四種二膦酸鹽類藥物的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

崔凱　馬愛霞

摘 要：

[目的]從中國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生的全社會(huì)角度研究四種不同的二膦酸鹽類藥物（即阿侖膦酸鈉，利塞膦酸鈉，伊班膦酸鈉和唑來膦酸）治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的成本效果。[方法]運(yùn)用Markov模型進(jìn)行成本效果分析，模型參數(shù)來源于國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的文獻(xiàn)研究，并針對(duì)相關(guān)參數(shù)進(jìn)行敏感性分析。[結(jié)果]增量成本效用比較中利塞膦酸鈉和伊班膦酸鈉是劣勢(shì)方案。唑來膦酸組效果好于阿侖膦酸鈉組（23.62QALYs>23.33QALYs），同時(shí)其成本也高于阿侖膦酸鈉組（206879.41元>150531.78元），增量成本效用比為191782.72元/QALY。

關(guān)鍵詞：

二膦酸鹽類藥物；絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥；成本效果分析；Markov模型

中圖分類號(hào)：F24

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

doi：10.19311/j.cnki.16723198.2016.10.047

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（postmenopausal osteoporosis ，PMO）是指婦女絕經(jīng)后卵巢合成的雌激素減少，骨吸收及骨形成均加速，呈高轉(zhuǎn)化型骨代謝，但由于骨吸收的過程較短，成骨過程較長(zhǎng)而造成骨量丟失的一類代謝類疾病。其造成婦女骨折的風(fēng)險(xiǎn)率高于患乳腺癌、宮頸癌、子宮癌和卵巢癌患病率的總和。二磷酸鹽類藥物是最近二十年發(fā)展起來的一類新藥，不僅可以抑制骨吸收，增加骨量，使喪失的骨組織恢復(fù)，同時(shí)還可以促進(jìn)骨小梁的重建，減少吸收陷窩深度。臨床應(yīng)用較多的有阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉和唑來膦酸。本研究從全社會(huì)角度出發(fā)，以質(zhì)量調(diào)整生命年（Quality Adjusted Life Year，QALY）為效果指標(biāo)，運(yùn)用Markov模型對(duì)四種不同的二膦酸鹽類藥物治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥進(jìn)行成本效果分析。

1 研究設(shè)計(jì)

1.1 模型結(jié)構(gòu)與假設(shè)

本研究目標(biāo)人群為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥女性，而我國(guó)女性的自然絕經(jīng)年齡平均為50歲，故設(shè)研究對(duì)象的初始情況為：50歲絕經(jīng)女性，骨密度（BMD）在腰椎（L2-4）或股骨頸的T值≤-2.5s（DEXA法），需要藥物干預(yù)治療其骨質(zhì)疏松癥，且無骨折史。模型循環(huán)過程中的每個(gè)周期為1年。假設(shè)每個(gè)患者從初始狀態(tài)進(jìn)入模型，每個(gè)周期內(nèi)在不同健康狀態(tài)之間循環(huán)，直到進(jìn)入死亡狀態(tài)或者循環(huán)滿50個(gè)周期（即患者滿100歲）。

根據(jù)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者常面臨的骨折情況，確定模型中的主要健康狀態(tài)包括：無骨折、髖骨骨折、脊柱骨折、其他骨折、髖骨骨折后期、脊柱骨折后期和死亡。示意圖見圖1（為了簡(jiǎn)化圖形，所有指向死亡狀態(tài)的箭頭都已省略）。

所有患者均從“無骨折”狀態(tài)進(jìn)入模型，如果患者死亡，則進(jìn)入“死亡”狀態(tài)；如果患者發(fā)生骨折，則按照骨折部位進(jìn)入相應(yīng)的骨折狀態(tài)；未發(fā)生骨折或死亡的患者則繼續(xù)留在“無骨折”狀態(tài)中；當(dāng)患者進(jìn)入“其他骨折”狀態(tài)后，可能再次發(fā)生某一部位的骨折而在下一個(gè)周期進(jìn)入相應(yīng)的骨折狀態(tài)，也可能未發(fā)生骨折而回到“無骨折”狀態(tài)或者進(jìn)入“死亡”狀態(tài)。而患者進(jìn)入“髖骨骨折”和“脊柱骨折”狀態(tài)后，則無法恢復(fù)到“無骨折”狀態(tài)而只能再次發(fā)生骨折、死亡或進(jìn)入相應(yīng)的“后期狀態(tài)”。

1.2 二膦酸鹽類藥物的治療

四種二膦酸鹽類藥物的用藥方式分別是：阿侖膦酸鈉，口服，70mg每片每周；利塞膦酸鈉，口服，5mg每片每天；伊班膦酸鈉，注射，3mg每次每季度；唑來膦酸，注射，5mg每次每年。二膦酸鹽類藥物對(duì)于骨質(zhì)疏松患者的干預(yù)治療常會(huì)根據(jù)具體狀況持續(xù)5至10年，甚至終生。

Watts NB等人的研究表明，在二膦酸鹽類藥物的長(zhǎng)效治療中，當(dāng)患者用藥達(dá)到5年時(shí)，即使停藥，藥效亦會(huì)持續(xù)3至5年（逐漸衰減至無藥效）。不同二膦酸鹽藥物在實(shí)際治療中也通常為間歇用藥。本研究關(guān)于四種不同二膦酸鹽類藥物作如下假設(shè)：每種藥物的用藥時(shí)長(zhǎng)均為終生，但用藥每滿5年，不同藥物將出現(xiàn)不同的“用藥假期”——阿侖膦酸鈉和唑來膦酸為2年，利塞膦酸鈉和伊班膦酸鈉為1年；在“用藥假期”期間，患者停藥，但治療效果持續(xù)不變；“用藥假期”結(jié)束后1年，患者繼續(xù)開始服藥至滿5年，如此循環(huán)。

1.3 轉(zhuǎn)移概率

1.3.1 死亡率

關(guān)于死亡率本研究采納我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)C-Y Chang等人2015年完成的，針對(duì)臺(tái)灣地區(qū)50歲以上的15萬絕經(jīng)后骨折疏松癥患病女性的長(zhǎng)期跟蹤調(diào)查數(shù)據(jù)。不同健康狀態(tài)隨年齡變化的死亡率見表1。

1.3.2 基線骨折率

本研究對(duì)于基線骨折率采納張建新等人所做的地區(qū)性骨質(zhì)疏松癥患病老人的骨折率統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。

1.3.3 同一部位再骨折概率

國(guó)外Klotzbuetcher CM等人的相關(guān)研究表明，發(fā)生過骨質(zhì)疏松性骨折的患者，同一部位再次發(fā)生骨折的概率會(huì)大大增加，具體RR值為：髖骨2.3，脊柱4.4，其他部位3.3。

1.3.4 二膦酸鹽類藥物干預(yù)后骨折率RR值

患者采取不同二膦酸鹽類藥物的干預(yù)治療后，不同部位骨骼的骨密度（BMD）值會(huì)顯著提高，故相較于未采取任何治療的患者，不同部位的骨折風(fēng)險(xiǎn)亦會(huì)大大降低。根據(jù)Reginster J等人的研究，將不同研究中二膦酸鹽類藥物降低骨折概率的百分比數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換成RR值后結(jié)果具體見表3。

1.4 效用值

1.4.1 無骨折狀態(tài)

鑒于我國(guó)尚缺乏關(guān)于骨質(zhì)疏松癥患病人群的健康效用方面的調(diào)查研究，本研究對(duì)于“無骨折”狀態(tài)的效用值，采納P Hadji等人使用歐洲五維健康量表（EQ-5D）針對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患病女性所做的相關(guān)調(diào)查結(jié)果。

1.4.2 不同骨折及后期狀態(tài)

本研究所采納的不同骨折相關(guān)狀態(tài)的效用值亦來自歐洲的骨質(zhì)疏松性骨折的相關(guān)調(diào)查研究結(jié)果。

1.5 貼現(xiàn)

當(dāng)疾病的治療時(shí)間超過一年時(shí)，就應(yīng)當(dāng)對(duì)成本進(jìn)行貼現(xiàn)。本研究按照國(guó)際藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中的推薦，對(duì)成本數(shù)據(jù)采用5%的貼現(xiàn)率，統(tǒng)一貼現(xiàn)至2016年初。并分別使用3%和8%的貼現(xiàn)率進(jìn)行敏感性分析。

1.6 成本值

本研究所涉及的成本主要包括四種二膦酸鹽類藥物干預(yù)治療的費(fèi)用，以及發(fā)生不同部位的骨折時(shí)在醫(yī)院治療的相關(guān)費(fèi)用。

所有藥物治療費(fèi)用均來自“藥智網(wǎng)”中對(duì)于各省2016年最新中標(biāo)價(jià)格的加權(quán)平均計(jì)算結(jié)果，按年計(jì)用藥費(fèi)用，阿侖膦酸鈉為852.8元，利塞膦酸鈉為152152元，伊班膦酸鈉為3720元，唑來膦酸為286235元。

根據(jù)王佩芳、賀良和毛國(guó)慶等人的統(tǒng)計(jì)報(bào)道結(jié)果，經(jīng)過貼現(xiàn)得到：髖骨骨折住院治療成本值為34303元，脊柱骨折費(fèi)用為13959元，其他骨折費(fèi)用為9722元。有研究表明，病人接受脊柱骨折治療出院后，所面臨的最大影響是腰背部疼痛，87%的患者在出院后可逐步恢復(fù)正常生活。因此對(duì)于“脊柱骨折后期”狀態(tài)假設(shè)其只會(huì)對(duì)健康效用產(chǎn)生影響，而不會(huì)產(chǎn)生其它費(fèi)用。而髖骨骨折往往較為嚴(yán)重，患者出院后仍會(huì)在較長(zhǎng)時(shí)間乃至終生的生活受到影響，伴隨產(chǎn)生的一些費(fèi)用也無法忽略。根據(jù)羅林枝等人的研究，髖骨骨折的患者出院后，每年還會(huì)產(chǎn)生康復(fù)藥物費(fèi)用、輔助醫(yī)療器械費(fèi)用和醫(yī)院復(fù)查費(fèi)用等成本，貼現(xiàn)后為6065元。

1.7 敏感性分析

本研究所納入的各模型參數(shù)取自國(guó)內(nèi)外不同的文獻(xiàn)研究，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行敏感性分析對(duì)模型的穩(wěn)定性進(jìn)行驗(yàn)證。本研究對(duì)成本值、效用值和貼現(xiàn)率分別進(jìn)行單因素敏感性分析。其中成本值和效用值采用±10%作為變化的上下限，貼現(xiàn)率則采用3%到8%作為變化范圍。

2 研究結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)分析結(jié)果

2.2 敏感性分析結(jié)果

3 討論

本研究通過建立Markov模型，比較四種二膦酸鹽類藥物，即阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉和唑來膦酸，在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者長(zhǎng)期干預(yù)治療過程中的有效性和經(jīng)濟(jì)性。在我國(guó)的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中尚無成本—效用分析的相關(guān)閾值標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織WHO關(guān)于藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的建議，將成本—效用研究結(jié)果分為三類：第一，ICUR<1倍人均GDP，增加的成本完全值得；第二，1倍人均GDP3倍人均GDP，增加的成本不值得。

立足我國(guó)國(guó)情，本研究選取1倍人均GDP作為增量成本效用分析閾值，根據(jù)國(guó)家統(tǒng)計(jì)局公布的《中國(guó)統(tǒng)計(jì)年鑒2015》中的數(shù)據(jù)，我國(guó)2014年人均GDP為46629元。成本效果分析的結(jié)果顯示：阿侖膦酸鈉是四種藥物中最具成本效用優(yōu)勢(shì)的治療方案，唑來膦酸是改善絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者生存質(zhì)量效果最好的治療方案，但其相對(duì)于阿侖膦酸鈉的增量成本效用比（191782.72元/QALY）尚高于本研究設(shè)定的支付意愿（46629元）。

由此可建議，在臨床診療實(shí)踐過程中，阿侖膦酸鈉應(yīng)作為治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的首選藥物，但隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)水平的不斷提高，或者在某些不考慮成本的條件下，唑來膦酸作為效果最好的二膦酸鹽類藥物，亦是對(duì)治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的干預(yù)方案的重要補(bǔ)充。

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