利伐沙班預(yù)防非瓣膜性心房顫動(dòng)缺血性腦卒中的安全性和療效觀察

孟慶蓮 盛寶英 韓鳳 牛國(guó)忠 殷聰國(guó) 王偉平 陳琰 蔣琳 黃煥

利伐沙班預(yù)防非瓣膜性心房顫動(dòng)缺血性腦卒中的安全性和療效觀察

孟慶蓮 盛寶英 韓鳳 牛國(guó)忠 殷聰國(guó) 王偉平 陳琰 蔣琳 黃煥

腦血管疾病位居中國(guó)病死率之首，我國(guó)卒中發(fā)病率約為120～180/10萬，死亡率約為60～120/10萬。約20%的腦卒中歸因于心房顫動(dòng)（atrial fibrillation，AF）。AF是臨床最常見的心律失常[1]，AF所致腦卒中具有高致殘率、高病死率及高復(fù)發(fā)率等特點(diǎn)，第一年病死率高達(dá)50%，第一年累計(jì)復(fù)發(fā)率高達(dá)6.9%。其中，非瓣膜性心房顫動(dòng)（NVAF）患者缺血性腦卒中發(fā)生率比正常竇性心律者升高5～6倍。以華法林為代表的維生素K拮抗劑用于預(yù)防血栓栓塞超過一個(gè)半世紀(jì)，可以抑制維生素K參與的凝血因子在肝臟的合成，但其缺點(diǎn)是需要經(jīng)常對(duì)血液凝固情況進(jìn)行監(jiān)測(cè)，進(jìn)行劑量調(diào)整。而利伐沙班是一種特異性Xa因子直接抑制劑，阻斷凝血酶生成，在凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。本研究目的在于探討利伐沙班與華法林預(yù)防NVAF缺血性腦卒中的安全性及有效性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 收集2011年12月至2015年6月杭州市第一人民醫(yī)院（49例）及佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院（31例）門診及住院的，經(jīng)心電圖、心臟彩超、左心功能測(cè)定證實(shí)為NVAF的，腦卒中危險(xiǎn)評(píng)分（CHADS2）≥2分的患者80例。其中華法林組40例，男22例，女18例，年齡60～75（67.0±6.1）歲；利伐沙班組40例，男19例，女21例，年齡61～74（68.5±7.4）歲。兩組患者性別、年齡等基線資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），詳見表1。

1.2 入組與排除標(biāo)準(zhǔn) 入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡60～75歲；AF持續(xù)6個(gè)月以上；心臟功能NYHA分級(jí)Ⅰ～Ⅲ級(jí)；無心臟附壁血栓；高血壓患者血壓控制在收縮壓160mmHg以下，舒張壓100mmHg以下；CHADS2評(píng)分≥2分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重的肝、腎疾??；（2）近期重大外傷史、手術(shù)或心肺復(fù)蘇、大動(dòng)脈穿刺史；（3）6個(gè)月內(nèi)出血性疾病或血小板減少性疾??；（4）消化道潰瘍及腦卒中。

1.3 治療方法 兩組患者均予常規(guī)治療：控制血糖、調(diào)整血壓、改善心肝腎功能、口服他汀類藥物等。華法林組：華法林（芬蘭奧立安集團(tuán)產(chǎn)品，3mg/片），3mg/d，用藥前測(cè)定血漿凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），通過個(gè)體化用藥將INR調(diào)整至國(guó)際值范圍2.0～3.0，達(dá)標(biāo)后每2～4周復(fù)查INR。利伐沙班組：利伐沙班（德國(guó)拜耳醫(yī)藥保健公司產(chǎn)品，5mg/片）10mg口服，1次/d，用藥前測(cè)定凝血功能，每周檢查1次，1個(gè)月后每2～4周檢測(cè)1次。兩組均隨訪12個(gè)月，

表1 兩組NVAF患者臨床基線資料比較

1.4 觀察指標(biāo) 療效終點(diǎn)：主要為缺血性腦卒中或全身性栓塞；主要安全終點(diǎn)：大出血事件（對(duì)于大出血事件在該試驗(yàn)中的定義為Hb下降≥20g/L或輸血≥2U）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 10.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料采用表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效終點(diǎn)比較 治療期間發(fā)生缺血性腦卒中或全身性栓塞立伐他汀組7例（17.5%）（其中因經(jīng)濟(jì)問題停藥1例），華法林組9例（22.5%），兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 兩組患者主要安全終點(diǎn)比較 見表2。

表2 兩組患者主要安全終點(diǎn)比較[例（%）]

由表2可見，兩組患者大出血事件比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

3 討論

AF是一種高發(fā)疾病，我國(guó)人口正趨向于老齡化，以AF作為主要診斷的患者明顯增加，年齡每增加10歲，AF的發(fā)病率增加 1.4倍，80歲以上AF合并缺血性腦卒中的患者年發(fā)病率達(dá)到25‰，即每1 000人每年發(fā)生40次缺血性腦卒中[2]。AF是卒中強(qiáng)烈的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，病死率較非AF梗死增加1倍，顯著增加致殘率及復(fù)發(fā)率[3]。從患者的角度來看，AF最不幸的并發(fā)癥是缺血性腦卒中，AF的首要治療目標(biāo)是預(yù)防缺血性腦卒中以及改善癥狀，而口服抗凝藥物是預(yù)防AF腦卒中預(yù)防最有效的手段之一。

華法林作為口服抗凝藥物已有50余年的歷史，其抗凝療效肯定，至今在臨床上仍然被廣泛應(yīng)用。但其易與多種藥物或食物相互作用、治療窗口狹窄、個(gè)體差異性大、需要通過頻繁監(jiān)測(cè)INR來調(diào)整劑量，造成臨床應(yīng)用不便及患者依從性較差，給患者帶來難以預(yù)料的風(fēng)險(xiǎn)。由于這些華法林的局限性造成中國(guó)的AF抗凝中華法林的使用率＜10%[3]。新型口服抗凝藥物的出現(xiàn)給AF缺血性腦卒中的預(yù)防帶來新的希望，利伐沙班就是其中之一，因其高度選擇性地與Xa因子進(jìn)行結(jié)合及抑制凝血酶活性，通過劑量依賴方式延長(zhǎng)了部分凝血活性酶活性時(shí)間。與華法林的區(qū)別在于它不需要抗凝血酶Ⅲ的參與，并能直接地與Xa因子進(jìn)行結(jié)合作用直接，無需調(diào)整劑量和用藥監(jiān)控，藥物與食物的相互作用少，能夠合理地代替華法林[5]。

近年來關(guān)于NVAF患者抗凝治療相繼有國(guó)外國(guó)內(nèi)的指南和專家共識(shí)：2014年美國(guó)心臟學(xué)會(huì)、美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)、心律協(xié)會(huì)[6]發(fā)布了TIA CHA2DS2-VASc≥2分或既往卒中/TIA的NVAF患者，推薦口服抗凝治療。中國(guó)2014年中華心血管病雜志血栓循環(huán)工作組[7]發(fā)布了NVAF患者應(yīng)用新型口服抗凝藥物中國(guó)專家建議，建議NVAF患者應(yīng)用新型口服抗凝藥物治療，其中NVAF患者發(fā)生缺血性卒中后，應(yīng)評(píng)估病因，尤其是充分抗凝的情況下（華法林INR 2-3）發(fā)生腦梗死者。至于起始治療時(shí)間根據(jù)梗死面積的大小、CHADS2評(píng)分、年齡等，具體時(shí)間應(yīng)根據(jù)個(gè)體情況而定，可參考?xì)W洲心律失常學(xué)會(huì)指南建議進(jìn)行個(gè)體化治療。由此可見，目前新型口服抗凝藥物在NVAF患者發(fā)生腦梗死預(yù)防日益得到專家的認(rèn)可。

本文結(jié)果顯示兩組患者缺血性腦卒中、全身性栓塞的發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，證明了利伐沙班的抗凝作用與華法林相當(dāng)；而且治療中最擔(dān)心的大出血并發(fā)癥兩組也無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與國(guó)外學(xué)者研究結(jié)果一致[8]，即房顫患者卒中及全身性栓塞的預(yù)防及嚴(yán)重致死性事件兩者無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

就本研究而言，利伐沙班的主要療效終點(diǎn)和主要安全終點(diǎn)與華法林相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但其優(yōu)勢(shì)在于無需嚴(yán)格監(jiān)測(cè)INR；1次/d口服，固定劑量，無需調(diào)整劑量，起效快、藥物間相互作用少，具有較寬的治療窗，降低監(jiān)測(cè)和出血處理費(fèi)用，較華法林使用方便，提高患者的依從性。因此，根據(jù)本研究結(jié)果雖然利伐沙班和華法林在預(yù)防缺血性腦卒中、全身性栓塞及出血事件并發(fā)癥等方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但由于利伐沙班用藥相對(duì)便利，依從性更高，彌補(bǔ)了華法林的不足，臨床上值得推廣。

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[7] 中華心血管病雜志血栓循環(huán)工作組.非瓣膜病房顫患者應(yīng)用新型口服抗凝藥物中國(guó)專家建議[J].中華心血管病雜志,2014,42(5):362-368.

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2015-07-07）

（本文編輯：沈昱平）

310006 杭州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（孟慶蓮、牛國(guó)忠、殷聰國(guó)、王偉平、陳琰、蔣琳、黃煥）；佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（盛寶英、韓鳳）

殷聰國(guó)，E-mail：yincg716@aliyun.com