阿立哌唑?qū)κ装l(fā)精神分裂癥患者代謝影響的對(duì)照研究

蘇偉 錢敏才 沈鑫華 楊劍虹 李建華 那萬秋 周虎江 楊勝良

阿立哌唑?qū)κ装l(fā)精神分裂癥患者代謝影響的對(duì)照研究

蘇偉 錢敏才 沈鑫華 楊劍虹 李建華 那萬秋 周虎江 楊勝良

目的 觀察阿立哌唑?qū)κ装l(fā)期精神分裂癥患者的療效、代謝及體重的影響。方法 將120例精神分裂癥患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為阿立哌唑組60例和奧氮平組60例，阿立哌唑組予阿立哌唑口腔崩解片10～30mg/d，奧氮平組予奧氮平片10～20mg/d，對(duì)兩組進(jìn)行為期24周的開放性對(duì)照研究。于治療前、治療第2、4、8、24周末分別采用陽(yáng)性與陰性癥狀量表（PANSS）進(jìn)行評(píng)定療效，并于治療前、治療4、8、24周末測(cè)定血清瘦素、脂聯(lián)素、生長(zhǎng)激素刺激肽、胰島素及體重，觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果至研究終點(diǎn)，阿立哌唑組總有效率為57.8%，奧氮平組總有效率為59.3%（P＞0.05）。治療后,阿立哌唑組和奧氮平組瘦素水平均有不同程度的升高，并與BMI呈正相關(guān)（r=0.541、0.287，P=0.000、0.042）。奧氮平組脂聯(lián)素水平在治療后降低，與24周末BMI呈負(fù)相關(guān)（r=-0.281，P=0.040）；阿立哌唑組無相關(guān)性（r=-0.256，P=0.078）。阿立哌唑組生長(zhǎng)激素刺激肽水平降低，與24周末BMI負(fù)相關(guān)（r=-0.293，P=0.033）；奧氮平組無相關(guān)性（r=0.000，P=0.999）。奧氮平組胰島素水平持續(xù)升高，與24周末BMI正相關(guān)（r=0.4121，P=0.006），阿立哌唑組無相關(guān)性（r=0.038，P=0.738）。兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論 阿立哌唑治療首發(fā)精神分裂癥的療效與奧氮平相當(dāng)，對(duì)代謝及體重影響相對(duì)小。

阿立哌唑 精神分裂癥 瘦素 脂聯(lián)素

非典型抗精神病藥與傳統(tǒng)抗精神病藥比較，在安全 性、耐受性、藥物依從性、生活質(zhì)量和治療滿意度方面優(yōu)于傳統(tǒng)抗精神病藥，目前已廣泛運(yùn)用于臨床，但其對(duì)體重和代謝的影響也越來越受關(guān)注[1-2]，將嚴(yán)重影響藥物療效和患者生活質(zhì)量[3-4]。在非典型抗精神病藥物中，奧氮平療效、安全性更高而對(duì)體重、代謝影響較大[5]。阿立哌唑是一種新型的非典型抗精神病藥物，許多研究已經(jīng)證實(shí)，阿立哌唑?qū)穹至寻Y的陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀及認(rèn)知功能均有顯著療效且不良反應(yīng)相對(duì)輕微[6]。筆者檢測(cè)服用阿立哌唑首發(fā)精神分裂癥患者的血清瘦素、脂聯(lián)素、生長(zhǎng)激素刺激肽、胰島素、體重等，并與服用奧氮平的患者進(jìn)行比較，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 收集本院2012年1月至2014年12月門診及住院的首發(fā)精神分裂癥患者共120例，男68例，女52例，年齡20～42歲，平均（29.19±5.32）歲。按隨機(jī)數(shù)字表法分為阿立哌唑組60例和奧氮平組60例。本研究經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，并獲得其法定監(jiān)護(hù)人的書面知情同意。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版（CCMD-3）的精神分裂癥或分裂樣精神障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；（2）陽(yáng)性和陰性癥狀量表（PANSS）總分≥70分[8]；（3）年齡18～55歲；（4）患者的法定監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書；（5）未使用過抗精神病藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并各種嚴(yán)重軀體疾病，如心、肝、肺、腎、內(nèi)分泌、神經(jīng)系統(tǒng)等疾??；（2）精神活性物質(zhì)及藥物濫用者；（3）孕婦及哺乳期婦女；（4）研究者判斷具有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)或心電圖異常；（5）對(duì)阿立哌唑、奧氮平及其輔料過敏或者高過敏體質(zhì)者；（6）嚴(yán)重攻擊行為或自殺企圖者。退出標(biāo)準(zhǔn)：（1）治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥；（2）嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)；（3）使用或者需要使用研究方案中禁止使用的藥物；（4）患者的法定監(jiān)護(hù)人撤回知情同意書；（5）研究者集體協(xié)商考慮患者的病情而認(rèn)為應(yīng)該退出研究；（6）治療4周后，患者療效不佳需要換用其他抗精神病藥；（7）患者出院后不能堅(jiān)持治療，中途停藥。

1.3 方法 阿立哌唑組給予滴定劑量的阿立哌唑口腔崩解片10～30mg/d（成都大西南制藥股份有限公司生產(chǎn)，5mg/片），奧氮平組給予滴定劑量的奧氮平片10～20mg/d（美國(guó)禮來制藥有限公司生產(chǎn)，5mg/片），觀察24周。在治療過程中必要時(shí)酌情加用氯硝西泮、普萘洛爾、苯海索或護(hù)肝藥物，不合并使用其他抗精神病藥物、心境穩(wěn)定劑、抗抑郁劑后對(duì)糖脂代謝有影響的藥物等，亦不聯(lián)用電休克治療。

1.4 觀察指標(biāo) 于治療前及治療第4、8、24周末晨空腹采集肘靜脈血5ml，3 000r/min離心5～10min，取上清液于-80℃條件下儲(chǔ)存待測(cè)，采用ELISA法（MD多功能檢測(cè)儀及美國(guó)biosis公司ELISA檢測(cè)試劑盒）檢測(cè)血清瘦素、脂聯(lián)素、生長(zhǎng)激素刺激肽、胰島素水平。同時(shí)監(jiān)測(cè)體重、血壓、心率、肝腎功能、空腹血糖、血脂、心電圖，并計(jì)算BMI，低體重：BMI＜18.5；正常體重：18.5≤BMI＜24；超重：24≤BMI＜28，肥胖：BMI＞28。

1.5 療效評(píng)定 分別于開始治療前和治療第2、4、8、24周末評(píng)定療效及不良反應(yīng)。采用PANSS量表評(píng)定療效，以減分率≥75%為痊愈，50%～74%為顯著進(jìn)步，25%～49%為進(jìn)步，＜25%為無效[9]，有效率標(biāo)準(zhǔn)為減分率≥50%，＜50%則為無效[10]。量表評(píng)定由8位主治及以上醫(yī)師擔(dān)任，各量表評(píng)定一致性良好（Kappa值=0.85～0.95）。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，不同時(shí)點(diǎn)的比較采用方差分析，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，多元回歸分析分析其相關(guān)性。兩組有效率的比較采用Ridit法。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料的比較 阿立哌唑組中7例因療效不佳脫落，3例失訪，3例因不良反應(yīng)需換藥而退出研究，2例撤回知情同意書。奧氮平組中3例因療效不佳脫落；3例失訪。最終納入阿立哌唑組45例，奧氮平組54例。阿立哌唑組男35例，女10例，平均年齡（28.13±6.32）歲；平均病程（7.98±2.64）個(gè)月；平均體重（66.38±7.51）kg；平均治療劑量（24.52±4.39）mg/d；奧氮平組男40例，女14例，平均（31.08±8.86）歲；平均病程（8.67±2.97）個(gè)月；平均體重（66.74±8.53）kg；平均治療劑量（17.96±3.44）mg/d。兩組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。兩組患者血壓、心率、血常規(guī)、尿常規(guī)、空腹血糖及腎功能等均未出現(xiàn)有臨床意義的改變。

2.2 兩組患者各時(shí)點(diǎn)PANSS總分及各因子分的比較 兩組患者治療后各時(shí)點(diǎn)PANSS總分及各因子分較治療前均有明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）；治療第24周末，兩組患者各項(xiàng)得分較治療第8周末均有明顯降低。但兩組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），詳見表1。

2.3 兩組各時(shí)點(diǎn)血清瘦素、脂聯(lián)素、生長(zhǎng)激素刺激肽、胰島素水平的比較 兩組患者治療前血清瘦素、脂聯(lián)素、生長(zhǎng)激素刺激肽、胰島素水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。兩組患者瘦素水平在治療第4周末時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且持續(xù)至第24周末。阿立哌唑組脂聯(lián)素水平治療第8周末時(shí)與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），第24周末差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；奧氮平組在治療第4周末差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且持續(xù)至第24周末。阿立哌唑組生長(zhǎng)激素刺激肽水平在治療第8周末差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且持續(xù)至第24周末；而奧氮平組各時(shí)點(diǎn)較治療前差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。阿立哌唑組胰島素水平各時(shí)點(diǎn)較治療前差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；奧氮平組在治療第4周末差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且持續(xù)至第24周末。兩組瘦素水平的變化較為一致，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。脂聯(lián)素、生長(zhǎng)激素刺激肽水平在治療第8、24周末組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者胰島素水平各時(shí)點(diǎn)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），詳見表2。

表1 兩組患者各時(shí)點(diǎn)PANSS總分及各因子分的比較（分）

表2 兩組各時(shí)點(diǎn)血清瘦素、脂聯(lián)素、生長(zhǎng)激素刺激肽、胰島素水平的比較

2.4 兩組各時(shí)點(diǎn)體重及BMI的比較 治療第8周末兩組體重及BMI的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；兩組患者治療第24周末的體重及BMI較治療前差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或0.01）；在治療后各時(shí)點(diǎn)體重變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療24周末奧氮平組的BMI升高相對(duì)更為明顯（P＜0.05），詳見表3。

表3 兩組各時(shí)點(diǎn)體重及BMI的比較

2.5 血清瘦素、脂聯(lián)素、生長(zhǎng)激素刺激肽、胰島素水平與24周末BMI的相關(guān)性 治療前兩組瘦素、脂聯(lián)素、生長(zhǎng)激素刺激肽、胰島素水平與治療后的體重未發(fā)現(xiàn)明顯相關(guān)性。治療24周后，阿立哌唑組BMI與瘦素水平呈正相關(guān)（r=0.541，P=0.000），與生長(zhǎng)激素刺激肽水平呈負(fù)相關(guān)（r=-0.293，P=0.033），與脂聯(lián)素、胰島素水平無關(guān)（r=-0.256、0.038，P=0.078、0.738）；奧氮平組BMI與瘦素、胰島素水平呈正相關(guān)（r=0.287、0.421，P=0.042、0.006），與脂聯(lián)素水平呈負(fù)相關(guān)（r=-0.281，P=0.040），與生長(zhǎng)激素刺激肽水平無關(guān)（r=0.000，P=0.999）。兩種藥物治療后瘦素均有不同程度的升高，脂聯(lián)素在治療后降低，與瘦素呈顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.554，P=0.000），且這種變化在治療初期（4周末）即已顯現(xiàn)，并持續(xù)至24周末。

2.6 兩組患者療效及藥物不良反應(yīng)的比較 至治療第24周末，阿立哌唑組痊愈11例，顯著進(jìn)步15例，進(jìn)步10例，無效9例，有效率57.8%，痊愈率24.2%；奧氮平組分別為13、19、11、11例，有效率59.3%，痊愈率24.1%。經(jīng)Ridit分析，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。阿立哌唑組與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)包括失眠17例次，肌強(qiáng)直13例次，焦慮及惡心、嘔吐11例次，發(fā)生率為44.4%（20/45）；奧氮平組不良反應(yīng)包括肌困倦和嗜睡22例次，體重增加13例次，頭昏11例次，低血壓10例次，不良反應(yīng)發(fā)生率為46.3%（25/54），兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.033，P=0.856）。

3 討論

近年來，國(guó)內(nèi)外已有大量文獻(xiàn)報(bào)道了非典型抗精神病藥引起體重增加和代謝綜合征，增加了患者糖尿病、高脂血癥、冠心病的風(fēng)險(xiǎn)[11-12]，使精神分裂癥患者服藥依從性大大降低，病情與生活質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)，降低其主觀幸福感、一般健康狀況和精力[13]。有報(bào)道稱非典型抗精神病可通過影響中樞神經(jīng)遞質(zhì)、脂糖代謝、內(nèi)分泌等多種途徑使體重增加，瘦素和胰島素水平升高及脂聯(lián)素水平降低是出現(xiàn)肥胖的原因之一[14]。

本研究發(fā)現(xiàn)阿立哌唑片（24周）治療首發(fā)精神分裂癥的有效率為57.8%，且對(duì)PANSS總分及各因子分均有較好的改善，與奧氮平相似（59.3%，P＞0.05）。阿立哌唑及奧氮平均能增加體重（P＜0.05），但奧氮平更為明顯（P＜0.01）。服用阿立哌唑的患者瘦素水平在治療4周末即開始持續(xù)增加（P＜0.01），生長(zhǎng)激素刺激肽水平在治療8周末開始持續(xù)減少（P＜0.01），脂聯(lián)素水平除在治療8周末減少外其他時(shí)點(diǎn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，胰島素水平各時(shí)點(diǎn)則無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。服用奧氮平的患者瘦素、脂聯(lián)素及胰島素水平在4周末即開始持續(xù)變化（P＜0.01），生長(zhǎng)激素刺激肽水平在各時(shí)點(diǎn)則無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。至研究結(jié)束時(shí)，兩組患者瘦素水平均升高，脂聯(lián)素水平的變化與瘦素存在負(fù)相關(guān)（P＜0.05），并與BMI呈正相關(guān)（P＜0.05）；阿立哌唑組生長(zhǎng)因素釋放肽水平與BMI呈負(fù)相關(guān)，但在奧氮平組中無關(guān)；奧氮平組胰島素水平與BMI呈正相關(guān)（P＜0.01），但在阿立哌唑組則無明顯相關(guān)性。提示患者經(jīng)過抗精神病藥物治療后存在瘦素、脂聯(lián)素、胰島素的變化，可能是引起代謝綜合征的獨(dú)立因素之一；而奧氮平對(duì)精神分裂癥患者代謝指標(biāo)的影響可能通過瘦素、脂聯(lián)素、胰島素等的作用來調(diào)節(jié)，而阿立哌唑可能同時(shí)通過瘦素、生長(zhǎng)激素釋放肽的作用進(jìn)行調(diào)節(jié)，因此阿立哌唑?qū)?duì)代謝及體重影響相對(duì)小。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩藥均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，阿立哌唑組不良反應(yīng)更輕些（P＜0.05）。阿立哌唑組以失眠、肌強(qiáng)直、焦慮為主，但伴發(fā)肌強(qiáng)直的患者加用苯海索后大多顯著緩解。奧氮平組則以嗜睡或困倦、頭昏、體重增加多見。

綜上所述，阿立哌唑片可有效、持續(xù)地控制首發(fā)精神分裂癥患者的癥狀，安全性好，對(duì)代謝及體重影響相對(duì)小，可以作為臨床一線用藥或換藥選擇。但不足的是，本研究未采取雙盲對(duì)照研究，很難避免主觀因素的影響；同時(shí)樣本量相對(duì)較少，隨訪時(shí)間不長(zhǎng)，因此，還有待改進(jìn)方法繼續(xù)研究。

[1] 吉中孚.第二代抗精神病藥安全性評(píng)價(jià)[J].中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析, 2008,8(4):257-260.

[2] Tschoner A,EnglJ,Laimer M,et al.Metabolic side-effects of antipsychotic medication[J].Int J Clin Pract,2007,61(8):1356-1370.

[3] Montejo A L.Prolactin awareness:an essential consideration for physical health in schizophrenia[J].Eur Neuro psychopharmacol, 2008,18(suppl2):S108-114.

[4] Laursen T M.Life expectancy among persons with schizophrenia or bipolar affective disorder[J].Schizophr Res,2011,131(3):101-104

[5] Koro C E,Fedder D O,L'Italien G J,et al.Assessment ofindependent effect of olanzapine and risperidone on risk of diabetes among patient s with schizophrenia:population based nested case controlstudy[J].Br Med J,2002,325(7358):2431.

[6] Simpson G M.Atypical antipsychotic and the burden of disease [J].Am J Manag Care,2005,9(11):235-241.

[7] 陳彥方.中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)[M].3版.濟(jì)南:山東科學(xué)技術(shù)出版社,2001:75-88.

[8] 何燕玲,張明園.陽(yáng)性和陰性綜合征量表(PANSS)及其應(yīng)用[J].臨床精神醫(yī)學(xué)雜志,1997,7(6):353-355.

[9] 李美花,呂偉,邢秀娟.阿立哌唑和喹硫平治療精神分裂癥的對(duì)照研究[J].中國(guó)醫(yī)師進(jìn)修雜志(內(nèi)科版),2007,30(11):49-50.

[10] 張鴻燕,李華芳,王剛.帕利哌酮緩釋片治療急性精神分裂癥療效及安全性的對(duì)照研究[J].中華精神科雜志,2009,42(3):53-157.

[11] Masand P S,Gupta S.Long-term adverse effects of novel antipsychotics[J].Psychiatr Prakt,2000,11(6):299-309.

[12] Vancampfort D,Knapen J,Probst M,et al.Considering a frame of reference for physical activity research related to cardio metabolic risk profile in schizophrenia[J].Psychiatry Res,2010, 177(3):271-279.

[13] David B A,Joan A M,Diana D M.The impact of weight gain on quality of life among persons with schizophrenia[J].Psychiatr Serv,2003,54:565-567.

[14] 賈杰芳,楊文東,馬慶海.抗精神病藥物對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者血清瘦素、脂聯(lián)素和胰島素的影響[J].精神醫(yī)學(xué)雜志,2007,20(4):238-240.

（本文由浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)精神病學(xué)分會(huì)推薦）

Metabolic parameters in patients with first-episode schizophrenia treated with aripiprazole or olanzapine

SU Wei,QIAN Mincai, SHEN Qinhua,et al.Department of Psychiatry,Huzhou Third Municipal Hospital，Huzhou 313000,China

【 Abstract】 Objective To assess the metabolic parameters in patients with first-episode schizophrenia treated with aripiprazole or olanzapine. Methods One hundred and twenty patients with first-episode schizophrenics were randomly assigned to two groups:60 patients were treated with aripiprazole orally disintegrating tablets10～30mg/d(24.52±4.39mg/d)for 24 wk (study group)and another 60 patients were treated with olanzapine tablets 10～20mg/d(17.96±3.44mg/d)for 24 wk (control group).Positive and Negative Syndrome Scale(PANSS),Treatment Emergent Symptom Scale(TESS)were applied for assessment before treatment and at the end of 2th,4th,8thand 24thweek.Body weight was examined and Body Mass Index(BMI) was calculated.Serum metabolism related indicators were tested,including Leptin,Adiponectin,Ghrelin and Insulin. Results At the end point,the efficacy rate in study group and control group was 57.8%and 59.3%,respectively(P＞0.05).After treatment, the leptin concentrations in two groups were increased in different degrees and were positively correlated with BMI(study group: r=0.541,P=0.000.control group:r=0.287,P=0.042.).In the control group,the adiponectin concentrations were decreased after treatment and negatively correlated with MBI at the end of 24thweek (r=-0.281,P=0.040);the correlation was not observed in study group(r=-0.256,P=0.078).The Ghrelin concentrations in the study group were decreased and negatively correlated MBI at the end of 24thweek(r=-0.293,P=0.033);there was no significant correlation in control group(r=0.000,P=0.999).The Insulin concentrations in the control group were sustained increasing and positively correlated with MBI at the end of 24thweek(r=0.421, P=0.006);while no significant correlation was observed in study group(r=0.038,P=0.738).There were no severe adverse reaction in both groups,and the incidence of adverse reactions was similar in two groups(P＞0.05). Conclusion The efficacy of aripiprazole on first-episode schizophrenia is similar to olanzapine,and its influence on metabolism and body weight is relatively small.

Aripiprazole Schizophrenia Leptin Adiponectin

2016-03-14）

（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）

313000 湖州市第三人民醫(yī)院精神科

楊劍虹，E-mail：dawnice2004@126.com