他達拉非對前列腺等離子電切術后勃起功能障礙的療效觀察

李 磊，高 竹,張國飛，陳安龍,吳 越

(1.新疆醫(yī)科大學第六附屬醫(yī)院泌尿外科，新疆烏魯木齊 830002；2湖北省棗陽市第一人民醫(yī)院泌尿外科，湖北棗陽 441200)

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·臨床研究·

他達拉非對前列腺等離子電切術后勃起功能障礙的療效觀察

李 磊1，2，高 竹2,張國飛1，陳安龍1,吳 越1

(1.新疆醫(yī)科大學第六附屬醫(yī)院泌尿外科，新疆烏魯木齊 830002；2湖北省棗陽市第一人民醫(yī)院泌尿外科，湖北棗陽 441200)

目的 評估他達拉非每日1次給藥對改善經尿道四區(qū)分割法雙極等離子體前列腺剜切術(FPKRP)后勃起功能障礙患者的性功能及下尿路癥狀的療效及安全性。方法 58例FPKRP術后ED患者根據患者意愿分為試驗組及對照組各29例，試驗組每晚口服他達拉非5 mg連續(xù)12周，對照組禁止服用5型磷酸二酯酶抑制劑類藥物，停藥后隨訪6個月。治療前、后及隨訪6個月后分別記錄兩組患者國際勃起功能問卷-5(IIEF-5)評分、國際前列腺癥狀評分(IPSS)、生活質量評分(QOL)、最大尿流率(Qmax)及前列腺特異抗原(PSA)值，并進行比較。結果 試驗組ED患者中有效8例，顯效17例，無效4例，總有效率86．2%(25/29)與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義(Z=-3.421,P=0.001)。試驗組患者治療后及停藥6個月后隨訪時的總體IlEF-5評分(19.62±2.94、19.55±1.82)、IPSS評分(8.14±1.94、9.21±1.72)、QOL(1.93±0.75、2.03±0.57)及Qmax(16.34±2.34、16.35±2.15)與治療前及對照組比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0．05)；試驗組患者治療后及停藥6個月后隨訪時的PSA值(3.81±0.83、3.75±0.71)與治療前及對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0．05)。結論 他達拉非對FPKRP術后ED患者勃起功能的恢復有較好的療效和安全性，且可同時改善患者術后的下尿路癥狀,適合做為BPH術后ED患者的一線治療方法。

他達拉非；前列腺電切；勃起功能障礙；下尿路癥狀；治療效果

良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia,BPH)是引起老年男性排尿困難最常見疾病，經尿道前列腺電切術(transurethral resection of the prostate,TURP)作為治療BPH的金標準，在改善患者排尿癥狀的同時，也增加了術后陰莖勃起功能障礙(erectile dysfunction,ED)的發(fā)生率。隨著5型磷酸二酯酶抑制劑(phosphodiesterase type 5 in-hibitors，PDE5Is)口服劑型的出現(xiàn)，ED治療成功率明顯上升。我科從2011年1月起開始對經尿道四區(qū)分割法雙極等離子體前列腺剜切術(four area division plasmakinetic enucleation of prostate，F(xiàn)PKRP)后ED患者口服他達拉非的治療效果進行觀察,現(xiàn)將治療情況報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我科2012年1月至2015年1月行FPKRP手術治療患者,術前國際勃起功能問卷-5(international index of erectile function-5，IIEF-5)評分≥22分,術后3個月IIEF-5評分<22分者為研究對象。排除以下情況：①既往口服硝酸酯類藥物，且不能停藥者；②有長期糖尿病病史且血糖控制不佳者；③既往6個月有過腦卒中、心梗、不穩(wěn)定心絞痛等心腦血管病史，不宜進行性活動者；④血清性激素異常者。共58例納入本研究，其中輕度ED 17例,中度31例,重度4例。(IIEF-5評分判定ED程度:輕度ED=12～21分,中度ED=8～11分，重度ED≤7分)。根據患者意愿，分為試驗組及對照組，其中試驗組29例，對照組29例。試驗組患者年齡(61.72±1.64)歲，前列腺體積(53.10±6.86)g,術中出血量(108.03±6.1)mL，治療前IIEF-5評分為(13.38±3.32)分，IPSS評分(12.07±3.43)分，QOL (3.24±0.74)分，Qmax(13.78±2.30)mL/s，PSA值(3.82±0.85)ng/mL；對照組患者年齡(62.43±1.38)歲，前列腺體積(51.53±7.19)g,術中出血量(109.30±8.04)mL，治療前IIEF-5評分(13.52±2.78)分，IPSS評分(11.91±2.71)分，QOL (3.34±0.84)分，Qmax(13.55±2.65)mL/s，PSA值(3.66±0.67)ng/mL。兩組患者治療前數據比較P>0.05，均無明顯統(tǒng)計學差異。為保證本研究科學性，所有患者均由同一組手術醫(yī)師操作，患者麻醉方式、術后處理均相同。

1.2 治療方法 試驗組給予他達拉非5 mg，每晚口服1次，連續(xù)12周；對照組研究期間禁止服用PDE5抑制劑類藥物。治療期間，兩組患者均停止服用5α還原酶抑制劑及α受體阻滯劑等對前列腺有影響藥物。1.3 療效判斷 所有患者在治療前、后和停藥6個月后分別記錄IIEF-5評分和陰莖勃起硬度，性生活日記(sexual encounter profile，SEP)問題2(是否能夠成功插入陰道?)和問題3(是否能維持足夠長時間勃起以完成性交?)，國際前列腺癥狀評分(IPSS)，生活質量評分(QOL)及最大尿流率(Qmax)，并測定前列腺特異抗原(PSA值)。對SEP2和SEP3同時回答“是”被認為成功完成性生活。陰莖勃起硬度判定標準以站立位陰莖勃起時陰莖與人體冠狀面的夾角記錄：①勃起完全：夾角≥80°；②部分勃起：夾角80°～40°；③勃起弱：夾角<40°；④勃起喪失：夾角為0°。療效評價：①顯效：治療后IIEF-5評分>22分，勃起完全，能完成性交；②有效：陰莖部分勃起，IIEF-5評分>15分以上或原評分提高10分以上，能插入陰道，完成部分性交；③無效：陰莖勃起弱或喪失、原評分提高低于5分，陰莖不能插入陰道。

2 結 果

2.1 治療后及隨訪6個月時兩組的各項指標比較 試驗組治療后、隨訪6月時的IIEF-5評分、IPSS評分、QOL、Qmax與治療前及對照組比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；試驗組PSA值與治療前及對照組比較差異無顯著性(P>0.05，表1)。

2.2 兩組的療效比較 經過為期12周的治療后，試驗組總有效率為86.21%，對照組總有效率為48.28%，試驗組有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(Z=-3.421，P<0.05,表2)。

2.3 兩組不良反應比較 試驗組2例患者服藥期間出現(xiàn)短暫頭痛，3例患者出現(xiàn)潮紅，以上癥狀患者均可耐受未予特殊處理，均自行緩解，未出現(xiàn)消化不良、背痛、鼻塞、視物模糊等嚴重不良反應。

表1 兩組FPKRP術后ED患者治療效果比較

組別IIEF?5評分試驗組對照組IPSS評分試驗組對照組QOL試驗組對照組Qmax試驗組對照組PSA值試驗組對照組治療前13．38±3．32 13．52±2．7812．07±3．43 11．91±2．713．24±0．74 3．34±0．8413．78±2．30 13．55±2．653．82±0．853．66±0．67治療后19．62±2．94?13．82±3．108．14±1．94?11．87±2．531．93±0．75?3．3．±0．9316．34±2．34?13．90±2．763．81±0．833．60±0．73隨訪時19．55±1．82?13．65±2．699．21±1．72?11．57±2．522．03±0．57?3．35±0．8816．35±2．15?13．87±2．763．75±0．713．65±0．69F值28．87944．23819．43221．6340．230P值0．0000．0000．0000．0000．795

*表示與治療前比較、與對照組比較差異有均統(tǒng)計學意義，P<0.05。

表2 治療后兩組患者療效比較

組 別顯效有效無效有效率(%)Z值P值試驗組1213486．21%-3．4210．001對照組3111548．28%

3 討 論

近年來等離子電切術由于其切割精確、組織熱效應少、薄層切割、約0.5 mm穿透、炭化程度低、熱損傷小等優(yōu)點，對性功能具有良好的保護作用，大大降低了術后發(fā)生ED的發(fā)病率,從以往TURP的14%[1]降為11.6%[2]。等離子電切術后ED發(fā)生原因可能為：①術中切割器產生的直接熱效應損傷了緊貼前列腺及膜部尿道走行的勃起神經；②與術后性生活中斷、手術治療產生的心理壓力等因素有關。我院吳越教授[3]于2006年提出保留前列腺上方組織的FPKRP術，并進行臨床推廣研究，隨訪到目前為止，術后ED的發(fā)生率約為8.3%，較報道略低。我們分析認為：FPKRP術沿包膜進行切割，保證了包膜的完整性，避免損傷陰莖支配神經，最大程度降低了術后因神經損傷導致ED的可能性。同時，曠置前列腺前葉，術后有利于尿道黏膜的爬行，加快完整性的修復，縮短術后尿道疼痛等刺激癥狀發(fā)生的時間，減少因尿道不適拒絕性生活而導致繼發(fā)性ED的可能性。術中輕柔操作，準確掌握包膜處切割深度，減少在5、7點處止血或電切操作時間，多做切割少電凝，盡可能保持膀胱頸的完整性避免波及海綿體神經，是降低術后ED發(fā)生率的保證。

陰莖勃起是在神經內分泌作用下引發(fā)的一系列生理反應，通過細胞信號通路使陰莖動脈擴張、海綿體平滑肌松弛，靜脈被壓迫而抑制血液從海綿體中流出，從而維持陰莖勃起。維持陰莖海綿體平滑肌松弛最重要的神經遞質為一氧化氮(nitric oxide，NO)。正常情況下，神經源性一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase，nNOS)可被受到刺激的陰莖背神經激活，從而增加NO的釋放，陰莖海綿體中的鳥苷酸環(huán)化酶(guanylate cyclase，GC)在NO的作用下，使三磷酸鳥苷酸轉化為環(huán)磷酸鳥苷酸(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)，進而提高血管平滑肌細胞中的Ca2+濃度而舒張血管，增加陰莖局部血流，使其充血勃起。目前認為ED是各種原因引起血管內皮功能紊亂,NO合成、釋放減少，血管舒張作用減弱，致陰莖不能勃起。5型磷酸二酯酶(phosphodiesterase type 5，PDE5)主要分布在陰莖海綿體平滑肌中，能夠特異性降解cGMP，使其濃度降低而收縮海綿體平滑肌，減少陰莖局部血流，使陰莖疲軟。PDE5Is(他達拉非)與cGMP分子結構類似，可競爭性抑制PDE5與cGMP結合，減少cGMP水解，使陰莖充血勃起。因性刺激導致神經末梢或陰莖血管系統(tǒng)的內皮細胞釋放一氧化氮是陰莖勃起的起始環(huán)節(jié)，故上述過程必須要有一定的性刺激才能完成。試驗組29例FPKRP術后ED患者服用他達拉非后總有效率達到86.2%，IIEF-5評分與對照組及治療前比較均顯著提高，差異有顯著性(P<0.05),且在停藥半年后仍可維持較好的療效，試驗組隨訪時與治療前及對照組比較差異仍有顯著性；試驗組患者陰莖勃起硬度較治療前好轉，患者對治療效果較滿意。所有患者治療過程中未出現(xiàn)因不能耐受藥物不良反應而停藥現(xiàn)象。其中有2例輕度ED合并逆行射精患者治療后逆行射精好轉，另有6例患者治療后進行性生活時雖無精液溢出，但患者及配偶對陰莖勃起狀態(tài)及性生活質量滿意程度均較高。4例無效患者考慮和患者術中出血較多，視野不清晰，且長時間進行電凝止血，損傷包膜外陰莖勃起神經血管束有關。

目前已知BPH患者發(fā)生LUTS的機制主要包括盆腔NOS/NO減少，Rho激酶活性增加，cGMP活性減退，動脈粥樣硬化致盆腔缺血，自主神經過度興奮，雄激素改變以及局部炎癥等[4-5]。OZTURK等[6]學者研究發(fā)現(xiàn)，cGMP可調控平滑肌DNA的復制和蛋白合成，抑制前列腺間質細胞增生及向成纖維細胞轉化，從而抑制良性BPH的病程進展。在前列腺、陰莖海綿體和膀胱頸等組織中都廣泛分布有PDE5[7]，PDE5Is可降低PDE5對NO-cGMP信號通路的抑制，增強NO-cGMP通路調節(jié)前列腺、陰莖海綿體及膀胱的平滑肌肌張力，增加膀胱收縮功能，改善排尿期癥狀[8]。內皮NO激酶及蛋白激酶B依賴性的磷酸化作用可被前列腺內皮細胞中的RhoA激酶信號通路所抑制，從而引起尿道口平滑肌肌張力增高，導致LUTS。而PDE5Is可降低RhoA激酶活性[9]，松弛尿道口平滑肌，逆轉尿流動力學參數的惡化，同時還可增加動脈血供，尤其是在前列腺和膀胱頸部，緩解其局部缺血缺氧癥狀，改變膀胱傳入神經活動過程，抑制前列腺基質細胞增生，從而改善LUTS癥狀[10]。由此我們總結，他達拉非改善FPKRP術后患者LUTS的可能機制為：PDE5同工酶在下尿路的廣泛分布；膀胱、前列腺及其供應動脈平滑肌的松弛；促進平滑肌和上皮細胞增殖；膀胱及前列腺血液供應增加以及神經活性的調節(jié)。他達拉非于2003年在歐洲上市后一直被用于治療男性勃起功能障礙，直到2014年歐洲泌尿外科學會才將其寫入下尿路癥狀治療指南中(循證推薦及證據等級均為最高水平)，明確指出他達拉非可以減少BPH患者膀胱儲尿期和排尿期癥狀，顯著提高生活質量，且對殘余尿量無顯著影響。同時他達拉非(5 mg,q.d)也是目前唯一被美國FDA批準的用于治療下尿路癥狀的PDE5Is。在本研究中，試驗組29例患者在服用他達拉非后下尿路癥狀得到不同程度改善，其中IPSS評分、QOL及Qmax改善明顯，與治療前及對照組比較，差異有顯著性(P<0.05),而對PSA值影響較小。

綜上所述，他達拉非對FPKRP術后ED患者勃起功能的恢復有較好的療效，且可同時改善患者術后LUTS癥狀，可作為BPH術后ED患者治療的一線藥物使用。由于患者數量和研究時間有限，他達拉非5 mg,q.d方案治療BPH術后ED患者的長遠療效及藥物不良事件的研究還需要設計出一個大樣本、隨機盲法的RCT試驗并進行長期隨訪的深入研究。

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(編輯 何宏靈)

Clinical research of tadalafil for the treatment of ED after PKRP

LI Lei1,2,GAO Zhu2,ZHANG Guo-fei1, CHEN An-long1,WU Yue1

(1.Department of Urology, Sixth Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University,Urumqi 830002,2.Department of Urology,the First People’s Hospital of Zaoyang,Zaoyang 441200,China)

Objective To evaluate the efficacv and safety of tadalafil taken once daily in the treatment of ED and lower urinary tract symptoms after four area division plasmakinetic enuclea- tion of prostate.Methods 58 cases of postoperative FPKRP ED patients were assigned into expe- rimental group and control group according to their wishes,experimental group received 12 weeks of tadalafil 5mg once a day treatment,and the control group were banned on the use of PDE5 inhibitor drugs. Before and after the treatment, and after 6 months of follow-up, two groups of patients were recorded in patients with international index of erectile function index(IIEF-5) score, International Prostate Symptom Score(IPSS), quality of life score(QOL), maximum flow rate(Qmax) and prostate specific anti(PSA) were compared before and after the treatment. Results In the experimental group, 29 cases were markedly effective in 12 cases,effective in 13 cases, and ineffective in 4 cases,the total ef- fective rate reach 86.2%,compared with the control group, the difference was statistically significant(Z=-3.421,P=0.001).After the end of the treatment and at 6 months follow-up time,the general IIEF-5(19.62±2.94,19.55±1.82), IPSS(8.14±1.94,9.21±1.72)、QOL(1.93±0.75,2.03±0.57) and Qmax(16.34±2.34,16.35±2.15)were significantly changed compared with before and the control group, and the difference were statistically significant(P< 0.05)；after the end of the treatment and at 6 months follow-up time,the general PSA(3.81±0.83，3.75±0.71)had no statistical significance compared with before and the control group(P>0.05).Conclusions Tadalafil has a better therapeutic effect and safety for the treatment of ED after FPKRP,and it can also improve LUTS symptoms,it is suitable to be recommended as a first-line therapy for patients with ED after BPH surgery.

tadalafil;transsurethral plasma kinetic enucleation of prostate;erectile dysfunction;lower urinary tract symptoms；therapeutic effect

2015-08-23

2016-02-26

新疆維吾爾自治區(qū)高技術研究發(fā)展計劃項目基金(No.201110108)

吳越,碩士研究生、博士研究生導師.E-mail:xjjg_wuyue@126.com

李磊(1988-)，男(漢族)，碩士，醫(yī)師.研究方向：前列腺及男科疾病. E-mail：353806457@qq.com

R698.1

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2016.06.005