亞麻酸改善高血壓老年患者血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的作用機制

王洪光 薄其秀 王竹文

(山東省東營市人民醫(yī)院心內(nèi)科，東營257091)

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亞麻酸改善高血壓老年患者血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的作用機制

王洪光 薄其秀①王竹文

(山東省東營市人民醫(yī)院心內(nèi)科，東營257091)

目的：探討亞麻酸改善高血壓老年患者血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的作用機制。方法：篩選中度高血壓老年患者116例，隨機分為試驗組(n=58)和對照組(n=58)。試驗組在食品中添加α-亞麻酸，對照組予以安慰劑。測量患者的收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)以及血糖(BS)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-c)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-c)、內(nèi)皮素1(ET-1)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、高敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)、α-顆粒膜蛋白140(GMP-140)、血栓素B2(TXB2)和6-酮-前列腺素F1α(6-K-PGF1α)；檢測內(nèi)皮細(xì)胞依賴性舒張功能(FMD%)和內(nèi)皮細(xì)胞非依賴性舒張功能(GTN%)。結(jié)果：試驗組BS、TG、TC、TNF-α、hsCRP GMP-140、TXB2、 ET-1和IL-6較治療前降低(P<0.05)；6-K-PGF1α水平明顯升高(P<0.05)；兩組患者治療后FMD和GTN均較治療前升高(P<0.05)。結(jié)論：α-亞麻酸能夠降低輕中度高血壓病患者的血糖、血脂，并降低炎癥細(xì)胞因子和內(nèi)皮素水平，改善血管內(nèi)皮功能，并具有抗血小板聚集性等多種功效。

α-亞麻酸；原發(fā)性高血壓?。焕夏昊颊?；血管內(nèi)皮功能；血小板聚集性

流行病學(xué)研究顯示，目前全世界范圍內(nèi)約有高血壓病患者6億人，我國高血壓病患病率約為10%，而歐美發(fā)達(dá)國家高血壓病發(fā)生率高達(dá)20%[1]。高血壓病是嚴(yán)重危害居民健康的常見病、多發(fā)病，長期未控制的高血壓可以引起心、腦、腎、外周血管等靶器官的嚴(yán)重?fù)p傷。

高血壓病作為心血管事件的重要危險因素，能夠誘發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，同時，血管內(nèi)皮功能受損也貫穿了高血壓病的整個病理生理過程[2]，進(jìn)一步加劇了動脈粥樣硬化的發(fā)展進(jìn)程，并通過多種病理生理機制引起心血管危險事件的發(fā)生風(fēng)險增加。另外，有研究發(fā)現(xiàn)，高血壓病患者機體經(jīng)常處于血栓前狀態(tài)，血小板活化在高血壓病的病理進(jìn)展中起到重要的作用[3]。血小板的高活性狀態(tài)和高聚集性極易引起血栓形成，導(dǎo)致心肌梗死、缺血性腦卒中等嚴(yán)重血栓栓塞并發(fā)癥。高血壓病患者多數(shù)同時存在體內(nèi)代謝的異常，包括高血糖、高胰島素血癥、高脂血癥等，而代謝紊亂會進(jìn)一步加重高血壓血管病變，促進(jìn)血管內(nèi)皮損傷[4]。

采取有效措施降低高血壓病并發(fā)癥的發(fā)生非常重要。α-亞麻酸是一種植物多不飽和脂肪酸，與源于海產(chǎn)品提取物的EPA和DHA一樣，都屬于ω-3多不飽和脂肪酸。研究表明，α-亞麻酸(α-Linolenic acid，ALA)具有降血脂、血壓，抑制炎癥，抗血小板聚集，防止血栓形成等多種功效[5,6]。本研究探討α-亞麻酸對輕中度高血壓患者血脂、血壓、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷微炎癥狀態(tài)以及抗血小板聚集性的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2014年1月至2015年12月我院初診的中度高血壓老年患者116例，隨機分為試驗組和對照組各58例。診斷的標(biāo)準(zhǔn)是按照執(zhí)行美國預(yù)防、監(jiān)測、治療高血壓全國聯(lián)合委員會第七次報告[7]。入組標(biāo)準(zhǔn)：60至74歲的老年患者；確診為急性高血壓者，即收縮壓高于180 mmHg或舒張壓高于120 mmHg者；患者及家屬簽署參與本臨床研究的知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：冠心??；腦梗死；糖尿病；嚴(yán)重肝腎功能不全；心律失常；感染病史；應(yīng)用他汀或貝特類降脂藥物者。入選高血壓患者年齡、男性比例、吸煙比例、心率、空腹血糖和體重指數(shù)及臨床用藥情況與對照組比較無顯著差異(表1)。

1.2 研究方法

1.2.1 試驗試劑 由西安天維生物公司提供α-亞麻酸，為黃色透明油狀液體，每1 000 g中含α-亞麻酸400 g，將其加工成軟膠囊，每粒膠囊內(nèi)容物為1 g，其中含α-亞麻酸400 mg；安慰劑軟膠囊外形大小與實驗樣品完全一致，內(nèi)容物為食用菜籽油。

1.2.2 治療方案 兩組患者均給予降壓藥物，常規(guī)選用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(Angiotensin converting enzyme inhibitor， ACEI) 貝那普利聯(lián)合鈣拮抗劑氨氯地平；試驗組在食品中添加α-亞麻酸，對照組予安慰劑。停用抗高血壓藥后測血壓，1周3次，求平均值作為治療前的血壓測定結(jié)果。給予口服苯磺酸氨氮地平(美國輝瑞公司)5 mg/d，1次/d，并口服貝那普利(瑞士諾華公司)10 mg/d，1次/d， 4周為1療程。試驗組服用α-亞麻酸，3次/d，每次1粒，給予時間為45 d，對照組服用安慰劑。

表1 兩組患者一般情況對比

Tab.1 Comparison of two groups of patients in general

IndexExperimentalgroup(n=58)Controlgroup(n=58)PvalueAge(year)695±78686±89>005Male[n(%)]35(621)37(638)>005Smoking[n(%)]25(431)26(448)>005Bodymassindex264±41268±47>005Heartrate(beatsperminute)675±94681±91>005ApplieddrugsBennerPuryorvalsartan[n(%)]54(931)55(948)>005Amlodipine[n(%)]38(655)36(621)>005

1.2.3 血糖、血脂、血壓監(jiān)測 所有入選患者禁煙、禁酒48 h，在入組時及隨訪半年時采集空腹靜脈血，采用全自動生化分析儀測定血糖(Blood glucose，BS)、甘油三酯(Triglyceride，TG)、總膽固醇(Total cholesterol，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(High density lipoprotein cholesterol，HDL-c)和低密度脂蛋白膽固醇(Low density lipoprotein cholesterol，LDL-c)。收縮壓(Systolic pressure，SBP)和舒張壓(Diastolic pressure，DBP)用水銀血壓計測量，取平臥位，連測3次，取平均值。

1.2.4 血管內(nèi)皮功能測定 使用彩超儀(美國惠普公司)，探頭頻率5～10 MHz，同步記錄患者的心電圖。測試前休息10 min，右上肢外展30°，選右肱動脈進(jìn)行檢查，先標(biāo)記檢查部位，獲得滿意影像后凍結(jié)，在心電圖R波頂點測量肱動脈內(nèi)徑，取3個心動周期的平均值作為肱動脈的基礎(chǔ)內(nèi)徑。計算加壓前后肱動脈內(nèi)徑變化百分率反映內(nèi)皮細(xì)胞依賴性舒張功能(FMD%)[8]，硝酸甘油引起的血管舒張即含服硝酸甘油前后肱動脈內(nèi)徑變化百分率表示內(nèi)皮細(xì)胞非依賴性舒張功能(GTN%)[9]。

1.2.5 檢測內(nèi)皮素和炎性細(xì)胞因子 取外周血，用酶聯(lián)免疫吸附法(Enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)測定內(nèi)皮素1(Endothelin-1，ET-1)、腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor，TNF-α)、白介素-6(Interleukin-6，IL-6)、高敏C反應(yīng)蛋白(high sensitivity C reactive protein，hsCRP)。

1.2.6 監(jiān)測血小板聚集性 取血3 ml加入乙二胺四乙酸抗凝管中，以2 000 r/min速度離心10 min后置-80℃冰箱；取血3 ml加吲哚美辛-乙二胺四乙酸肝素鈉抗凝管，以3 000 r/min速度離心10 min，置-80℃冰箱。用ELISA法檢測α-顆粒膜蛋白140(α-granule membrane protein-140，GMP-140)、血栓素B2(Thromboxane B2，TXB2)和6-酮-前列腺素F1α(6-keto-prostaglandin F1α，6-K-PGF1α)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后的血壓、血糖、血脂情況 兩組患者經(jīng)藥物治療SBP和DBP均有明顯下降(P<0.05)。兩組患者SBP和DBP的下降值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。試驗組BS、TG和TC較治療前降低(P<0.05)，HDL-c和LDL-c的變化無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。對照組BS、TG、TC、HDL-c和LDL-c在治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.2 血管內(nèi)皮功能和炎性細(xì)胞因子 兩組治療后FMD和GTN均較治療前升高(P<0.05)。試驗組治療后與治療前比較ET-1和IL-6水平明顯降低(P<0.05)，TNF-α和hsCRP水平降低(P<0.05)；對照組ET-1和hsCRP治療后與治療前比較均有下降(P<0.05)，TNF-α和IL-6有下降趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

2.3 血小板聚集性 試驗組血清GMP-140 水平和血漿TXB2 水平治療后顯著降低，而血漿 6-K-PGF1α水平明顯升高(P<0.05)；對照組GMP-140、TXB2以及6-K-PGF1α的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表2 兩組患者治療前后的收縮壓、舒張壓、血糖及血脂情況

Tab.2 Systolic blood pressure,diastolic blood pressure,blood glucose and blood lipid were observed in two groups before and after treatment

GroupsSBP(mmHg)DBP(mmHg)BS(mmol/L)TG(mmol/L)TC(mmol/L)HDL?c(mmol/L)LDL?c(mmol/L)ExperimentalgroupBeforetreatment1594±171874±116632±138148±098517±118103±071310±082Aftertreatment1286±1002)775±642)553±1461)2)128±0761)2)502±1011)2)100±086305±092ControlgroupBeforetreatment1578±194881±109619±154152±084502±104099±048325±088Aftertreatment1279±1212)785±562)615±162148±078498±124102±061318±075

Note：Compared with the control group，1)P<0.05；comparison of before and after treatment，2)P<0.05；SBP.Systolic pressure;DBP.Diastolic pressure;BS.Fasting blood glucose; TG.Triglyceride; TC.Total cholesterol; HDL-c.High density lipoprotein cholesterol; LDL-c.Low density lipoprotein cholesterol.

表3 兩組患者治療前后的血管內(nèi)皮功能和炎性細(xì)胞因子

Tab.3 Vascular endothelial function and inflammatory cytokines in two groups of patients before and after treatment

GroupsFMD(%)GTN(%)ET?1(ng/ml)TNF?α(μg/L)IL?6(ng/L)hsCRP(mg/L)ExperimentalgroupBeforetreatment478±075932±138864±2611830±32515121±2809835±074Aftertreatment771±0892)4)1453±1462)4)554±2102)4)1561±4081)4)12568±30142)4)699±1081)2)ControlgroupBeforetreatment498±112919±154875±2451908±42514255±3112828±089Aftertreatment505±089915±162734±2193)1744±37513889±2764764±0993)

Note：Compared with the control group，1)P<0.05,2)P<0.01；comparison of before and after treatment，3)P<0.05，4)P<0.01；FMD.Flow-mediated dilatation；GTN.Glyceryl trinitrate Nitroglycerin induced dilation of blood vessels；ET-1.Endothelin-1；TNF-α.Tumor necrosis factor；IL-6.Interleukin-6；hsCRP.C reactive protein.

表4 兩組患者治療前后的血小板聚集性

Tab.4 Platelet aggregation in two groups before and after treatment

GroupsGMP?140BeforetreatmentAftertreatmentTXB2BeforetreatmentAftertreatment6?K?PGF1αBeforetreatmentAftertreatmentExperimentalgroup2587±8311478±6751)2)2003±718974±3611)2)483±235685±3071)2)Controlgroup2387±7982225±8111953±6541907±688503±241515±256

Note：Compared with the control group，1)P<0.05；comparison of before and after treatment，2)P<0.05；GMP-140.α-granule membrane protein 140；TXB2.Thromboxane B2；6-K-PGF1α.6-Ketone prostaglandin F1α.

3 討論

高血壓病的危害主要是由于高血壓能引起心、腦、腎等多個靶器官和系統(tǒng)的病變，尤其是動脈粥樣硬化性并發(fā)癥和血栓性并發(fā)癥如急性心肌梗死、腦血栓形成等嚴(yán)重威脅著人類的生命健康[10]。高血壓病患者常常并存糖脂代謝異常，兩種或兩種以上情況存在時會明顯增加心腦血管疾病發(fā)病風(fēng)險。故對高血壓患者除了嚴(yán)格控制血壓水平外，調(diào)控糖脂代謝紊亂可明顯減少心腦血管事件的發(fā)生。

α-亞麻酸是一種人體必需脂肪酸，具有重要的生理活性[11]。作為構(gòu)成細(xì)胞膜和生物酶的基礎(chǔ)因子，α-亞麻酸在維持脂蛋白平衡方面具有重要作用。本研究發(fā)現(xiàn)試驗組血糖、甘油三酯和總膽固醇較治療前降低，說明α-亞麻酸可以改善高血壓患者的血脂譜和血糖。

試驗組治療后FMD和GTN均較治療前升高，說明α-亞麻酸既可以改善內(nèi)皮細(xì)胞依賴性血管舒張功能同時也改善非內(nèi)皮細(xì)胞依賴性血管舒張功能。目前認(rèn)為血管內(nèi)皮功能障礙是誘發(fā)多種心腦血管疾病的共同環(huán)節(jié)，其中血管內(nèi)皮舒張功能障礙是高血壓病患者內(nèi)皮功能障礙的重要特征之一。內(nèi)皮細(xì)胞在高血壓、高血脂及高血糖等危險因素的作用下，其合成和分泌的多種血管活性物質(zhì)和細(xì)胞因子間的平衡遭到破壞，NO的合成減少，而內(nèi)皮素的合成增加，最終引起血管收縮異常，進(jìn)一步發(fā)展則可引起血管損傷、血小板聚集和血栓形成等。本研究中兩組治療后ET-1均比治療前明顯降低，而試驗組治療后下降更為顯著，說明降壓治療可以改善血管內(nèi)皮舒張功能，同時α-亞麻酸可以通過降低ET-1進(jìn)一步影響高血壓病患者的血管內(nèi)皮舒張功能。

本試驗還觀察到試驗組患者TNF-α、IL-6和hsCRP等炎癥因子在治療后均明顯降低，而對照組中僅有hsCRP的下降。在高血壓病的疾病進(jìn)展過程中，炎性因子起重要作用，甚至有學(xué)者認(rèn)為高血壓病是一種炎性疾病[12]。高血壓可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，激活單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，單核巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等黏附、進(jìn)入受損的內(nèi)皮下，并在氧化應(yīng)激的刺激下產(chǎn)生IL-6、TNF-α等，并刺激肝細(xì)胞合成hs-CRP。炎癥因子可以通過以下途徑造成對機體的損傷：直接參與局部和全身的炎癥反應(yīng)，損傷血管的內(nèi)皮細(xì)胞，使血管對內(nèi)皮依賴性血管舒張因子的反應(yīng)性下降，血管阻力明顯增加；損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞釋放的舒血管因子NO和前列腺素減少；炎癥因子誘導(dǎo)白細(xì)胞的氧化應(yīng)激，消耗舒血管因子NO，影響血管舒張功能；炎癥因子促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增生、遷移，引起動脈內(nèi)、中膜增厚，促進(jìn)動脈粥樣硬化的形成與發(fā)展[12]。α-亞麻酸明顯降低TNF-α、IL-6和hsCRP等炎癥因子的水平，從而改善內(nèi)皮的舒張功能，抑制動脈粥樣硬化的進(jìn)展。

血流改變、血管壁損傷和血成份改變是血栓形成的三要素。高血壓病符合virchow血栓形成的全部條件，因而高血壓病是一種血栓前狀態(tài)[3]。近20年的臨床證據(jù)表明血栓形成在許多心血管事件的發(fā)生中起著重要作用。GMP-140是血小板活化依賴性顆粒表面膜蛋白，參與介導(dǎo)活化的血小板、中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附過程，因此在血栓形成等病理過程中具有重要作用[13]。6-K-PGF1α和TXB2分別是前列環(huán)素和血栓素A2的代謝產(chǎn)物，狀態(tài)穩(wěn)定，易于測定，臨床用來反映前列環(huán)素和血栓素A2的水平[14,15]。GMP-140在高血壓早期就明顯升高[16]。高血壓病患者血漿TXB2顯著升高，6-K-PGF1α顯著下降,并隨血壓升高程度而變化。α-亞麻酸可以降低GMP-140和TXB2、升高6-K-PGF1α水平，從而具有抑制血小板黏附、防止血栓形成和舒張血管的作用。

綜上所述，α-亞麻酸能夠降低輕中度高血壓病患者的血糖、血脂，并降低炎癥因子水平和內(nèi)皮素水平，改善血管內(nèi)皮功能，并具有抗血小板聚集性等多種功效，對患者預(yù)防動脈粥樣硬化性疾病有明顯益處。α-亞麻酸能否減少高血壓患者的心腦血管事件的發(fā)生率仍需進(jìn)一步研究。

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[收稿2016-03-07 修回2016-04-01]

(編輯 張曉舟)

Mechanism of linolenic acid to improve vascular endothelial cell injury in elderly patients with hypertension

WANG Hong-Guang,BO Qi-Xiu,WANG Zhu-Wen.

Departmentof Cardiology,the People′s Hosital of Dongying City,Dongying 257091,China

Objective:To observe the mechanism of linolenic acid to improve vascular endothelial cell injury in elderly patients with hypertension.Methods: 116 aged patients with hypertension of mild-moderate grade were enrolled,who were divided randomly into experimental group (n=58) and control group (n=58).The researchers measured systolic blood pressure (SBP) and diastolic blood pressure (DBP) and blood glucose (BS),triglyceride (TG),total cholesterol (TC),high density lipoprotein cholesterol (HDL-c) and low density lipoprotein cholesterol (LDL-c),endothelin 1 (ET-1),tumor necrosis factor alpha-α (TNF-α),interleukin-6 (IL-6),high sensitive C reactive protein (hsCRP) and alpha granule membrane protein 140 (GMP-140),thromboxane B2 (TXB2) and 6-keto prostaglandin F1 alpha (6-K-PGF1 alpha).Endothelial dependent diastolic function (FMD%) and non endothelium dependent diastolic function (GTN%) were examined.Results: The BS,TG,TC,TNF-α,GMP-140,TXB2,hsCRP alpha ET-1 and IL-6 of experimental group were lower than that before treatment,but the levels of 6-K-PGF1 were increased significantly (P<0.05).After treatment,FMD and GTN of the two groups were significantly increased (P<0.05).Conclusion: Alpha linolenic acid can reduce the level of blood glucose and blood lipid in patients with mild to moderate hypertension.Furthermore,it can reduce the level of inflammatory factor and endothelin level,and improve vascular endothelial function.It has anti platelet aggregation function in addition.

Alpha linolenic acid;Primary hypertension;Elderly patients;Vascular endothelial function;Platelet aggregation

10.3969/j.issn.1000-484X.2016.11.024

王洪光(1977年-)，男，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事心血管方面的研究。

R544.1+5

A

1000-484X(2016)11-1678-05

①山東省東營市人民醫(yī)院公共衛(wèi)生科，東營257091。