可以對抗所有癌癥的免疫新藥，究竟有多牛？

金姬

僅僅黑色素瘤患者的10年存活期就可以提升至60%以上，而此前傳統(tǒng)療法的平均存活期可能只有15個(gè)月。

在12月17日的第二屆“復(fù)旦科技創(chuàng)新論壇”暨第一屆“復(fù)旦·中植科學(xué)獎(jiǎng)”頒獎(jiǎng)典禮上，美國免疫學(xué)家詹姆斯·艾利森（James P. Allison）以及日本免疫學(xué)家本庶佑因其在人類腫瘤免疫治療方面做出的杰出貢獻(xiàn)而獲頒“復(fù)旦·中植科學(xué)獎(jiǎng)”，并分別獲得300萬元人民幣獎(jiǎng)金。

由于免疫-腫瘤療法在抗癌領(lǐng)域還是新興事物，發(fā)達(dá)國家和地區(qū)也是這幾年才剛剛批準(zhǔn)新藥上市，效果還有待觀察。不過，兩位免疫學(xué)家在接受《新民周刊》采訪時(shí)表示，這一療法在理論上可以治療所有癌癥。至少現(xiàn)階段的臨床數(shù)據(jù)很有說服力——僅僅黑色素瘤患者的10年存活期就可以提升至60%以上，而此前傳統(tǒng)療法的平均存活期可能只有15個(gè)月。

抗癌神器：

免疫檢查點(diǎn)療法

免疫檢查點(diǎn)療法（immune chenkpoint therapy）是一類通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性來提高抗腫瘤免疫反應(yīng)的治療方法。目前，免疫檢查點(diǎn)療法同傳統(tǒng)的手術(shù)、放療、化療、和靶向治療成為當(dāng)下“抗癌”的五大支柱。

在美國FDA批準(zhǔn)的三種免疫療法藥物中，2011年批準(zhǔn)的Ipilimumab是一種是特異性結(jié)合T細(xì)胞表面CTLA-4受體的抗體類藥物；另外兩種是特異性結(jié)合T細(xì)胞表面PD-1受體的抗體類藥物，分別叫做Pembrolizumab與Nivolumab，于2014年獲批。而此次獲得“復(fù)旦·中植科學(xué)獎(jiǎng)”的艾利森教授和本庶佑教授，分別是CTLA-4抗體和PD-1抗體的研發(fā)者。

癌癥免疫療法的起源可以追溯到20世紀(jì)50年代。1960年的諾貝爾獎(jiǎng)得主、澳大利亞的免疫學(xué)者麥克法蘭·伯內(nèi)特（Macfarlane Burnet）就提出了“癌癥免疫監(jiān)視學(xué)說”。這一學(xué)說認(rèn)為，人體內(nèi)每天會產(chǎn)生3000個(gè)癌細(xì)胞，但人自身的免疫系統(tǒng)將之消滅，防止了癌癥的發(fā)生。但這一理論一直沒被證實(shí)。

到了20世紀(jì)80年代末，法國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)人體血液內(nèi)的T細(xì)胞表面有一種叫做CTLA-4的分子，它會阻止T細(xì)胞全力攻擊“入侵者”，起著類似剎車的作用。但直到1996年，美國得克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心詹姆斯·艾利森教授才利用小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)，“阻擊”CTLA-4會解除T細(xì)胞受到的束縛，使其全力對抗癌細(xì)胞。

艾利森希望找到一家對他的發(fā)現(xiàn)感興趣的制藥公司。然而，在隨后的三年時(shí)間里，幾乎所有大公司都回答“不行”。因?yàn)樵诋?dāng)時(shí)，已經(jīng)有上百個(gè)臨床試驗(yàn)試圖用免疫途徑來治療癌癥，但它們都失敗了。艾利森沒有放棄。他開始去游說小制藥公司。1999年，位于普林斯頓的Medarex公司終于同意投資。10年后，Mederex被百時(shí)美施貴寶（BMS）收購，這個(gè)項(xiàng)目也進(jìn)一步得到了加速。

2010年，基于艾利森設(shè)想開發(fā)的新藥Ipilimumab公布了3期臨床結(jié)果。研究者們發(fā)現(xiàn)它能顯著延長黑色素瘤患者的生命，并且療效持久。2011年，Ipilimumab獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Yervoy。

幾乎與發(fā)現(xiàn)CTLA-4分子的同時(shí)期，日本京都大學(xué)教授本庶佑發(fā)現(xiàn)了T細(xì)胞上的另一個(gè)“剎車”分子PD-1。涉及該分子的首個(gè)臨床試驗(yàn)2006年啟動。

以往的癌癥免疫療法，是找到癌癥特異性抗原，將之置入人體內(nèi)，以引發(fā)共刺激。但如果體內(nèi)已有癌，并且抗原也腫大的情況下，僅僅加入數(shù)毫克的抗原，不會有明顯效果。此外，如果施以負(fù)向共刺激（抑制）的話，不管怎么進(jìn)行共刺激都引發(fā)不了免疫應(yīng)答。如能解除這種抑制作用，使免疫細(xì)胞再度活化，將有助于治療。關(guān)鍵點(diǎn)就在這里，本庶佑是第一位看透這一問題的免疫學(xué)者。

2014年，由小野藥品工業(yè)公司研制的新概念抗癌藥物Nivolumab（納武單抗，商品名稱：Opdivo點(diǎn)滴靜脈注射液）在日本問世，隨后在美國、歐盟、韓國和中國臺灣地區(qū)上市。

小步慢走的隱憂

74歲的本庶佑告訴《新民周刊》，目前臨床顯示，Nivolumab針對黑色素瘤特別有效?！安∪艘坏┐_診黑色素瘤，就可以注射這一藥品。1年半或2年后，70%的病人可以存活下來。而此前對黑色素瘤的有效療法是化療，2年存活率只有20%。”此外，Nivolumab針對非小細(xì)胞性肺癌、腎癌、霍奇金淋巴瘤等都很有療效。

本庶佑表示，理論上Nivolumab針對各種癌癥的各個(gè)階段都有作用。但政府和醫(yī)生對新藥的使用十分謹(jǐn)慎。“政府還在等待，一個(gè)癌癥一個(gè)癌癥地批準(zhǔn)，這樣成本很高而且費(fèi)時(shí)。我個(gè)人建議可以同一種類癌癥一起批準(zhǔn)。如血癌，包括白血病和骨髓瘤。這樣更多癌癥的病人可以試用這一新藥了?！?/p>

68歲的艾利森則對《新民周刊》表示了另一種擔(dān)心——雖然Ipilimumab誕生快六年了，但病人都要自費(fèi)支付，無論是政府機(jī)構(gòu)還是保險(xiǎn)公司都不能報(bào)銷這筆費(fèi)用?！安∪酥恍枰粋€(gè)療程打四針，但不是每個(gè)病人都能負(fù)擔(dān)得起13萬美元的藥費(fèi)。而且，癌癥病人還要配合其他療法?！?