統(tǒng)計(jì)推斷與平均組間效應(yīng)*

第四軍醫(yī)大學(xué)口腔醫(yī)院信息科

蔡宏偉

·學(xué)術(shù)討論·

統(tǒng)計(jì)推斷與平均組間效應(yīng)*

第四軍醫(yī)大學(xué)口腔醫(yī)院信息科

蔡宏偉

統(tǒng)計(jì)學(xué)的主要目的之一是借助已經(jīng)發(fā)生的事件對(duì)未來事件發(fā)生的可能性做出統(tǒng)計(jì)推斷［1］。現(xiàn)代統(tǒng)計(jì)學(xué)理論框架的產(chǎn)生和發(fā)展與隨機(jī)化方法的應(yīng)用推廣密不可分［2-3］，隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)是公認(rèn)的評(píng)價(jià)臨床干預(yù)措施的金標(biāo)準(zhǔn)，隨著信息技術(shù)在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用，電子數(shù)據(jù)越來越多，觀察性數(shù)據(jù)的獲取成本不斷降低，由觀察性研究數(shù)據(jù)做出統(tǒng)計(jì)推斷越來越受到重視［4］。觀察性研究的基本思路是盡量模擬隨機(jī)化研究的特性，通過“匹配”或“調(diào)整協(xié)變量”等統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)混雜因素進(jìn)行“均衡”。我們?cè)诮y(tǒng)計(jì)推斷中使用“研究群體”的平均組間效應(yīng)（average treatment effect，ATE）推斷“目標(biāo)個(gè)體（或群體）”的ATE。不論是隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)還是觀察性研究，試驗(yàn)人群、調(diào)整后人群與擬推斷目標(biāo)人群的“同質(zhì)性”都是一個(gè)需要考慮的重要問題［5］。如果沒有遵循正確的基本“原則”，就很有可能得出錯(cuò)誤的結(jié)論。

統(tǒng)計(jì)推斷中的根本問題

假設(shè)一個(gè)個(gè)體u，有兩種治療方式可供選擇，T＝｛1，0｝。當(dāng) t＝1時(shí)，個(gè)體接受治療干預(yù)；當(dāng) t＝0時(shí)，個(gè)體接受對(duì)照干預(yù)。Y1（u）表示個(gè)體u接受治療干預(yù)的效應(yīng)，Y0（u）表示個(gè)體u在同一時(shí)間接受對(duì)照干預(yù)的效應(yīng)。則對(duì)于每一個(gè)受試個(gè)體u，治療干預(yù)相對(duì)于對(duì)照干預(yù)的治療效應(yīng)差異

因?yàn)閭€(gè)體u不可能在同一時(shí)間既接受治療干預(yù)，又接受對(duì)照干預(yù)，這就導(dǎo)致個(gè)體u在某個(gè)特定時(shí)間段的治療效應(yīng)與對(duì)照效應(yīng)的差值（即個(gè)體治療干預(yù)與對(duì)照干預(yù)的對(duì)比）無法直接求出。這就是Rubin提到的統(tǒng)計(jì)推斷中的基本問題［6］，幾乎所有的統(tǒng)計(jì)推斷工作都圍繞如何解決這一問題展開。

我們很容易想到，需要找到一個(gè)與個(gè)體u類似的人群，用U表示，也就是我們需要做出統(tǒng)計(jì)推斷的目標(biāo)人群，用PATE來代表目標(biāo)人群的平均組間效應(yīng)。而我們推斷PATE時(shí)候，總是需要一個(gè)試驗(yàn)樣本的，即我們只能根據(jù)一個(gè)試驗(yàn)樣本求出SATE。當(dāng)這個(gè)試驗(yàn)樣本是從總體人群中隨機(jī)抽樣得到時(shí)，SATE＝PATE。雖然實(shí)際上，我們可能永遠(yuǎn)也無法證明這一點(diǎn)［1］。

表1 分兩組情況下，個(gè)體u治療組效應(yīng)和對(duì)照組效應(yīng)的可觀測(cè)值和反事實(shí)值

在將樣本受試者分為兩組的情況下，如表1所示，這4種效應(yīng)中，只有效應(yīng)A和效應(yīng)D是可以觀測(cè)到的。效應(yīng)B和效應(yīng)C理論上存在，但是實(shí)際上觀察不到，也被稱作反事實(shí)。

樣本平均組間效應(yīng)SATE，是試驗(yàn)樣本中所有受試者的治療組與對(duì)照組的平均組間效應(yīng)差值，如公式2所示，

于是所有統(tǒng)計(jì)學(xué)的推斷問題集中到兩點(diǎn)：

（1）如何利用實(shí)際可測(cè)的數(shù)據(jù)替換公式（2）中的反事實(shí)數(shù)據(jù)，求出τ，即SATE。

（2）由SATE推斷PATE時(shí)，試驗(yàn)人群與目標(biāo)人群是否具有同質(zhì)性。

隨機(jī)化研究的平均組間效應(yīng)

隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)被稱作評(píng)價(jià)治療干預(yù)措施的金標(biāo)準(zhǔn)，而隨機(jī)化原則是這一金標(biāo)準(zhǔn)的核心和基礎(chǔ)［3，7］。隨機(jī)化有2個(gè)特性，即不可預(yù)測(cè)和機(jī)會(huì)均等，不可預(yù)測(cè)可以避免選擇偏倚，機(jī)會(huì)均等可以使組間均衡可比。在隨機(jī)化均衡組間基線水平的基礎(chǔ)上，對(duì)不同的組分別實(shí)施不同的干預(yù)，就可以推斷出不同干預(yù)的效果差別。

在隨機(jī)分組的情況下，治療組與對(duì)照組的基線水平在理論上完全一致，所以可以分別用治療組的治療效應(yīng)A代替總?cè)巳旱闹委熜?yīng)（A+C），用對(duì)照組的對(duì)照效應(yīng)D代替總?cè)巳旱膶?duì)照效應(yīng)（B+D），此時(shí)，有

治療組的治療效應(yīng) E（y1（u）｜t＝1）和對(duì)照組的對(duì)照效應(yīng) E（y0（u）｜t＝0）都是可測(cè)的，所以 SATE是可以直接求出的。此時(shí)治療組與對(duì)照組的平均組間效應(yīng)ATE也就是組間的邊際治療效應(yīng)（marginal treatment effect，MTE）［8］。

在我們需要均衡的因素中，可以分為已知的可以觀測(cè)到的混雜因素和未知的無法觀測(cè)到的混雜因素。而實(shí)際上，我們無法評(píng)判隨機(jī)化是否對(duì)所有的已知和未知因素都均衡得很好［1］。在小樣本情況下，簡單隨機(jī)化并不能夠嚴(yán)格做到組間的“均衡可比”，比如將20個(gè)受試者分到兩組，則兩組受試?yán)龜?shù)比值差別大于12：8的可能性為0.19。當(dāng)需要均衡的因素很多時(shí)，如，有6個(gè)影響因素，每個(gè)因素有3個(gè)水平，則共有36個(gè)＝729個(gè)水平，如果每個(gè)水平上的病例數(shù)不是足夠多，那么即使用分層區(qū)組隨機(jī)化也無法保證在所有水平上各組間都均衡可比［9-10］。由此，我們希望首先控制好那些通過實(shí)踐已經(jīng)被證明的重要的混雜因素。因此，動(dòng)態(tài)隨機(jī)化方法（最著名的如最小化法）因?yàn)槟茉谙嗤那闆r下，均衡更多的混雜因素，所以在現(xiàn)代臨床試驗(yàn)中得到越來越廣泛的應(yīng)用［9，11-12］。

通過隨機(jī)化的結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷，關(guān)鍵還要看上文所指出的第2個(gè)問題，即試驗(yàn)人群與目標(biāo)人群的同質(zhì)性。以新藥臨床試驗(yàn)（要求最嚴(yán)格的臨床研究）中的隨機(jī)對(duì)照臨床研究為例，受試個(gè)體一般需要經(jīng)過“納入／排除”標(biāo)準(zhǔn)的篩選。比如；排除掉懷孕婦女、兒童以及危重患者。此外，由于人種基因型、生活習(xí)俗以及自然環(huán)境等的差異，由北美或歐洲人群得出的SATE與我國人群中的SATE很可能是不一致的。因此，將“試驗(yàn)人群”得到的SATE推論到“目標(biāo)人群”受到限制，這也是我們國內(nèi)醫(yī)院的臨床科室不能直接使用國外的臨床指南，而需要在其基礎(chǔ)上做出調(diào)整的根本原因。

觀察性研究的平均組間效應(yīng)

在觀察性研究中，由于沒有“納入／排除”標(biāo)準(zhǔn)等限制，因此其人群更接近“真實(shí)世界”的目標(biāo)人群。但是通過觀察性研究得到的數(shù)據(jù)可能有偏倚或混雜因素的影響，我們?cè)诜治鰰r(shí)一般需要進(jìn)行“匹配”或者“協(xié)變量調(diào)整”［13］。各種不同的調(diào)整方法，實(shí)際是通過排除掉一些“因差異較大無法匹配”的受試個(gè)體或者虛擬出“假定的標(biāo)準(zhǔn)人群”，然后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷。

以目前比較流行的非隨機(jī)數(shù)據(jù)研究方法傾向評(píng)分匹配（propensity score matching，PSM）為例［14］，在計(jì)算傾向評(píng)分的過程中，傾向評(píng)分的值會(huì)因納入模型協(xié)變量的不同而有所變化。在實(shí)際中，只能納入“已知的”并且是“被觀測(cè)到的”協(xié)變量，而未知協(xié)變量在組間的分布情況是未知的。也就是說，雖然PSM方法做了類似“事后隨機(jī)化”的處理，均衡了組間已知的混雜因素，但是對(duì)于未知的協(xié)變量對(duì)研究結(jié)果的影響仍然是無能為力的［15］。對(duì)于上文中提到的第一個(gè)關(guān)鍵問題，在觀察性研究中，利用實(shí)際可測(cè)的數(shù)據(jù)替換公式（2）中的反事實(shí)情況時(shí)，可能因未知因素的影響，得到的τ與實(shí)際的τ不同。

在某些情況下，SATE的子集SATT（sample average treatment effect for the treated）更受到關(guān)注。如患肺癌的病人根據(jù)是否使用某種較昂貴的抗癌藥物被分為2組，選擇使用該抗肺癌藥物的治療組病人與不使用該抗癌藥物的對(duì)照組病人在構(gòu)成上可能不同（如經(jīng)濟(jì)條件不同）。此時(shí)，我們更關(guān)注的是接受抗癌藥物治療的病人群體的平均組間效應(yīng)SATT，可以用公式（4）表示。假設(shè)治療組個(gè)體數(shù)量遠(yuǎn)小于對(duì)照組個(gè)體數(shù)量，就可以通過以治療組個(gè)體為基準(zhǔn)，通過匹配構(gòu)建用于估計(jì)“治療組病人”組間效應(yīng)的試驗(yàn)虛擬人群。如公式4所示，E（y1（u）｜t＝1）是實(shí)際可測(cè)的，E（y0（u）｜t＝1）是通過匹配得到的。

而且，如果在 PSM中使用“卡鉗匹配法”［16-17］，則匹配后得到的“虛擬人群樣本”排除了治療組和對(duì)照組中PS值不能重疊匹配的個(gè)體，因此匹配后得到的“虛擬人群樣本”的 NSATE（new sample average treatment effect）可能與原始人群的SATE不同。使用其它的方法如分層調(diào)整、模型調(diào)整或者加權(quán)法調(diào)整等與匹配法調(diào)整的情況類似［18-19］。不論使用哪種方法，“樣本試驗(yàn)人群”的構(gòu)成已經(jīng)發(fā)生變化。因此由觀察性研究得出的結(jié)論，在推廣到其他人群時(shí)，除了關(guān)注組間的已知的混雜因素外，還需要對(duì)試驗(yàn)樣本的人群及調(diào)整后人群的基本特征做出說明，以方便讀者自己判斷試驗(yàn)得出的結(jié)論對(duì)自己實(shí)踐的指導(dǎo)意義。

小 結(jié)

在需要做出統(tǒng)計(jì)推斷時(shí)，隨機(jī)化研究對(duì)比觀察性研究的優(yōu)勢(shì)在于：隨機(jī)化研究可以同時(shí)均衡樣本組間的“已知混雜因素”和“未知混雜因素”，而觀察性研究最多可以通過統(tǒng)計(jì)模型在事后均衡“已知混雜因素”，而對(duì)“未知混雜因素”則無能為力。因此，隨機(jī)化研究可以較準(zhǔn)確得出SATE（樣本平均組間效應(yīng)）；而觀察性研究因納入的混雜因素不全，使得到的SATE可能與實(shí)際的SATE有一定的差異。但這種差異會(huì)隨著在模型中納入更準(zhǔn)確的混雜因素而逐漸減小。

在由SATE做出推斷的過程中，隨機(jī)化研究與觀察性研究都各有短板。隨機(jī)化研究因?yàn)榻?jīng)過納入排除標(biāo)準(zhǔn)的篩選，而與總體發(fā)病人群存在差異。而觀察性研究在調(diào)整混雜因素的同時(shí)，原有人群中的構(gòu)成發(fā)生了變化。對(duì)于觀察性研究，由于需要對(duì)混雜因素進(jìn)行調(diào)整，而所有的調(diào)整（包括隨機(jī)化方法中的限制性隨機(jī)化模型）都建立在模型的基礎(chǔ)上，如果模型正確，則混雜因素效應(yīng)減少；如果模型不能反映實(shí)際情況，則混雜效應(yīng)仍會(huì)存留，所得的SATE與實(shí)際的SATE存在差異。而且，試驗(yàn)組和對(duì)照組的混雜因素是否全部被納入模型，我們永遠(yuǎn)也無法確認(rèn)。

人體本身很復(fù)雜，與外界環(huán)境等因素相互作用就更復(fù)雜。在臨床研究中，有我們認(rèn)識(shí)到的因素，還有很多我們尚未認(rèn)識(shí)到的因素。在由試驗(yàn)樣本對(duì)目標(biāo)人群做出推斷時(shí)，除了需要考慮有無混雜因素的影響，還需要考慮試驗(yàn)樣本與目標(biāo)個(gè)體或人群是否具有同質(zhì)性。

［1］Holland PW.Statistics and Causal Inference.Journal of the American Statistical Association，1986，81（396）：945-960.

［2］Jacquez JA，Jacquez GM.Fisher's randomization test and Darwin's data--a foot note to the history of statistics.Math Biosci，2002，180：23-28.

［3］Hall NS..Fisher and his advocacy of randomization.J Hist Biol，2007，40（2）：295-325.

［4］Anglemyer A，Horvath HT，Bero L.Healthcare outcomes assessed with observational study designs compared with those assessed in randomized trials.Cochrane Database Syst Rev，2014，4：R34.

［5］Marcus SM，Stuart EA，Wang P，et al.Estimating the causal effect of randomization versus treatment preference in a doubly randomized preference trial.Psychol Methods，2012，17（2）：244-254.

［6］Rubin DB.Estimating Causal Effects of Treatments in Randomized and Nonrandomized Studies.Journal of Educational Psychology，1974，66（5）：688-701.

［7］Greenland S.Randomization，statistics，and causal inference.Epidemiology，1990，1（6）：421-429.

［8］Austin PC.The performance of different propensity score methods for estimating marginal hazard ratios.Stat Med，2013，32（16）：2837-2849.

［9］Pocock SJ，Simon R.Sequential treatment assignment with balancing for prognostic factors in the controlled clinical trial.Biometrics，1975，31（1）：103-115.

［10］Lachin JM.Statistical properties of randomization in clinical trials.Control Clin Trials，1988，9（4）：289-311.

［11］Cai HW，Xia JL，Gao DH，et al.Implementation and experience of a web-based allocation system with Pocock and Simon's minimization methods.Contemp Clin Trials，2010，31（6）：510-513.

［12］Cai H，Xia J，Xu D，et al.A generic minimization random allocation and blinding system on web.J Biomed Inform，2006，39（6）：706-719.

［13］Imai K，King G，Stuart EA.Misunderstandings between experimentalists and observationalists about causal inference.Journal of the Royal Statistical Society：Series A（Statistics in Society），2008，171（2）：481-502.

［14］王永吉，蔡宏偉，夏結(jié)來，等.傾向指數(shù)第二講傾向指數(shù)常用研究方法.中華流行病學(xué)雜志，2010，31（5）：584-585.

［15］王永吉，蔡宏偉，夏結(jié)來，等.傾向指數(shù)第三講應(yīng)用中的關(guān)鍵問題.中華流行病學(xué)雜志，2010，31（7）：823-825.

［16］Austin PC.A comparison of 12 algorithms for matching on the propensity score.Stat Med，2014，33（6）：1057-1069.

［17］Wang Y，Cai H，Li C，et al.Optimal caliper width for propensity score matching of three treatment groups：a Monte Carlo study.PLoS One，2013，8（12）：e81045.

［18］李智文，任愛國.傾向評(píng)分加權(quán)分析法.中國生育健康雜志，2010，21（4）：251-253.

［19］李智文，任愛國.傾向評(píng)分分層和回歸分析.中國生育健康雜志，2010，21（3）：186-188，封 3.

*國家自然科學(xué)基金資助（30800952）

鄧 妍）