1%盧立康唑乳膏體外抗真菌譜及活性研究

馮孝偉 胡文英 冉玉平 莊凱文 代亞玲

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院皮膚性病科，成都 610041；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院實驗醫(yī)學(xué)科，成都 610041)

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·論著·

1%盧立康唑乳膏體外抗真菌譜及活性研究

馮孝偉1胡文英1冉玉平1莊凱文1代亞玲2

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院皮膚性病科，成都 610041；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院實驗醫(yī)學(xué)科，成都 610041)

目的 探討1%盧立康唑乳膏單純制劑的體外抗真菌譜與抗真菌活性，并與2%酮康唑乳膏、1%鹽酸特比萘芬乳膏及1%萘替芬-0.25%酮康唑乳膏進行對比。方法 選用臨床分離致病真菌及馬拉色菌標準株共14種32株，用瓊脂擴散法行藥敏試驗。配制含2%瓊脂培養(yǎng)基的含菌培養(yǎng)皿，打孔后分別加入上述4種乳膏，培養(yǎng)7 d后測定各含藥孔周圍的抑菌圈直徑并進行比較。結(jié)果 1%盧立康唑乳膏對各實驗菌株均形成抑菌圈，抑菌圈直徑均數(shù)為50.35 mm。1%特比萘芬乳膏對除念珠菌和鐮刀菌以外的實驗菌株的抑菌圈直徑均數(shù)為49.24 mm。2%酮康唑乳膏對除鐮刀菌以外的實驗菌株的抑菌圈直徑均數(shù)為33.22 mm。1%萘替芬-0.25%酮康唑乳膏對各實驗菌株的抑菌圈直徑均數(shù)為52.46 mm。1%盧立康唑乳膏的抑菌圈直徑均數(shù)與2%酮康唑乳膏及1%特比萘芬乳膏相比，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 (P=0.000)，而與1%萘替芬-0.25%酮康唑乳膏無明顯差異 (P>0.05)。結(jié)論 1%盧立康唑乳膏與1%萘替芬-0.25%酮康唑乳膏體外抗真菌譜及抗真菌活性相近，且強于2%酮康唑乳膏及1%特比萘芬乳膏。

1%盧立康唑乳膏；抗真菌譜；抗真菌活性；體外

[Chin J Mycol，2016，11(2):90-94]

外用抗真菌藥物是治療淺部真菌病和皮下真菌感染 (孢子絲菌、著色真菌、鐮刀菌等)的重要手段[1]，其主要分為丙烯胺類 (特比萘芬等)和咪唑類 (酮康唑等)兩種。自20世紀60年代末以來唑類及其衍生物成為臨床治療真菌感染的主要藥物并不斷發(fā)展。1%盧立康唑乳膏是一種新型咪唑類抗真菌劑，在日本臨床試驗中顯示出了對皮膚癬菌、念珠菌和馬拉色菌良好的抗菌活性[2]，但目前國內(nèi)尚無1%盧立康唑乳膏對各種皮膚致病真菌的體外抗菌譜及活性研究。因此，本次實驗采用瓊脂擴散法對新型唑類-1%盧立康唑乳膏和臨床常用的2%酮康唑乳膏、1%鹽酸特比萘芬乳膏、1%萘替芬-0.25%酮康唑乳膏的體外抗真菌譜及活性進行對比研究，為外用抗真菌藥物的臨床應(yīng)用提供實驗依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 實驗材料

實驗藥品 1%盧立康唑乳膏為海南海靈化學(xué)制藥有限公司提供 (每支10 g含盧立康唑100 mg，批號1305102)；作為對照藥的2%酮康唑乳膏 (西安楊森制藥有限公司，每支15 g含酮康唑300 mg，批號130706069)、1%萘替芬-0.25%酮康唑乳膏 (重慶華邦制藥股份有限公司，每支10 g含萘替芬100 mg和酮康唑25 mg，批號2013031)、1%鹽酸特比萘芬乳膏 (北京諾華制藥有限公司，每支10 g含特比萘芬100 mg，批號M03018A)，均購自正規(guī)藥店且在有效期內(nèi)。

實驗菌株 納入常見致病真菌14種32株，其中11種26株來自臨床分離，均根據(jù)形態(tài)學(xué)和分子生物學(xué)方法 (核糖體基因及與之相鄰的間隔區(qū)測序)鑒定到種；其余3種6株為馬拉色菌標準株 (見表1)。

培養(yǎng)基 根據(jù)實驗菌株不同分別采用：①沙堡弱培養(yǎng)基 (SDA，質(zhì)量分數(shù)為蛋白胨1%、葡萄糖4%、氯霉素0.02%、瓊脂2%)。②改良Leeming-Notman培養(yǎng)基 (質(zhì)量分數(shù)為蛋白胨1%、葡萄糖4%、瓊脂2%、酵母浸膏0.01%、單硬脂酸甘油酯0.25%、菜籽油4%、吐溫-80 1%、放線菌酮0.05%、氯霉素0.005%)。③馬鈴薯葡萄糖瓊脂培養(yǎng)基 (PDA，質(zhì)量分數(shù)為馬鈴薯20%、葡萄糖2%、瓊脂2%)。

1.2 實驗方法

經(jīng)多次預(yù)實驗比較發(fā)現(xiàn)直徑為15 cm或9 cm的培養(yǎng)皿對各藥膏抑菌圈大小無明顯影響 (見圖1)，為便于觀察及測量，選擇直徑為15 cm的大培養(yǎng)皿，具體實驗步驟如下：①活化菌株：3株馬拉色菌用改良Leeming-Notman培養(yǎng)基，32℃培養(yǎng)7 d。紅色毛癬菌、須癬毛癬菌用PDA，其余菌株用SDA，培養(yǎng)溫度為28℃，培養(yǎng)7 d。②制作培養(yǎng)基平板：取直徑15 cm培養(yǎng)皿，加入含2%瓊脂的熔化培養(yǎng)液約100 mL，分別制作成SDA、PDA、改良Leeming-Notman培養(yǎng)基平板[3]。③制作菌懸液：挑取芝麻粒大菌落1團，溶于滅菌蒸餾水1 mL，充分混合均勻，調(diào)節(jié)菌懸液濁度至0.5～1麥氏濁度，相當(dāng)于 (5～10)×106CFU/mL[4]。④制作含菌平板：以無菌棉簽蘸取菌懸液并在管壁擠去過多液體后，將菌懸液均勻涂布于實驗用培養(yǎng)基平板表面。⑤打孔加藥：以直徑7 mm打孔器在涂菌后的培養(yǎng)基上打孔，將孔內(nèi)的瓊脂挑去后分別將新打開的實驗乳膏擠入孔內(nèi)，使藥膏與孔邊緣平齊并充分接觸，勿使藥膏溢出孔外瓊脂平面。⑥將培養(yǎng)基置于合適溫度下 (念珠菌和馬拉色菌32℃，其余菌株28℃)培養(yǎng)，每天觀察真菌生長情況和藥物孔周圍有無抑菌圈形成，連續(xù)觀察,第7天照相并測定抑菌圈直徑。

表1 實驗菌株來源及所用培養(yǎng)基

1.3 結(jié)果判讀及數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析

2 結(jié) 果

2.1 各抗真菌藥膏對皮膚癬菌的抗菌活性

4種藥膏對4種12株常見皮膚癬菌的抑菌圈直徑比較顯示組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (F=124.031，P<0.05)；兩兩比較示各亞組間均有統(tǒng)計學(xué)差異 (P<0.05)，抑菌圈從大到小依次為：1%萘替芬-0.25%酮康唑乳膏>1%盧立康唑乳膏>1%鹽酸特比萘芬乳膏>2%酮康唑乳膏 (見表2、圖2)。

2.2 各抗菌藥膏對念珠菌酵母態(tài)的抗菌活性

4種藥膏對3種念珠菌酵母態(tài)的抑菌圈直徑差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (F=47.146，P<0.05)。兩兩比較示1%萘替芬-0.25%酮康唑乳膏、2%酮康唑乳膏以及1%盧立康唑乳膏三組藥膏的抑菌圈直徑差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P>0.05)，而1%鹽酸特比萘芬乳膏與其他3組差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 (P=0.000)。抑菌圈從大到小順序為：1%萘替芬-0.25%酮康唑乳膏=2%酮康唑乳膏=1%盧立康唑乳膏>1%鹽酸特比萘芬乳膏 (見表3、圖3)。

表2 各抗真菌乳膏對各皮膚癬菌的抑菌圈直徑大小比較

Tab.2 The comparison of diameter of the inhibition zone around the well full of each cream in the plate which was spread with dermatophytes

皮 膚癬 菌1%盧立康唑乳膏1%鹽酸特比萘芬乳膏2%酮康唑乳膏1%萘替芬?0．25%酮康唑乳膏紅 色A 69．30±0．9960．88±0．3449．30±0．7181．10±1．56毛癬菌B 73．22±1．7057．72±1．5754．76±0．5183．63±1．13C 63．38±1．5655．56±1．5452．90±0．9979．30±0．99須 癬A 57．60±1．7650．98±0．2323．40±1．4165．54±1．51毛癬菌B 80．74±2．1853．08±1．1330．65±0．6477．52±1．81C 79．36±0．7967．73±1．5522．77±0．8185．63±0．46D 85．50±1．5661．92±0．4329．00±0．2887．40±1．49E 79．42±0．8568．31±0．7535．60±1．7083．50±1．27犬 小A 71．02±1．7363．00±0．4538．95±1．7679．12±1．24孢子菌B 81．10±1．5669．55±1．0547．30±0．9991．13±1．56石膏樣A 65．83±1．1363．89±0．7233．30±1．5681．65±0．78小孢子菌B 58．13±2．5063．38±1．4429．07±1．3284．41±0．14

表3 各抗真菌乳膏對念珠菌酵母態(tài)的抑菌圈直徑大小比較

Tab.3 The comparison of diameter of the inhibition zone around the well full of each cream in the plate which was spread withCandida

念珠菌酵母態(tài)1%盧立康唑乳膏1%鹽酸特比萘芬乳膏2%酮康唑乳膏1%萘替芬?0．25%酮康唑乳膏白 念A(yù) 30．57±0．617．00±0．0032．04±0．1131．12±0．93珠 菌B 31．22±0．707．00±0．0031．76±0．5133．63±1．13克 柔A 13．62±0．547．00±0．0010．56±0．798．18±0．85念珠菌B 14．74±1．187．00±0．0011．65±0．647．52±1．81熱 帶A 13．80±0．747．00±0．0027．62±0．5425．98±0．19念珠菌B 15．13±1．507．00±0．0029．07±1．3224．41±0．14

2.3 各抗真菌藥膏對馬拉色菌的抗菌活性

4種藥膏對3種馬拉色菌的抑菌圈直徑有統(tǒng)計學(xué)差異 (F=17.24，P<0.05)。兩兩比較結(jié)果示各藥物的抑菌圈從大到小順序為：1%萘替芬-0.25%酮康唑乳膏=2%酮康唑乳膏>1%盧立康唑乳膏>1%鹽酸特比萘芬乳膏 (見表4、圖4)。

2.4 各抗真菌藥膏對茄病鐮刀菌的抗菌活性

不同藥膏對茄病鐮刀菌抑菌圈直徑有統(tǒng)計學(xué)差異 (F=726.491，P<0.05)；兩兩比較結(jié)果示抑菌圈從大到小順序為:1%盧立康唑乳膏>1%萘替芬-0.25%酮康唑乳膏=1%鹽酸特比萘芬乳膏>2%酮康唑乳膏 (見表5、圖5)。

2.5 各抗真菌藥膏對各著色真菌的抗菌活性

各抗真菌乳膏對著色真菌抑菌圈直徑不同，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (F=23.247，P<0.05)，兩兩結(jié)果示抑菌圈從大到小順序為:1%盧立康唑乳膏>1%萘替芬-0.25%酮康唑乳膏=1%鹽酸特比萘芬乳膏>2%酮康唑乳膏 (見表6、圖5)。

表4 各抗真菌乳膏對馬拉色菌的抑菌圈直徑大小比較

Tab.4 The comparison of diameter of the inhibition zone around the well full of each cream in the plate which was spread withMalassezia

馬拉色菌1%盧立康唑乳膏1%鹽酸特比萘芬乳膏2%酮康唑乳膏1%萘替芬?0．25%酮康唑乳膏糠秕馬拉色菌19．33±0．988．95±0．2425．80±1．1325．55±0．55球形馬拉色菌21．10±1．5610．31±0．5039．38±0．9931．40±1．13斯洛菲馬拉色菌25．52±1．5011．01±0．3255．30±1．8349．34±0．87

表5 各抗真菌乳膏對茄病鐮刀菌的抑菌圈直徑大小比較

Tab.5 The comparison of diameter of the inhibition zone around the well full of each cream in the plate which was spread withFusariumsolani

茄病鐮刀菌1%盧立康唑乳膏1%鹽酸特比萘芬乳膏2%酮康唑乳膏1%萘替芬?0．25%酮康唑乳膏菌株A36．00±1．707．00±0．007．00±0．0010．50±1．56菌株B58．15±1．777．00±0．007．00±0．0019．30±0．99

表6 各抗真菌乳膏對各著色真菌的抑菌圈直徑大小比較

Tab.6 The comparison of diameter of the inhibition zone around the well full of each cream in the plate which was spread withFonsecaeapedrosoi

著 色真 菌1%盧立康唑乳膏1%鹽酸特比萘芬乳膏2%酮康唑乳膏1%萘替芬?0．25%酮康唑乳膏裴氏著A 67．63±1．7055．52±1．8739．40±0．8557．75±1．56色真菌B 81．15±1．7763．50±1．2747．38±0．9961．30±0．99卡 氏枝孢霉65．35±1．3550．00±1．7045．60±1．8353．24±1．69

2.6 各抗真菌藥膏對球形孢子絲菌菌絲相的抗菌活性

不同藥膏對球形孢子絲菌菌絲相抑菌圈直徑有統(tǒng)計學(xué)差異 (F=17.541，P<0.05)；兩兩比較結(jié)果示各藥物抑菌圈從大到小順序為:1%盧立康唑乳膏=1%萘替芬-0.25%酮康唑乳膏=1%鹽酸特比萘芬乳膏>2%酮康唑乳膏 (見表7、圖5)。

表7 各抗真菌乳膏對球形孢子絲菌菌絲相的抑菌圈直徑大小比較

Tab.7 The comparison of diameter of the inhibition zone around the well full of each cream in the plate which was spread withSporothrixglobosa

球形孢子絲菌菌絲相1%盧立康唑乳膏1%鹽酸特比萘芬乳膏2%酮康唑乳膏1%萘替芬?0．25%酮康唑乳膏菌株A30．97±0．7231．65±0．6219．72±0．6833．74±0．88菌株B31．90±0．9330．00±0．7617．50±0．8731．40±1．13菌株C39．24±0．8237．05±0．3817．15±0．3837．20±0．62

3 討 論

傳統(tǒng)培養(yǎng)皿直徑為9 cm (加入含2%瓊脂的熔化培養(yǎng)液約為30 mL)，若抑菌作用強則抑菌圈直徑超出平皿邊緣的培養(yǎng)基范圍而影響準確觀察，故該實驗中首次采用直徑為15 cm的大培養(yǎng)皿，經(jīng)過前期的預(yù)實驗以及統(tǒng)計分析比較表明培養(yǎng)皿直徑不會影響藥物抑菌圈的大小，較大的培養(yǎng)皿中可同時觀察在完全等同條件下4種藥物形成的抑菌圈大小，以免因每個藥物抑菌圈太大相互融合而不利于觀察，或者在不同的小培養(yǎng)皿中會造成各培養(yǎng)皿環(huán)境不統(tǒng)一而造成誤差。

酮康唑可選擇性干擾真菌細胞色素P-450活性，抑制14-α-去甲基酶催化活性，使羊毛固醇不能轉(zhuǎn)化成14-α-去甲基固醇，阻止麥角固醇合成，使真菌細胞膜合成受阻，真菌細胞破裂死亡[5]。特比萘芬及萘替芬可選擇性地抑制真菌角鯊烯環(huán)氧化酶活性，抑制真菌麥角固醇合成并造成角鯊烯堆積[6]。萘替芬酮康唑是前兩者的復(fù)合制劑。盧立康唑曾被稱為NND-502，首先由Nihon Nohyaku有限公司合成的咪唑類抗真菌藥，其作用機制與其他唑類抗真菌藥大致相同，但其獨特的化學(xué)結(jié)構(gòu)又決定了其不同的抗菌活性，尤其表現(xiàn)在其較強的抗皮膚癬菌活性[7-9]。本實驗通過對比觀察1%盧立康唑乳膏、2%酮康唑乳膏、1%萘替芬-0.25%酮康唑乳膏、1%特比萘芬乳膏4種外用抗真菌藥對14種32株臨床分離真菌菌株及馬拉色菌標準株的抗菌譜及抗菌活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)盧立康唑乳膏對以上真菌均有抗菌活性，抗菌譜更廣；且在某些少見菌及難治性真菌中 (如鐮刀菌、著色真菌等)，只有盧立康唑有較大抑菌圈，抗菌活性更強。

圖1 在含有沙堡弱培養(yǎng)基的大培養(yǎng)皿 (左側(cè)，直徑15 cm)和小培養(yǎng)皿 (右側(cè)，直徑9 cm)中各抗真菌乳膏對球形孢子絲菌的抑菌圈大小對比 (L.1%盧立康唑乳膏,T.1%鹽酸特比萘芬乳膏,K.2%酮康唑乳膏,NK.1%萘替芬-0.25%酮康唑乳膏)。球形孢子絲菌菌絲態(tài)在SDA培養(yǎng)基中，28℃，培養(yǎng)7 d在各受試乳膏 (孔內(nèi)白色物)周圍形成的抑菌圈 圖2 在沙堡弱培養(yǎng)基中各抗真菌乳膏對皮膚癬菌抑菌圈比較 (L.1%盧立康唑乳膏,T.1%鹽酸特比萘芬乳膏,K.2%酮康唑乳膏,NK.1%萘替芬-0.25%酮康唑乳膏;紅毛.紅色毛癬菌,須癬.須癬毛癬菌,犬小.犬小孢子菌,石小.石膏樣小孢子菌) 圖3 在沙堡弱培養(yǎng)基中各抗真菌乳膏對念珠菌酵母態(tài)抑菌圈比較 (L.1%盧立康唑乳膏,T.1%鹽酸特比萘芬乳膏,K.2%酮康唑乳膏,NK.1%萘替芬-0.25%酮康唑乳膏;白念.白念珠菌,克柔.克柔念珠菌,熱帶.熱帶念珠菌) 圖4 在改良Leeming-Notman培養(yǎng)基 (mLNA)上各抗真菌乳膏對馬拉色菌抑菌圈 (L.1%盧立康唑乳膏,T.1%鹽酸特比萘芬乳膏,K.2%酮康唑乳膏,NK.1%萘替芬-0.25%酮康唑乳膏;糠秕.糠秕馬拉色菌,球形.球形馬拉色菌,斯洛菲.斯洛菲馬拉色菌) 圖5 在沙堡弱培養(yǎng)基中各抗真菌乳膏對4種實驗菌株抑菌圈比較 (L.1%盧立康唑乳膏,T.1%鹽酸特比萘芬乳膏,K.2%酮康唑乳膏,NK.1%萘替芬-0.25%酮康唑乳膏;卡氏.卡氏枝孢霉,裴氏.裴氏著色真菌,鐮刀菌.茄病鐮刀菌,孢子絲.球形孢子絲菌菌絲相)

Fig.1 The comparison of the inhibition zone around the well full of each cream between the large plate (left,diameter:15 cm) and small plate (right,diameter:9 cm) in which the organism suspension ofSporothrixglobosawas spread on the surface of SDA Fig.2 The comparison of the inhibition zone around the well full of each cream in the plate which was spread with dermatophytes Fig.3 The comparison of the inhibition zone around the well full of each cream in the plate which was spread withCandidaFig.4 The comparison of the inhibition zone around the well full of each cream in the plate which was spread withMalasseziaFig.5 The comparison of the inhibition zone around the well full of each cream in the plate which was spread with four experiment isolates respectively

1%盧立康唑乳膏不僅可有效地抗真菌，還可在皮膚內(nèi)持久保留以明顯縮短治療時間。盧立康唑乳膏是第1個每日用1次1周療程的唑類抗真菌藥物，治療股癬和體癬安全有效，相比于其他上市的唑類藥物可縮短用藥時間[10]。對多個隨機對照實驗的數(shù)據(jù)綜合及比較表明1天1次，連續(xù)使用兩周1%盧立康唑的療效優(yōu)于或與1天1～2次、連續(xù)使用4周其他對照組藥物的療效相近，表明使用1%盧立康唑可縮短療程，提高患者依從性，從而根除真菌，減少復(fù)發(fā)[11]。

4 結(jié) 論

1%盧立康唑乳膏對皮膚癬菌、念珠菌、馬拉色菌、球形孢子絲菌、著色真菌、茄病鐮刀菌等14種32株菌株均形成抑菌圈，其中對少見難治真菌 (茄病鐮刀菌、著色真菌)有更強的抗菌活性及更好的臨床應(yīng)用價值。

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[本文編輯] 施 慧

Invitroantifungal spectrum and activity of 1% luliconazole cream compared with 2% ketoconazole cream,1% terbinafine cream and 1% naftifine-0.25% ketoconazole cream

FENG Xiao-wei1,HU Wen-ying1,RAN Yu-ping1,ZHUANG Kai-wen1,DAI Ya-ling2

(1.DepartmentsofDermatovenereologyand2.LaboratoryMedicine,WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041,China)

Objective To research the anti-fungal spectrum and activity of the 1% luliconazole cream compared with other three creams that contain of 2% ketoconazole,of 1% terbinafine,of 1% naftifine-0.25% ketoconazole cream respectively.Methods Thirty-two isolates of pathogenic fungi belonging to 14 species isolated from clinic and three species ofMalasseziastandard stains were enrolled into the experiment.The agar diffusion method was used to judge drug sensitivity.Organism suspension of each species was spread on the surface of the plate of the optimal media containing 2% agar.Then wells were made in the plate and four types of cream were put in each well respectively.After seven-day incubation,the diameter of the inhibition zone around the well full of each cream was observed and recorded.Results The inhibition zone around the well filled with 1% luliconazole cream for all experiment isolates was observed,with the mean diameter of 50.35 mm.Similarly,the mean diameter of inhibition zone of 1% naftifine-0.25% ketoconazole cream for all experiment isolates was 52.46 mm.About 1% terbinafine cream,the mean diameter was 49.24 mm but there was no inhibition zone observed aroundCandidaspp.and Fusarium solani.As for 2% ketoconazole cream,the mean diameter was 33.22 mm but there was no inhibition zone observed aroundFusariumsolani.There were no significant significances for mean diameters of the inhibition zone when comparing 1% luliconazole cream with 1% naftifine-0.25% ketoconazole cream,but when comparing 1% luliconazole cream with 2% ketoconazole cream and 1% terbinafine cream,the difference was statistically significant (P=0.000).Conclusion The anti-fungal spectrum and activity of 1% luliconazole cream are nearly the same as that of 1% naftifine-0.25% ketoconazole cream,and is stronger than that of 2% ketoconazole cream and 1% terbinafine cream.

1% luliconazole cream;anti-fungal spectrum;anti-fungal activity;invitro

馮孝偉，女 (漢族)，碩士，住院醫(yī)師.E-mail:845217284@qq.com

冉玉平，E-mail:ranyuping@vip.sina.com

R 978.5

A

1673-3827(2016)11-0090-05

2015-04-06