老年女性乳腺浸潤性導(dǎo)管癌患者ER等生物標志物對預(yù)后的影響

中國醫(yī)科大學(xué)（110122） 馬 可 王 慧 王清華 雒舒雅 魏敏杰 肖慶桓

老年女性乳腺浸潤性導(dǎo)管癌患者ER等生物標志物對預(yù)后的影響

中國醫(yī)科大學(xué)（110122） 馬 可 王 慧 王清華 雒舒雅 魏敏杰 肖慶桓△

目的探討老年女性乳腺浸潤性導(dǎo)管癌患者雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子受體2（HER-2）的表達及其對患者預(yù)后的影響。方法對85例老年女性浸潤性導(dǎo)管癌（年齡≥65歲）患者標本，分析ER、PR、HER-2的表達情況與TNM組織學(xué)分期、臨床分期和腫瘤大小等臨床指標的相關(guān)性以及患者生存率的關(guān)系。結(jié)果ER、PR和HER-2的陽性表達率分別為75.3%、61.2%、16.5%；ER、PR的表達與組織學(xué)分級呈負相關(guān)（P＜0.05），HER-2陽性表達與組織學(xué)分級呈正相關(guān)（P＜0.05）；ER、PR、HER-2陽性表達與患者腫瘤大小均無明顯相關(guān)（P＞0.05）；乳腺癌中ER陽性表達與患者臨床分期呈負相關(guān)（P＜0.05）。ER、PR陽性對患者無病生存率無影響（P＞0.05）。HER-2陽性患者的生存率和無病生存率低于陰性患者（P＜0.05）。結(jié)論乳腺癌中HER-2表達提示患者預(yù)后不良。

乳腺癌 雌激素受體 孕激素受體 人表皮生長因子受體2

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，居女性惡性腫瘤死亡率的前列［1］，隨著人口老齡化的不斷加劇，老年女性乳腺癌的發(fā)病率和致死率也在逐年增長。老年乳腺癌（年齡超過65歲）患者約占乳腺癌患者的三分之一，在多數(shù)發(fā)達國家，這個比例甚至可以超過40%［2］。且老年乳腺癌中，以浸潤性導(dǎo)管癌多見［3］，大量研究表明，雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）和人類表皮生長因子受體2（human epidermal grow th factor receptor 2，HER-2）是乳腺癌重要的分子生物學(xué)標志物，也是評估預(yù)后及指導(dǎo)治療的重要指標［4］。目前，對于老年乳腺癌的特點以及治療策略還沒有統(tǒng)一標準。本組研究通過研究85例老年女性乳腺癌組織中ER、PR、HER-2的表達情況與臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系，探討老年乳腺癌的治療策略。

資料與方法

1.資料來源

收集中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院2008年1月至2009年12月老年女性（年齡≥65歲）浸潤性導(dǎo)管癌（invasive ductal carcinoma，IDC）85例，平均年齡70.85歲。納入標準:①原發(fā)性IDC；②完整的臨床資料和隨訪情況；③病理組織取自術(shù)后并用于分析。排除標準:①臨床資料不完整；②ER、PR、HER-2沒有檢測、記錄；③病人進行了輔助性的曲妥珠單抗治療；④嚴重的心臟病、肺病、肝腎臟疾病和胃腸道疾病。臨床分期應(yīng)用TNM系統(tǒng)進行分期。應(yīng)用世界衛(wèi)生組織的標準進行組織學(xué)分級。應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法檢測ER、PR、HER-2在乳腺癌中的表達情況。

2.統(tǒng)計學(xué)方法

全部數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS19.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以±s表示，計數(shù)資料用卡方檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，生存率計算采用Kaplan-Meier法，用 log-rank方法檢驗。

結(jié) 果

1.老年浸潤性乳腺癌中ER、PR、HER-2與臨床病理因素的關(guān)系

85例老年女性乳腺浸潤性導(dǎo)管癌標本中，TNM分期為I期12例，占17.6%，II期32例，占72.9%，III期31例，占9.5%；ER、PR和HER-2的陽性表達率分別為 75.3%（64/85）、61.2%（52/85）、16.5%（14/85）。ER、PR和HER-2與各臨床病理特征及相互關(guān)系見表1。結(jié)果顯示:乳腺浸潤性導(dǎo)管癌中ER、PR的陽性表達與組織學(xué)分級呈負相關(guān)（P＝0.002，0.047），HER-2陽性表達與組織學(xué)分級及腫瘤大小呈正相關(guān)（P＝0.003）；但ER、PR陽性表達與患者腫瘤大小均無明顯相關(guān)（P＞0.05）；乳腺癌中ER陽性表達與患者臨床分期呈負相關(guān)（P＝0.001）。

2.ER、PR、HER-2的表達與患者生存率的關(guān)系

隨訪的85例病人，復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移7例，死亡14例。其中ER陽性與ER陰性、PR陽性與PR陰性對比（P＞0.05），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（圖1A，B）。而HER-2陽性患者的總生存率與HER-2陰性患者的總生存率相比（P＝0.001），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（圖1C）。ER陽性與陰性、PR陽性與陰性的患者無病生存率對比（P＞0.05），生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（圖2A，B）。而HER-2陽性患者的無病生存率與HER-2陰性患者的無病生存率相比（P＝0.003），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（圖2C）。

討 論

目前研究表明，ER與PR表達狀態(tài)與乳腺癌患者預(yù)后密切相關(guān)，并可以指導(dǎo)乳腺癌的內(nèi)分泌治療。ER和PR屬于核受體超家族中的甾體激素受體，是乳腺上皮細胞存在的性激素受體，乳腺的生長、發(fā)育和細胞增殖受雌孕激素調(diào)控，當其表達失調(diào)，有可能導(dǎo)致乳腺癌細胞的生長和增殖，部分或者全部失去內(nèi)分泌的調(diào)控，導(dǎo)致內(nèi)分泌治療的效果下降甚至無效［5］。本次研究結(jié)果顯示ER和PR的陽性表達率分別為75.3%和61.2%，大量資料研究表明［6］，在絕經(jīng)年齡超過5年以上者，ER、PR陽性率較高，與本次結(jié)果一致，提示內(nèi)分泌治療在老年乳腺癌的綜合治療中占重要的地位，且副作用相對較少，依從性好［7］。本次研究結(jié)果顯示的ER、PR的表達均隨著組織學(xué)分級的升高而降低（P＜0.05），這都表明老年女性浸潤性導(dǎo)管癌患者ER和PR表達水平與乳腺癌分化和預(yù)后密切相關(guān)，老年乳腺癌預(yù)后較好。

表1 ER、PR和HER-2在浸潤性導(dǎo)管癌的表達及各臨床病理特征的關(guān)系

圖1 不同ER、PR、HER-2表達的乳腺癌生存函數(shù)曲線

圖2 不同ER、PR、HER-2表達的乳腺癌無病生存率曲線

HER-2位于人體17號染色體的q21區(qū)，研究表明有10% ～20%的浸潤性乳腺癌患者存在HER-2基因擴增或蛋白過度表達的情況［8］。在HER-2蛋白增多、活性增強時，細胞內(nèi)多種基因被激活，加快細胞的增殖速度［9］。HER-2蛋白過表達可惡化乳腺上皮細胞，使乳腺癌細胞的侵襲性增加，在乳腺癌患者接受抗激素治療期間，若HER-2若呈陽性反應(yīng)，則表示使用此療法對其進行治療的效果較差，且往往預(yù)后不良［10］。本文研究顯示 HER-2蛋白在乳腺癌中陽性表達率為16.5%，且隨組織學(xué)分級升高其表達顯著增強（P＜0.05），與腫瘤大小呈正相關(guān)。提示HER-2陽性越強，腫瘤組織學(xué)分級越高，分化越差，惡性度越高，HER-2的過度表達是不良預(yù)后的重要因素。

大量研究表明，ER、PR陽性的患者的無病生存期和總生存率顯著延長。而本次研究結(jié)果表明，本次隨訪的85例病人中，總生存率和無病生存率與ER、PR的陽性與否無關(guān)（P＞0.05），這可能是由于本次研究樣本量較低所致?；颊叩目偵媛屎蜔o病生存率（P＜0.05），HER-2基因擴增是有效預(yù)測總生存率和腫瘤患者復(fù)發(fā)的重要因素，提示HER-2是影響乳腺癌腫瘤生存率的預(yù)后因素。

［1］Ferlay J，et al.Estimates of worldwide burden of cancer in 2008:GLOBOCAN 2008.Int JCancer，2010，127（12）:2893-917.

［2］王濤，江澤飛.老年乳腺癌診斷治療基本原則和新進展.中華老年多器官疾病雜志，2009，8（2）:120-122.

［3］張毅，等.老年乳腺癌ER、PR表達及其與臨床病理的關(guān)系.第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2007，29（5）:454-456.

［4］Blackwell KL，et al.Randomized study of Lapatinib alone or in combination with trastuzumab in women with ErbB2-positive，trastuzumab-refractory metastatic breast cancer.J Clin Oncol，2010，28（7）:1124-130.

［5］Gennari R，et al.Breast carcinoma in elderly women:features of disease presentation，choice of local and system ic treatments compared with younger postmenopasual patients.Cancer，2004，101（6）:1302-1310.

［6］Valerie-Jeanne B，et al.Progesterone receptor status significantly improves outcome prediction over estrogen receptor status alone for adjuvant endocrine therapy in two large breast cancer databases.Journal of Clinical Oncology，2003，21（10）:1973-1979.

［7］林敏，陳忠清，包蕓，等.乳腺浸潤性導(dǎo)管癌分子亞型與臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系.中華病理學(xué)雜志，2010，39（6）:372-376.

［8］Priti L，etal.HER-2 testing in breast cancer using immunohistochemical analysis and fluorescence in situ hybridization:a single-institution experience of 2，279 cases and comparison of dual-color and singlecolor scoring.American Journal of Clinical Pathology，2004，121（121）:631-636.

［9］Leong AS.and Z.Zhuang，The changing role of pathology in breast cancer diagnosis and treatment.Pathobiology，2011，78（78）:99-114.

［10］Tsutsui S，et al，Prognostic value of c-erbB2 expression in breast cancer.JSurg Oncol，2002，79（4）:216-223.

△通信作者:肖慶桓

（責任編輯:郭海強）