在進(jìn)行中，共納入750例患者，主要研究終點(diǎn)是PFS（KEYNOTE-48）。另一項(xiàng)Ⅱ期研究評(píng)價(jià)了Pembrolizumab治療鉑類(lèi)和西妥昔單抗難治性HNSCC患者的療效，共納入150例患者，主要研究終點(diǎn)是ORR和AEs（KEYNOTE-055）。此外，在新輔助治療中，Pembrolizumab結(jié)合順鉑和放療在輔助治療或單藥治療中的療效評(píng)估也在進(jìn)行中（NCT02609503）。

2.2 抗PD-L1單克隆抗體

抑制PD-1通路的另一途徑是應(yīng)用抗PD-L1抗體，其藥物毒性更小。Durvalumab（MEDI4736）是首個(gè)在Ⅰ/Ⅱ期研究中獲得顯著療效的PD-L1抗體，患者ORR約12%，在PD-L1陽(yáng)性患者中ORR高達(dá)兩倍（25%）。最常見(jiàn)的不良事件是疲勞（11%）、腹瀉（8%）和惡心（7%）。發(fā)生3級(jí)以上的不良反應(yīng)的患者占7%，無(wú)藥物相關(guān)性死亡[18]。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢谠u(píng)估Durvalumab單藥治療PD-L1陽(yáng)性復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移HNSCC患者中的療效，共納入112例患者，主要研究終點(diǎn)是ORR和AEs（HAWK）。Durvalumab聯(lián)合Tremelimumab的治療模式也在多個(gè)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行（CONDOR、EAGLE、KESTREL）。此外，有關(guān)Durvalumab單藥或聯(lián)合抗腫瘤疫苗ADXS11-001在HPV陽(yáng)性HNSCC患者中療效的試驗(yàn)也在進(jìn)行中（NCT02291055）。Avelumab是另一個(gè)PD-L1抗體，目前評(píng)價(jià)其聯(lián)合CD137受體激動(dòng)劑PF-05082566在Ⅰ期臨床研究（包含HNSCC亞組）正在進(jìn)行中（NCT02554812）。

2.3 抗CTLA-4單克隆抗體和其他分子檢查點(diǎn)抑制劑

Ipilimumab是針對(duì)CTLA-4的單克隆抗體，其通過(guò)阻礙CTLA-4與B7配體結(jié)合而激活機(jī)體免疫反應(yīng)[11]，已獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性黑素瘤。相比PD-1抗體，它的副作用較為嚴(yán)重可危及生命（如結(jié)腸炎）[19]。目前并未報(bào)道Ipilimumab在HNSCC中研究的相關(guān)數(shù)據(jù)。但評(píng)價(jià)Ipilimumab聯(lián)合西妥昔單抗和調(diào)強(qiáng)放射治療（IMRT）治療晚期HNSCC患者的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，共納入18例患者，主要研究終點(diǎn)是藥物安全性（NCT01860430）。Tremelimumab是另一個(gè)抗CTLA-4抗體，其在惡性黑色素瘤、胃癌、食道癌和非小細(xì)胞肺癌中已取得顯著療效[20]，但在HNSCC中研究甚少，目前評(píng)價(jià)Tremelimumab結(jié)合Durvalumab治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移HNSCC患者療效的多個(gè)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中（CONDOR、EAGLE、KESTREL）。

其他免疫檢查點(diǎn)信號(hào)分子包括LAG-3和殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（KIRs），其通過(guò)與主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ（MHC Ⅰ）相互作用調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。當(dāng)腫瘤細(xì)胞表達(dá)人類(lèi)白細(xì)胞抗原（HLA）時(shí)這些受體通過(guò)下調(diào)NK細(xì)胞來(lái)抑制機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷[21]。正在進(jìn)行的Ⅰ期臨床試驗(yàn)評(píng)估了抗KIR的分子單克隆抗體BMS-986015聯(lián)合Ipilimumab或Nivolumab治療難治性惡性腫瘤（包括HNSCC）的療效（NCT01750580、NCT01714739）。此外，一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)正在評(píng)估抗PD-1單克隆抗體聯(lián)合競(jìng)爭(zhēng)性抗CD137單克隆抗體（Urelumab）治療多種實(shí)體瘤（包括HNSCC）的療效，共納入200例患者，主要研究終點(diǎn)是ORR和藥物安全性（NCT02253992）。

3 免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用

研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)免疫檢查點(diǎn)分子受抑制時(shí)，T細(xì)胞可增強(qiáng)未受阻滯的信號(hào)分子的表達(dá)，導(dǎo)致療效降低，因此同時(shí)阻斷CTLA-4和PD-1具有增強(qiáng)免疫治療的效果[22]。一項(xiàng)在小鼠中的研究發(fā)現(xiàn)，與單一阻滯相比同時(shí)阻斷CTLA-4和PD-1會(huì)促進(jìn)T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子生成，從而提高對(duì)腫瘤的抑制[23]。Ipilimumab聯(lián)合Nivolumab近日已被FDA批準(zhǔn)用于治療惡性黑色素瘤，同時(shí)目前有大量試驗(yàn)正在評(píng)估Durvalumab聯(lián)合Tremelimumab的效果。兩個(gè)旨在評(píng)估Durvalumab單獨(dú)或結(jié)合Tremelimumab對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)治療方案在治療難治性HNSCC患者中的療效的Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行中（KESTREL、EAGLE）。CONDOR試驗(yàn)是另一項(xiàng)Ⅱ期研究比較Durvalumab、Tremelimumab單用及聯(lián)合應(yīng)用治療PD-L1陰性的鉑類(lèi)難治性腫瘤（包含HNSCC）的療效，計(jì)劃納入240例患者，研究終點(diǎn)是ORR。這些臨床研究致力于為少數(shù)已觀察到在單一治療中獲益的患者開(kāi)辟出具有更持久強(qiáng)效抗腫瘤效應(yīng)的治療模式。目前已有一項(xiàng)Ⅰ期研究發(fā)現(xiàn)Durvalumab聯(lián)合Tremelimumab治療PD-L1陰性晚期實(shí)體瘤16周以上，其反應(yīng)率為27%、疾病控制率為48%[18]，但抗PD-1/PD-L1的單一療法治療PD-L1陰性患者的反應(yīng)率為5%～10%[24]。由此可認(rèn)為，低劑量抗CTLA-4抗體與抗PD-1/PD-L1抗體聯(lián)合應(yīng)用可能會(huì)使這類(lèi)患者獲益。

4 免疫檢查點(diǎn)抑制劑與放療聯(lián)合

放療是HNSCC治療的基石，免疫檢查點(diǎn)抑制劑與放療聯(lián)合可能給患者帶來(lái)生存獲益。放療通過(guò)募集T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤微環(huán)境、促進(jìn)細(xì)胞因子分泌、增強(qiáng)腫瘤抗原的表達(dá)而產(chǎn)生免疫相關(guān)的遠(yuǎn)位效應(yīng)[25]。數(shù)據(jù)顯示放療后的腫瘤細(xì)胞會(huì)過(guò)表達(dá)PD-L1，抑制由放療誘導(dǎo)的效應(yīng)T細(xì)胞的抗腫瘤特性[26]。局部晚期HNSCC患者應(yīng)用抗PD-1抗體聯(lián)合放療可最大限度地發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。此外，放療可增加腫瘤抗原的表達(dá)并增強(qiáng)腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑啟動(dòng)的抗腫瘤效應(yīng)[27]。目前，有多個(gè)臨床研究正在探索Pembrolizumab聯(lián)合放療或化放療的療效。

5 小結(jié)

近年來(lái)，癌癥免疫治療領(lǐng)域已取得顯著進(jìn)展，并迅速發(fā)展成為治療多種惡性腫瘤的新選擇。HNSCC由于其免疫抑制的特性在免疫治療領(lǐng)域也有深入研究，其中最有前途的抗腫瘤免疫療法是免疫檢查點(diǎn)的阻滯。目前已知的腫瘤免疫檢查點(diǎn)通路如CTLA-4和PD-1是免疫抵抗的主要原因。抑制這些通路的單克隆抗體成為治療腫瘤的潛在策略，尤其在HNSCC中。Pembrolizumab、Nivolumab、Durvalumab在臨床試驗(yàn)中已取得了鼓舞人心的結(jié)果。目前所面臨的挑戰(zhàn)是如何選擇適當(dāng)?shù)呐R床聯(lián)合方法以達(dá)到最佳臨床療效。

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（收稿日期：2016-07-01 本文編輯：李亞聰）