(6R,7R)-7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑)乙烯基]-8-氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的合成

楊 濤,孫 莉,孫 會,裴 文(.浙江工業(yè)大學(xué) 化學(xué)工程學(xué)院,浙江 杭州 3004；.浙江華方藥業(yè)有限責(zé)任公司，浙江 臺州 3800)

·制藥技術(shù)·

(6R,7R)-7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑)乙烯基]-8-氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的合成

楊 濤1,孫 莉1,孫 會2,裴 文1(1.浙江工業(yè)大學(xué) 化學(xué)工程學(xué)院,浙江 杭州 310014；2.浙江華方藥業(yè)有限責(zé)任公司，浙江 臺州 318020)

以1-磺丁基-3-甲基咪唑硫酸氫鹽離子液體(b)為反應(yīng)介質(zhì)，7-氨基頭孢烷酸(7-ACA，2)為原料，與4-甲基-5-甲?；邕蚪?jīng)縮合反應(yīng)制得(6R,7R)-7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑)乙烯基]-8-氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(7-ATCA，1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和IR表征?？疾炝穗x子液體及其用量，原料摩爾比r[n(4-甲基-5-甲酰基噻唑)∶n(2)]，反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間對1收率的影響。在最佳反應(yīng)條件[b為反應(yīng)介質(zhì)，b用量為20 mL，r=1.3，于65 ℃反應(yīng)5 h]下,1收率可達90%以上。

酸性離子液體；7-氨基頭孢烷酸；藥物合成

(6R,7R)-7-氨基-3-[(1Z)-2-(4-甲基-5-噻唑)乙烯基]-8-氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(7-ATCA，1)是一種重要的藥物中間體，可作為母體用于合成頭孢哌酮、頭孢美唑、頭孢米諾、頭孢甲肟等一系列抗生素藥物[1-2]。因此，1的合成長期受到研究者的普遍關(guān)注。1982年，Saikawa等[3]以濃硫酸為縮合劑促進7-氨基頭孢烷酸(7-ACA,2)和4-甲基-5-甲?；邕虻目s合反應(yīng)制得1，收率87%。Naito等[4]以二氯磷酸為催化劑，于-20 ℃反應(yīng)制備1，收率83%。2013年，Gao等[5]以7-苯乙酰胺基-3-氯甲基頭孢烷酸對甲氧基芐酯(GCLE)為原料，在氫氧化鈉催化下，與4-甲基-5-甲酰基噻唑發(fā)生縮合反應(yīng)，經(jīng)消除保護基得1，收率80%。通過對以上幾種方法分析，可知強酸和二氯磷酸催化法在合成過程中會產(chǎn)生大量強酸性廢液或酸霧，對環(huán)境造成污染。而1內(nèi)部的β-內(nèi)酰胺環(huán)在堿液環(huán)境下易被破壞，導(dǎo)致堿催化下的產(chǎn)物收率不高。

Scheme 1

離子液體是在室溫呈液態(tài)的由離子構(gòu)成的物質(zhì)，具有穩(wěn)定性高、酸堿性可調(diào)等優(yōu)點[6-7]。在常規(guī)離子液體中引入不同陰、陽離子，使其具有特定的理化性質(zhì)，可用于促進特定反應(yīng)的進行[8-10]。

在酸性離子液體介質(zhì)中合成1，既可以在酸性條件下保持較高的收率，又能避免產(chǎn)生強酸性廢液和使用大量有機溶劑。本文以2為原料，分別在自制酸性離子液體1-丁基-3-甲基咪唑硫酸氫鹽([Bmim][HSO4],a)、1-磺丁基-3-甲基咪唑硫酸氫鹽([HSO3-Bmim][HSO4],b)、1-磺丁基-1-三乙基胺硫酸氫鹽([HSO3-b-N(Et)3][HSO4],c)介質(zhì)中與4-甲基-5-甲?；邕虬l(fā)生縮合反應(yīng)制得1(Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和IR表征。并對反應(yīng)條件進行了優(yōu)化，最佳反應(yīng)條件為：b用量為20 mL，原料摩爾比[r=n(4-甲基-5-甲?；邕?：n(7-氨基頭孢烷酸)]為1.3，于65 ℃反應(yīng)5 h，收率93%。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

WR-52型數(shù)字熔點儀(溫度未校正)；Brucker Avance型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標)；Brucker Vector 22 型紅外光譜儀(KBr壓片)；HP 5989B型質(zhì)譜儀。

a,b,c按文獻[11-13]方法自制;其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 1的合成(以a中為例)

向反應(yīng)瓶中加入a 20 mL、2 2.72 g(10 mmol)、碘化鈉1.80 g(12 mmol)和三苯基膦3.15 g(12 mmol)，于10 ℃反應(yīng)30 min，升溫至60 ℃，加入4-甲基-5-甲酰基噻唑1.52 g(12mmol)，繼續(xù)反應(yīng)5 h。反應(yīng)液冷卻至室溫，用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，離子液體經(jīng)旋蒸、真空干燥后可重復(fù)使用。合并萃取液，蒸除乙酸乙酯，殘留物用甲醇重結(jié)晶得粗品。粗品用10%鹽酸(50 mL)溶解，滴加氨水調(diào)至pH 3.5，結(jié)晶2 h，過濾，濾餅用二氯甲烷(3×10 mL)洗滌，真空干燥得淡黃色晶體1 2.19 g，收率68%，m.p.212～214 ℃；1H NMRδ：2.37(s,3H,CH3),3.30 (d,J=15.0 Hz,1H,CH2),3.48(d,J=15.0 Hz,1H,CH2),4.84(s,1H,CH),5.08(s,1H,CH),6.32(d,J=9.3 Hz,1H,CH2),6.68(d,J=9.3 Hz,1H,CH2),8.92(s,H,CH);13C NMRδ：15.9,40.1,51.5,54.9,65.0,121.3,127.0,129.1,152.5,153.3,168.4,169.4;IRν:3 422.2,1 763.6,1 618.1,1 383.9,1 080.2,715.2,565.9 cm-1;MS(ESI)m/z:323{[M+H]+}。

2 結(jié)果與討論

2.1 表征

IR分析表明：3 422.2 cm-1處吸收峰為N—H伸縮振動吸收峰，2 976.2 cm-1處為甲基的C—H振動吸收，1 763.6 cm-1處為羧基中C=O的伸縮振動吸收峰，1 618.1 cm-1處為噻唑環(huán)與2相連形成的C=C伸縮振動吸收峰，1 383.9 cm-1處為甲基的C—H對稱彎曲振動吸收峰，715.2 cm-1處為NH2面內(nèi)搖擺振動峰，565.9 cm-1處為β-內(nèi)酰胺環(huán)中C=O的伸縮振動吸收峰。

1H NMR中δ6.32和δ6.68處的雙峰，13C NMR中的δ121.3及δ127.0處的吸收峰均歸屬于將六元雜環(huán)與噻唑環(huán)相連的—CH2=CH2—。

2.2 工藝條件優(yōu)化

為尋找合成1的最佳工藝條件，分別考察了離子液體及其用量、原料摩爾比r、反應(yīng)溫度與反應(yīng)時間對收率的影響。

(1) 離子液體

2 10 mmol,其余反應(yīng)條件同1.2(1)，考察以離子液體a作為反應(yīng)介質(zhì)，結(jié)果見表1。由表1可見,產(chǎn)物收率僅為68%(No.1)，明顯低于文獻[2]報道的利用傳統(tǒng)強酸催化法所得產(chǎn)物收率。為了提高1在酸性離子液體介質(zhì)中的收率，考慮到文獻[14-15]中報道了離子液體酸性對催化活性的影響，我們制備了具有雙酸性位離子液體b，結(jié)果顯示產(chǎn)物收率有大幅提升(No.2，89%)。為了進一步探究酸性離子液體陽離子基團對反應(yīng)的影響，我們又制備了與b具有相同陰離子但具有不同陽離子的離子液體c(No.3,81%)，c為反應(yīng)介質(zhì)時，1的收率略低于b中的收率，這表明以甲基咪唑為母體的陽離子較以三乙基胺為母體的陽離子更有利于1的生成。

表1 離子液體對1收率的影響

綜上所述，b為反應(yīng)介質(zhì)時，1的收率最高。因此，我們選擇b為模板反應(yīng)的反應(yīng)介質(zhì)。

(2) b的用量

以b為反應(yīng)介質(zhì)，其余反應(yīng)條件同1.2(1)，考察了b的用量對收率的影響，結(jié)果見圖1。由圖1可知，當(dāng)b用量為5 mL時，產(chǎn)物收率僅為76%，逐漸增加離子液體用量，產(chǎn)物收率也相應(yīng)提高。這是因為原料均為固體結(jié)晶，離子液體作為反應(yīng)體系的介質(zhì)，如果用量太少，體系混合程度不理想，會影響合成反應(yīng)的進行，導(dǎo)致收率偏低。同時，b也對1的合成具有促進作用，增大其用量也在一定程度上增加了活性中心，進而更好地促進反應(yīng)的進行。而隨著b用量達到20 mL并進一步增大時，產(chǎn)物收率不再增高。因此，b的最佳用量為20 mL。

(3)r

以b 20 mL為反應(yīng)介質(zhì)，其余反應(yīng)條件同1.2(1)，考察r對1收率的影響，結(jié)果見圖2。

由圖2可知，r=1.0時，產(chǎn)物收率僅為73%。逐步提高r，產(chǎn)物收率隨之增大，當(dāng)r=1.3時收率達到90%。此后進一步增大r，收率并沒有明顯提高。因此，最佳原料摩爾比r=1.3。

V/mL

r

Temperature/℃

(4) 反應(yīng)溫度

r=1.3，其余反應(yīng)條件同1.2(1)，考察溫度對收率的影響，結(jié)果見圖3。由圖3可知，當(dāng)反應(yīng)溫度從45 ℃上升到60 ℃的過程中，1收率迅速升高至92%，這是由于低溫下離子液體黏度較高，不利于反應(yīng)體系混合，而溫度的升高在降低離子液體黏度的同時加快了分子的運動，有利于反應(yīng)的進行。但當(dāng)反應(yīng)溫度超過60 ℃并進一步上升，1收率升高緩慢，并在超過65 ℃之后有下降的趨勢。這是因為溫度的升高在加快反應(yīng)速率的同時也會促使一部分副反應(yīng)的發(fā)生，例如高溫破壞了β-內(nèi)酰胺環(huán)。因此，最佳反應(yīng)溫度為65 ℃。

(5) 反應(yīng)時間

r=1.3，反應(yīng)溫度為65 ℃，其余反應(yīng)條件同1.2(1)，考察反應(yīng)時間對收率的影響，結(jié)果見圖4。由圖4可知，隨著反應(yīng)時間的延長，產(chǎn)物收率總體呈逐步上升的趨勢，且當(dāng)反應(yīng)時間達到5 h時產(chǎn)物收率達到93%。繼續(xù)延長反應(yīng)時間，產(chǎn)物收率幾乎不變，且沒有明顯上升的趨勢，這表明反應(yīng)進行了5 h后基本達到平衡。因此，最佳反應(yīng)時間為5 h。

Time/h

綜上所述，合成1的最佳反應(yīng)條件為：b為反應(yīng)介質(zhì)，其用量為20 mL，r=1.3，于65 ℃反應(yīng)5 h。

2.3 離子液體的循環(huán)使用

在最佳反應(yīng)條件下，將通過1.2(1)中方法回收的b進行重復(fù)性實驗，結(jié)果見圖5。由圖5可知，隨著b重復(fù)使用次數(shù)的增加，其催化活性逐漸降低，且下降幅度逐步加大。這是因為在多次回收過程中，離子液體會有損耗且未完全分離的雜質(zhì)破壞了b的活性中心，導(dǎo)致活性下降。另外通過觀察我們發(fā)現(xiàn)，后期回收的離子液體顏色逐步加深，可能也是由于雜質(zhì)的存在所導(dǎo)致的。盡管如此，回收重復(fù)使用的b依舊保持了較高的活性，在最佳反應(yīng)條件下，重復(fù)使用6次后，1的收率仍保持在88%以上。

以1-磺丁基-3-甲基咪唑硫酸氫鹽離子液體(b)為反應(yīng)介質(zhì)，7-氨基頭孢烷酸為原料，與4-甲基-5-甲?；邕蚪?jīng)縮合反應(yīng)制得(6R,7R)-7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑)乙烯基]-8-氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(7-ATCA，1)?？疾炝穗x子液體及其用量，原料摩爾比r[n(4-甲基-5-甲?；邕?：n(7-氨基頭孢烷酸)]，反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間對1收率的影響。且所用b具有良好的重復(fù)使用性，回收重復(fù)使用6次，產(chǎn)物收率保持在88%以上。

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Synthesis of (6R,7R)-7-Amino-3-[2-(4-methylthiazol-5-yl)vinyl]- 3-cephem-4-carboxylic Acid

YANG Tao1,SUN Li1,SUN Hui2,PEI Wen1*

(1.College of Chemical Engineering,Zhejiang University of Technology,Hangzhou 310014 2.Zhejiang Huafang Pharmaceutical Co.Ltd.,Taizhou 318020)

7-Amino-3-[2-(4-methylthiazol-5-yl)vinyl]-3-cephem-4-carboxylicacid (7-ATCA，1)was prepared by condensation reaction of 7-aminocephalosporanic acid (7-ACA，2)with 4-methylthiazole-5-aldehyde using 1-sulfobutyl-3-methyl-imidazolium hydrogen sulfate(b) as reaction medium.The structure was confirmed by1H NMR，13C NMR and IR.The effect of ionic liquid and its dosage,the ratio of the reactantsr[n(4-methylthiazole-5-aldehyde)：n(2)],reaction temperature and reaction time on the yield of 1 were studied.In the optimum reaction conditions [b as reaction medium,the amount of b was 20 mL,r=1.3,at 65 ℃ for 5 h],the yield of 1 was above 90%.

acidic ionic liquid;7-aminocephalosporanic acid;drug synthesis

2016-07-15

楊濤(1991-)，男，漢族，浙江長興人，碩士，主要從事工業(yè)催化、有機合成的研究。 E-mail:413242807@qq.com

裴文，博士，教授，E-mail:peiwen58@zjut.edu.cn

O626；R914.5

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.12.16182