TAC對(duì)luminal B型乳腺癌的新輔助化療療效觀察與預(yù)后分析

楊福蘭，倪 軍，黃興偉，習(xí) 勛

(南昌大學(xué)附屬贛州醫(yī)院，贛州市人民醫(yī)院普外二科，江西 贛州 341000)

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TAC對(duì)luminal B型乳腺癌的新輔助化療療效觀察與預(yù)后分析

楊福蘭，倪 軍，黃興偉，習(xí) 勛

(南昌大學(xué)附屬贛州醫(yī)院，贛州市人民醫(yī)院普外二科，江西 贛州 341000)

目的 觀察TAC方案對(duì)不同亞型luminal B型乳腺癌的新輔助化療療效并分析其預(yù)后。方法 收集2011年6月至2015年6月住院并完成TAC方案新輔助化療至少4個(gè)周期的luminal B型乳腺癌患者111例，根據(jù)巴德針穿刺標(biāo)本免疫組織化學(xué)分為3組：Her-2陰性且ki≥14%組(1組)，Her-2陽(yáng)性且ki≥14%組(2組)和Her-2陽(yáng)性且ki<14%組(3組)，收集其臨床病理資料并隨訪復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移事件。結(jié)果 各組患者發(fā)病年齡、腫瘤大小、TNM分期、淋巴結(jié)狀態(tài)、組織學(xué)分級(jí)及臨床療效比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05);5.4%(6/111)達(dá)病理完全緩解(pCR)，病理有效(2～3級(jí))率為78.4%，臨床有效(CR+PR)率為76.6%；1組患者病理有效率較另外2組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);各亞組無(wú)病生存率(disease free survival， DFS)不同，3組時(shí)間最長(zhǎng)，1組次之，2組最低，組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 不同亞型luminal B型乳腺癌患者采用TAC方案新輔助化療的病理療效不同，其中Her-2陰性且ki≥14%亞型患者的病理有效率更高。尚未有條件行靶向治療的Her-2陽(yáng)性luminal B型乳腺癌患者采用TAC方案新輔助化療可獲得較好的療效和預(yù)后。

乳腺癌； luminal B型； 新輔助化療； 療效觀察； 預(yù)后分析

乳腺癌是世界上女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，占全部女性惡性腫瘤的22.9%，在中國(guó)占女性全身各種惡性腫瘤的19.17%[1-2]。新輔助化療(NAC)目前已成為局部晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，NAC后若能達(dá)到病理完全緩解(pCR)，可提高遠(yuǎn)期生存率[3]。乳腺癌作為一類分子水平上具有高度異質(zhì)性的全身性慢性疾病，近年來(lái)提倡的個(gè)體化綜合性治療使患者的無(wú)病生存率、總生存率及保乳率得到了明顯地提高。本研究回顧性分析2011年6月至2015年6月本院乳腺外科收治的111例luminal B型乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，參照2013年瑞士國(guó)際乳腺癌大會(huì)St.Gallen等共識(shí)提出的乳腺癌分子亞型的分類標(biāo)準(zhǔn)[4]，采用免疫組織化學(xué)(IHC)檢測(cè)NAC前乳腺癌穿刺癌組織標(biāo)本分子指標(biāo)，包括ER、PR、Her-2、ki-67等，對(duì)乳腺癌進(jìn)行分子分型，觀察luminal B型乳腺癌3種亞型對(duì)蒽環(huán)聯(lián)合紫衫類TAC方案NAC治療的療效及其預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年6月至2015年6月贛州市人民醫(yī)院乳腺外科收治并行TAC方案NAC的原發(fā)性乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌463例，根據(jù)分子分型標(biāo)準(zhǔn)[4]，其中l(wèi)uminal B型有111例，均為女性，年齡35～68歲，中位年齡42歲;就診前均未接受化療、內(nèi)分泌治療或局部放療，具有可評(píng)價(jià)病灶，腫瘤直徑2～6 cm;化療前TNM分期ⅡB期40例，ⅢA期42例，ⅢB期29例，乳腺癌分期按美國(guó)腫瘤聯(lián)合會(huì)TNM分期標(biāo)準(zhǔn)(2002年第6版)。

1.2 治療方法

化療前常規(guī)進(jìn)行胸部CT、腹部彩超及全身骨顯像等檢查，均無(wú)明確的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶，并全部經(jīng)超聲引導(dǎo)下巴德針穿刺，病理明確為乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，同時(shí)檢測(cè)穿刺癌組織中ER、PR、Her-2及ki-67的表達(dá)情況?；煼桨?TAC方案，環(huán)磷酰胺500 mg·m-2，靜脈注射，第1天;吡柔比星50 mg·m-2，靜脈注射，第1天;多西他賽75 mg·m-2，靜脈注射，第2天，21 d為1個(gè)周期。均順利完成至少4個(gè)周期NAC后行手術(shù)治療。術(shù)后參照美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)(NCCN)乳腺癌指南及患者意愿選擇術(shù)后治療方案。

1.3 標(biāo)本ER、PR、Her-2、ki-67檢測(cè)結(jié)果判定及分組標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 標(biāo)本

經(jīng)巴德針穿刺取得的標(biāo)本，用10%中性甲醛固定、石蠟包埋、切片，采用IHC方法檢測(cè)ER、PR、Her-2及ki-67的表達(dá)，其中Her-2(2+)既往未行熒光原位雜交(FISH)檢測(cè)患者，取其蠟塊標(biāo)本本院補(bǔ)行FISH檢測(cè)，參照實(shí)驗(yàn)說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.3.2 結(jié)果判定

由病理科兩位資深專業(yè)人員單獨(dú)閱片，采用光學(xué)顯微鏡觀察。參照美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)/美國(guó)病理學(xué)家學(xué)會(huì)(CAP)推薦的2011年版ER、PR、Her-2及ki-67 IHC檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。

ER、PR蛋白表達(dá)以細(xì)胞核內(nèi)出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽(yáng)性染色，陽(yáng)性細(xì)胞比例<1%為(-)，1%～25% 為(+)，>25%～50%為()，>50%為()。

Her-2定位于細(xì)胞膜或細(xì)胞質(zhì)，無(wú)染色或<10%的浸潤(rùn)癌細(xì)胞胞膜染色為(-)；≥10%的胞膜微弱的或不完整的膜染色為(+);≥10%的細(xì)胞呈現(xiàn)弱至中等強(qiáng)度，完整但不均勻的細(xì)胞膜棕黃著色，或<30%的細(xì)胞呈現(xiàn)強(qiáng)且完整的細(xì)胞膜棕褐著色為();≥30%的細(xì)胞出現(xiàn)強(qiáng)的完整的細(xì)胞膜棕褐染色為()。

本研究根據(jù)Jalava等[5]的研究將ki-67表達(dá)強(qiáng)度分為3個(gè)等級(jí):陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)≤14%為弱陽(yáng)性(+)，>14%且≤30%為陽(yáng)性()，>30%為強(qiáng)陽(yáng)性()。

1.3.3 分型及分組標(biāo)準(zhǔn)

按2013年St.Gallen分子分型標(biāo)準(zhǔn):ER和(或)PR陽(yáng)性，1)luminal B型(Her-2陰性):Her-2陰性，且ki-67高表達(dá)或PR低表達(dá);2)luminal B(Her-2陽(yáng)性):Her-2陽(yáng)性(蛋白過(guò)表達(dá)或基因擴(kuò)增)，任何狀態(tài)的ki-67。ki-67以14%作為高低表達(dá)的界值[6]，PR以20%作為高低表達(dá)的判定界值[7]。

本研究根據(jù)Her-2和ki-67表達(dá)情況將luminal B型乳腺癌分為3個(gè)亞型，1組:Her-2陰性且ki≥14%;2組:Her-2陽(yáng)性且ki≥14%;3組: Her-2陽(yáng)性且ki<14%。

1.4 療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 臨床療效

評(píng)價(jià)按國(guó)際實(shí)體瘤療效(RECIST)評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)。1)臨床完全緩解CR:臨床檢查腫瘤完全消失;2)臨床部分緩解PR:腫瘤最大直徑與最大垂直徑的乘積減少≥50%;3)疾病穩(wěn)定SD:腫瘤最大直徑與垂直徑的乘積減少<50%或增大<25%;4)疾病進(jìn)展PD:腫瘤最大直徑與最大垂直徑的乘積減少增大≥25%[8]。總有效率(RR)=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%。每2個(gè)周期化療結(jié)束后下一周期化療前評(píng)估療效，有效(PR、CR)則繼續(xù)原方案化療，若無(wú)效(SD)或進(jìn)展(PD)，可考慮換方案或條件允許行手術(shù)，但此部分未完成滿4個(gè)周期NAC患者不納入研究。

1.4.2 術(shù)后病理效果

按衛(wèi)生部2011年版《乳腺癌診療規(guī)范》。0級(jí):無(wú)效應(yīng)，癌細(xì)胞在治療后幾乎無(wú)變化;1級(jí):輕微反應(yīng)指癌細(xì)胞輕度變性改變，癌細(xì)胞能存活;2級(jí):明顯反應(yīng)指癌細(xì)胞嚴(yán)重的變性破壞，不能存活;3級(jí):完全反應(yīng)，所有癌組織發(fā)生壞死或消失，或完全被肉芽組織和(或)纖維組織替代，包括少量導(dǎo)管內(nèi)癌成分殘留。

病理完全緩解(pCR):新輔助化療后原發(fā)腫瘤區(qū)域及區(qū)域淋巴結(jié)均無(wú)浸潤(rùn)性癌殘留，其中殘留原位癌也認(rèn)定為pCR，達(dá)pCR患者屬于術(shù)后3級(jí)反應(yīng)。0～1級(jí)視為病理無(wú)效。2～3級(jí)視為病理有效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析應(yīng)用SPSS 20.0軟件處理，計(jì)數(shù)資料的比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法;生存分析采用Log-rank檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同分子亞型乳腺癌患者一般臨床特征

Luminal B型3組患者共111例，發(fā)病年齡35～68歲，中位年齡42歲。各亞組luminal B型乳腺癌在發(fā)病年齡、原發(fā)腫瘤大小、腫瘤TNM分期、淋巴結(jié)狀況及組織學(xué)核分級(jí)上的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05。見(jiàn)表1。

2.2 不同分子亞型乳腺癌患者的療效反應(yīng)

111例中達(dá)pCR患者6例，約5.4%，主要為1組Her-2陰性且ki≥14%的患者5例，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析各亞組pCR率和臨床療效間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(前者P=0.645，后者P=0.203)。各亞組病理療效間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.049)，1組患者較2組和3組患者病理有效率高。見(jiàn)表1。

表1 luminal B型患者一般臨床病理資料 例

2.3 3組的無(wú)病生存率對(duì)比分析

3個(gè)亞型中，Her-2陽(yáng)性、ki-67<14%者(3組)中位DFS為46.2個(gè)月，Her-2陰性、ki-67≥14%者(1組)中位DFS為42.7個(gè)月，Her-2 陽(yáng)性、ki-67≥14%者(2組)中位DFS為35.9個(gè)月。Log-rank 檢驗(yàn)顯示3組的DFS時(shí)間最長(zhǎng)，1組其次，2組最低，各組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)圖1。

圖1 Log-rank無(wú)病生存率對(duì)比

3 討論

乳腺癌是一類高度異質(zhì)性的惡性腫瘤，無(wú)論在組織形態(tài)、免疫表型、生物學(xué)行為還是治療反應(yīng)上都存在著極大的差異。2001年，S?rlie等[9]通過(guò)cDNA微陣列技術(shù)，將乳腺癌分為5個(gè)亞型:luminal A、luminal B、HER-2型、基底細(xì)胞樣型和正常乳腺樣型，不同亞型的治療方法和預(yù)后明顯不同。2011年St.Gallen共識(shí)[10]將luminal B型乳腺癌定義為:ER(+)和(或)PR(+):1)Her-2陰性且ki-67≥14%;2)Her-2陽(yáng)性、任何狀ki-67。2013年St.Gallen乳腺癌大會(huì)上形成的最新版St.Gallen 共識(shí)[4]也將PR狀態(tài)加入到乳腺癌的分子分型中，將PR≤20%的luminal型歸入預(yù)后較差的luminal B型中。故本研究根據(jù)Her-2和ki-67對(duì)luminal B型乳腺癌患者行TAC方案新輔助化療的療效進(jìn)行亞型分析。

luminal B型乳腺癌具有難治性的臨床特點(diǎn)，其中對(duì)內(nèi)分泌治療不如luminal A型乳腺癌敏感，而對(duì)化療又不如Her-2過(guò)表達(dá)型和三陰性型敏感。本研究中l(wèi)uminal B型乳腺癌中Her-2陰性且ki-67高表達(dá)組(1組)患者的病理有效率較另外2組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與Anderson等[11]研究結(jié)果相似。其中1組和2組的區(qū)別在于Her-2表達(dá)的差異，因此驗(yàn)證Her-2是一個(gè)療效預(yù)測(cè)指標(biāo)。同時(shí)Her-2也是乳腺癌曲妥珠單抗靶向治療的靶點(diǎn)，Her-2陽(yáng)性luminal B型乳腺癌患者建議行化療、靶向治療及內(nèi)分泌等綜合性治療[4]。

由于曲妥珠單抗治療費(fèi)用昂貴，相當(dāng)部分的Her-2陽(yáng)性乳腺癌患者不具有使用曲妥珠單抗治療的經(jīng)濟(jì)能力。本研究顯示luminal B型3個(gè)亞組病理有效率分別為88.9%、71.8%、55.6%，3組患者均有較高的病理有效率，意味著新輔助化療中Her-2陽(yáng)性患者沒(méi)有條件使用曲妥珠單抗靶向治療情況下，選擇蒽環(huán)聯(lián)合紫衫類TAC方案化療療效可靠，被NCCN指南和St.Gallen共識(shí)所推薦。對(duì)于有經(jīng)濟(jì)能力的Her-2陽(yáng)性患者，選用含曲妥珠單抗的新輔助化療方案有利于提高其pCR率[12-13]，有望改善遠(yuǎn)期預(yù)后。

本研究還發(fā)現(xiàn)，3個(gè)亞型中，Her-2陽(yáng)性，ki-67<14%(3組)者中位DFS最長(zhǎng)(約46.2個(gè)月)，其次為Her-2陰性，ki-67≥14%(1組)者(約42.7個(gè)月)，而Her-2陽(yáng)性，ki-67≥14%(2組)者中位DFS最短(約35.9月)。其中，1組和2組區(qū)別在于Her-2的表達(dá)，因此，Her-2陽(yáng)性可能是影響這2組DFS的因素之一。2組和3組均為Her-2陽(yáng)性，2組的區(qū)別在于2組為ki-67≥14%，3組為ki-67<14%，因此，ki-67的高低可能是影響這2組DFS的因素之一。既往研究發(fā)現(xiàn)，ki-67與腫瘤惡性程度呈正比，與腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲及轉(zhuǎn)移能力密切相關(guān)，是乳腺癌療效和預(yù)后判斷的一項(xiàng)重要指標(biāo)[14]。因此，本研究提示Her-2陽(yáng)性及ki-67高表達(dá)均為luminal B型乳腺癌預(yù)后不良指標(biāo)。

綜上所述，具有難治性特點(diǎn)的luminal B型乳腺癌是一個(gè)異質(zhì)性明顯群體，根據(jù)Her-2和ki-67表達(dá)不同分為3個(gè)亞型的新輔助化療療效和預(yù)后有所不同。TAC方案在3個(gè)亞型中有較好的治療反應(yīng)性，但對(duì)于有經(jīng)濟(jì)能力的Her-2陽(yáng)性患者加入曲妥珠單抗進(jìn)行新輔助化療有利于進(jìn)一步提高pCR率，延長(zhǎng)無(wú)病生存率和總生存率。因本研究病例數(shù)較少，長(zhǎng)期預(yù)后隨訪時(shí)間較短，以后將擴(kuò)大樣本量和繼續(xù)定期隨訪做進(jìn)一步研究。

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(責(zé)任編輯：劉大仁)

2015-10-20

贛州市科技局指導(dǎo)性科技計(jì)劃項(xiàng)目(G22015ZSF190)

黃興偉，主任醫(yī)師，E-mail:hxingwei2010@163.com。

R737.9

A

1009-8194(2016)03-0032-04

10.13764/j.cnki.lcsy.2016.03.013