早期血管性癡呆患者的效應(yīng)連接研究

(1.西安交通大學(xué)生物醫(yī)學(xué)信息工程教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,710049,西安;2.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,710061,西安)

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早期血管性癡呆患者的效應(yīng)連接研究

劉蓮艾1,徐進(jìn)1,徐燕芝1,趙松珍2

(1.西安交通大學(xué)生物醫(yī)學(xué)信息工程教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,710049,西安;2.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,710061,西安)

為探索早期血管性癡呆(VaD)患者與正常老年人腦區(qū)間效應(yīng)連接(effective connectivity)的差異性,基于多導(dǎo)聯(lián)腦電信號(hào)的相位信息,利用有向相位延遲指數(shù)(dPLI)算法,對(duì)兩組受試者在執(zhí)行oddball視覺(jué)探測(cè)任務(wù)過(guò)程中的腦電信號(hào)進(jìn)行研究。結(jié)果表明:在θ頻段,與正常老年人相比,早期VaD患者頂區(qū)到額區(qū)和頂區(qū)到中央?yún)^(qū)的連接強(qiáng)度均顯著降低;正常老年人存在頂區(qū)腦活動(dòng)相位超前、額區(qū)及中央?yún)^(qū)腦活動(dòng)相位相對(duì)滯后的現(xiàn)象,而這種相位關(guān)系在早期VaD患者中被打破。因此,能夠推測(cè)出遠(yuǎn)距離腦區(qū)間功能連接強(qiáng)度的下降,頂區(qū)核心地位的削弱,頂區(qū)相位超前、額區(qū)及中央?yún)^(qū)相位滯后現(xiàn)象的缺失可能是造成早期VaD患者認(rèn)知功能下降的原因。該研究為VaD患者的發(fā)病機(jī)理研究、早期臨床診斷研究提供了參考和依據(jù)。

早期血管性癡呆;腦電;效應(yīng)連接;有向相位延遲指數(shù)

血管性癡呆(VaD)是老年性癡呆中的一種常見(jiàn)類(lèi)型,指由缺血性卒中、出血性卒中等腦血管疾病所致的嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙綜合征,主要表現(xiàn)為注意力、決策和短時(shí)記憶等認(rèn)知功能的下降或缺失。由于全球老齡化時(shí)代的加速,腦卒中發(fā)病率的持續(xù)增加,VaD未來(lái)將可能成為全球第一大癡呆型[1]。目前對(duì)于VaD,臨床尚無(wú)有效的治療方法,VaD發(fā)病機(jī)理的研究,對(duì)于VaD的早期診斷、治療和預(yù)防都有著重大意義。

近年來(lái),由于CT、MRI/fMRI、EEG、MEG等現(xiàn)代腦成像技術(shù)的發(fā)展,為揭示血管性癡呆患者大腦結(jié)構(gòu)和功能的改變提供了可能性。CT/MRI等結(jié)構(gòu)性成像往往可以揭示中晚期VaD患者大腦結(jié)構(gòu)的改變,但對(duì)于大腦功能的改變卻無(wú)能為力。腦電(EEG)、功能性核磁共振(fMRI)等腦功能成像技術(shù)能夠?yàn)閂aD的腦功能研究提供很好的手段。fMRI的工作原理是基于腦部代謝活動(dòng)引起血氧濃度的變化,是大腦電生理活動(dòng)的間接反映,而EEG是腦部生理狀態(tài)的直接反映。EEG作為一種無(wú)創(chuàng)、低成本、高時(shí)間分辨率、操作簡(jiǎn)單、易于推廣的技術(shù)手段,近年來(lái)已成為研究人類(lèi)腦認(rèn)知功能的最有效方法之一,并在老年性癡呆疾病的應(yīng)用研究方面取得了一定的成果[2]。

近幾年,腦連接研究越來(lái)越多的引起研究人員的關(guān)注,它可以反映大腦不同區(qū)域及其生理活動(dòng)之間的關(guān)聯(lián)性或因果性。腦連接研究主要包括結(jié)構(gòu)連接(structure connectivity)、功能連接(functional connectivity)和效應(yīng)連接(effective connectivity)。結(jié)構(gòu)連接是基于腦結(jié)構(gòu)影像數(shù)據(jù),它反映大腦不同區(qū)域之間的關(guān)聯(lián)情況?；贓EG信號(hào)的腦連接研究主要以功能連接和效應(yīng)連接研究為主。功能連接研究腦區(qū)間連接性的強(qiáng)弱,不能反映腦區(qū)間信息流動(dòng)的方向性,而效應(yīng)連接既能反映腦區(qū)間連接性的強(qiáng)弱,又能反映信息流的方向。解剖學(xué)和生理學(xué)研究都表明,電活動(dòng)在大腦不同區(qū)域間的纖維束、神經(jīng)元之間的突觸上的傳遞都是有一定方向性的,效應(yīng)連接研究具有重要的研究?jī)r(jià)值。

效應(yīng)連接研究是基于神經(jīng)元交互作用的因果效應(yīng)機(jī)制模型,主要研究腦區(qū)之間連接的強(qiáng)弱和信息流的方向性。效應(yīng)連接能夠建立起神經(jīng)元之間交互作用的因果關(guān)系,反映一個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)直接或者間接施加于另一個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)的影響[3],反映神經(jīng)活動(dòng)的動(dòng)態(tài)過(guò)程以及實(shí)驗(yàn)因素對(duì)神經(jīng)活動(dòng)的調(diào)節(jié)作用,更接近真實(shí)的腦功能機(jī)制原理。從Granger于60年代末提出了格蘭杰因果關(guān)系(GC)[4]以來(lái),相繼有多種效應(yīng)連接研究方法被提出,如有向傳遞函數(shù)(DTF)[5]、部分定向相干(PDC)[6]、動(dòng)態(tài)因果模型(DCM)[7]等,但是從相位的角度來(lái)研究效應(yīng)連接的報(bào)告很少。

本文研究中,針對(duì)VaD患者通常存在注意、決策功能上的缺失和不足,設(shè)計(jì)了基于經(jīng)典oddball實(shí)驗(yàn)范式的視覺(jué)探測(cè)任務(wù)-顏色辨識(shí)。相對(duì)于平靜狀態(tài)下的EEG而言,執(zhí)行任務(wù)過(guò)程中的EEG信號(hào)蘊(yùn)含了更多與認(rèn)知功能相關(guān)的特征信息。本文采用有向相位延遲指數(shù)(dPLI)對(duì)顏色辨識(shí)狀態(tài)下早期VaD患者不同腦區(qū)間的效應(yīng)連接進(jìn)行分析,尋找早期VaD患者與正常老年人在效應(yīng)連接方面的差異,為VaD的發(fā)病機(jī)理研究提供依據(jù)。

1 信號(hào)采集與預(yù)處理

1.1 受試者信息

本文的研究人群包括早期VaD組和正常老年組,每組均為14人。VaD組包括男性9名,女性5名,平均年齡及其標(biāo)準(zhǔn)差為(71.57±9.97)歲;正常老年組包括男性6名,女性8名,平均年齡及其標(biāo)準(zhǔn)差為(67.35±5.15)歲。早期VaD組是從西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科確診的患者中隨機(jī)選出,認(rèn)知功能的下降均由腦卒中所致,磁共振檢查存在腦血管病變。早期VaD患者經(jīng)簡(jiǎn)易智能量表(MMSE)測(cè)試,平均得分及標(biāo)準(zhǔn)差為(22.34±2.21)分。正常老年組來(lái)自社會(huì)征集的正常老年志愿者,均智力正常,無(wú)腦損傷、精神及神經(jīng)系統(tǒng)病史,MMSE的平均分及標(biāo)準(zhǔn)差為(28.71±1.07)分。

1.2 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與信號(hào)采集

實(shí)驗(yàn)采用經(jīng)典的oddball模式,對(duì)被試進(jìn)行視覺(jué)圖片刺激,圖片包括出現(xiàn)概率為20%的靶刺激和出現(xiàn)概率為80%的非靶刺激。讓受試者對(duì)靶刺激做出按鍵反應(yīng),對(duì)非靶刺激不做任何反應(yīng)。每次刺激呈現(xiàn)時(shí)間為80 ms,刺激間隔為1 000～1 200 ms隨機(jī)。

信號(hào)記錄采用美國(guó)Neuroscan公司生產(chǎn)的EEG采集系統(tǒng),電極放置參照國(guó)際10/20標(biāo)準(zhǔn)。以雙耳乳突連線(xiàn)作為參考電極,電極的阻抗在5 kΩ以下,低通截止頻率為100 Hz,采樣頻率為1 000 Hz。在信號(hào)采集過(guò)程中,受試者坐在一個(gè)聲、磁屏蔽室內(nèi),并在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中盡可能地保持清醒、注意力集中。

1.3 預(yù)處理

利用Scan 4.4軟件對(duì)采集到的多通道腦電信號(hào)進(jìn)行預(yù)處理,除去眼電偽跡,并對(duì)信號(hào)進(jìn)行0.5～30 Hz帶通濾波。針對(duì)反映正確的靶刺激,截取出靶刺激出現(xiàn)前400 ms到靶刺激出現(xiàn)后800 ms的數(shù)據(jù)段,并利用小波包技術(shù)把每段數(shù)據(jù)分頻重構(gòu),得到δ(0.5～4 Hz)、θ(4～8 Hz)、α1(8～10 Hz)、α2(10～13 Hz)和β(13～30 Hz)5個(gè)頻段的信號(hào)。VaD組和正常老年組受試者對(duì)靶刺激的平均反應(yīng)時(shí)間分別為(398.3±49.7) ms和(353.2±38.2) ms,擬針對(duì)注意、決策功能進(jìn)行研究,所以選取從靶刺激出現(xiàn)到隨后400 ms的數(shù)據(jù)。由于受試者參與顏色辨識(shí)的相關(guān)腦區(qū)主要集中在額、中央和頂區(qū)[8],因此僅選擇位于額區(qū)(F3、Fz、F4)、中央?yún)^(qū)(C3、Cz、C4)和頂區(qū)(P3、Pz、P4)的9導(dǎo)腦電信號(hào)進(jìn)行腦區(qū)間的效應(yīng)連接研究。

2 有向相位延遲指數(shù)算法

有向相位延遲指數(shù)(dPLI)是一種新的效應(yīng)連接的分析方法,它不僅可以確定通道間瞬時(shí)相位差的分布,而且可以顯示相位差的方向性[9]。dPLI主要從信號(hào)相位的角度研究?jī)蓚€(gè)信號(hào)的相似性(即同步性),相對(duì)于傳統(tǒng)方法中同時(shí)包含幅度和相位的研究,該方法只研究信號(hào)相位間的依賴(lài)關(guān)系,故不受不規(guī)律幅度變化的影響,還克服了由于容積傳導(dǎo)效應(yīng)(volume conduction)或腦電的活動(dòng)參考電極(active reference)所導(dǎo)致的共同源問(wèn)題的影響。因此,本研究采用dPLI方法來(lái)研究早期VaD患者的效應(yīng)連接。

對(duì)于導(dǎo)聯(lián)a和導(dǎo)聯(lián)b兩導(dǎo)信號(hào),以計(jì)算導(dǎo)聯(lián)a到導(dǎo)聯(lián)b的dPLI值為例,兩導(dǎo)信號(hào)的瞬時(shí)相位可由希爾伯特變換得到,兩導(dǎo)信號(hào)的相位差為

Δφ(tk)=φa(tk)-φb(tk)

(1)

式中:Δφ(tk),k=1,…,N表示相位差的時(shí)間序列。將式(1)代入式(2),得到兩導(dǎo)信號(hào)之間相位的超前或者滯后關(guān)系

MdPLI=〈H(Δ(tk))〉

(2)

式中:H為Heaviside階梯函數(shù);〈·〉為計(jì)算均值。當(dāng)x<0時(shí),H(x)=0;當(dāng)x=0時(shí),H(x)=0.5;當(dāng)x>0,H(x)=1。

MdPLI的取值范圍為[0,1],除了包含相同步程度信息,還包含了方向信息。當(dāng)0

3 結(jié) 果

3.1 不同腦區(qū)間的dPLI

計(jì)算每段腦電數(shù)據(jù)任意兩導(dǎo)之間的MdPLI,然后疊加平均得到效應(yīng)連接矩陣,矩陣的每個(gè)元素代表對(duì)應(yīng)導(dǎo)聯(lián)對(duì)間的MdPLI值。兩組人群的δ、θ頻段的MdPLI顯示有差別,如圖1所示,方向是指垂直方向的導(dǎo)聯(lián)和水平方向的導(dǎo)聯(lián)。由圖1可以看出,兩組受試者之間最大的差異分布在額、頂區(qū)和額、中央?yún)^(qū)之間。

(a)δ頻段兩組受試者不同腦區(qū)間的MdPLI值

(b)θ頻段兩組受試者不同腦區(qū)間的的MdPLI值圖1 正常老年和VaD組在δ和θ頻段不同腦區(qū)間的MdPLI值

3.2 統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)

利用SPSS 20.0軟件對(duì)各頻段下兩組被試的MdPLI結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)進(jìn)行獨(dú)立t檢驗(yàn),對(duì)不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)進(jìn)行非參數(shù)秩和檢驗(yàn)中的U檢驗(yàn),顯著性水平設(shè)為0.05。本研究中采用錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率(FDR)方法來(lái)進(jìn)行檢驗(yàn)校正。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示,顯著性差異主要集中在θ頻段,θ頻段的顯著性水平經(jīng)FDR校正后為0.005。相對(duì)于正常老年人,VaD患者主要是在頂區(qū)到中央?yún)^(qū)(Pz->C3,Pz->Cz,P4->C3,P4->Cz)和頂區(qū)至額區(qū)(Pz->F3,Pz->Fz,Pz->F4,P4->F3,P4->Fz,P4->F4)的連接強(qiáng)度顯著下降,Theta頻段信息流方向如圖2所示,方向是由較粗線(xiàn)端指向較細(xì)線(xiàn)端。

圖2 θ頻段VaD患者和正常老年人存在顯著差異的導(dǎo)聯(lián)(p<0.005)

3.3 不同腦區(qū)間相位關(guān)系對(duì)比

本研究通過(guò)將每個(gè)導(dǎo)聯(lián)到其他所有導(dǎo)聯(lián)的MdPLI進(jìn)行疊加平均來(lái)探究腦區(qū)間相位超前或滯后關(guān)系,兩組受試者不同腦區(qū)間的相位關(guān)系對(duì)比如圖3所示。由圖中可以看出:正常老年人存在明顯的從后到前的相位關(guān)系,即頂區(qū)的相位超前于額區(qū);在VaD患者中這種相位關(guān)系被打破,MdPLI值始終圍繞0.5上下波動(dòng)。

圖3 θ頻段VaD和正常老年組不同腦區(qū)間相位關(guān)系對(duì)比

4 結(jié) 論

研究結(jié)果顯示,在執(zhí)行顏色辨識(shí)任務(wù)的注意決策階段,與正常老年組相比,VaD組頂區(qū)到額區(qū)以及頂區(qū)到中央?yún)^(qū)的連接強(qiáng)度顯著性降低,其中遠(yuǎn)距離腦區(qū)之間的差異更為顯著。兩組受試者遠(yuǎn)距離腦區(qū)之間的差異更為顯著,這與被廣泛認(rèn)可的遠(yuǎn)距離腦區(qū)之間功能連接下降、缺失可作為認(rèn)知功能障礙患者典型特征的觀(guān)點(diǎn)相一致[10]。其次,存在顯著性差異的有向連接的出發(fā)點(diǎn)都是頂區(qū),表明了頂區(qū)在顏色辨識(shí)任務(wù)中的核心地位。因此,VaD患者頂區(qū)到其他腦區(qū)的連接強(qiáng)度下降,特別是頂區(qū)到額區(qū)的連接強(qiáng)度下降,反映出頂區(qū)核心地位的下降和缺失。

Stam等發(fā)現(xiàn)對(duì)視覺(jué)區(qū)進(jìn)行刺激會(huì)導(dǎo)致大腦頂、枕區(qū)的相位超前,額區(qū)相位滯后[11],這與本研究中正常老年組的結(jié)果一致。VaD患者由于腦血管疾病和損傷的影響使得這種腦后部相位超前腦前部的關(guān)系被打破,反映出VaD患者神經(jīng)元、神經(jīng)纖維連接被破壞,已無(wú)法正常維持大腦遠(yuǎn)距離腦區(qū)間的功能連接和耦合。因此,利用有向相位延遲指數(shù)算法計(jì)算兩組受試者的效應(yīng)連接,可以有效區(qū)分顏色辨識(shí)任務(wù)狀態(tài)下的早期VaD患者和正常老年人,為VaD患者的發(fā)病機(jī)理研究和早期臨床診斷研究提供了參考和依據(jù)。

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[本刊相關(guān)文獻(xiàn)鏈接]

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(編輯 趙煒 杜秀杰)

Effective Connectivity Analysis for Patients with Early Vascular Dementia

LIU Lian’ai1,XU Jin1,XU Yanzhi1,ZHAO Songzhen2

(1. The Key Laboratory of Biomedical Information Engineering of Education, Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710049, China;2. Department of Neurology, The First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710061, China)

To explore the difference of effective connectivity between normal elder and early vascular dementia (VaD) patients, the directed phase lag index (dPLI) based on phase information was applied to analyze the electroencepha-logram (EEG) signals recorded during an oddball visual detection process. Firstly, in theta frequency, early VaD group showed obviously lower parietal-to-frontal and parietal-to-central connectivities compared with elderly group. Secondly, for elderly group, EEG phase lead occurred in parietal area and phase lag was in frontal and central areas; but the pattern of phase lead-lag was destroyed in early VaD group. Thus, low effective connectivity between distant brain area, kernel position weakening for parietal lobe as a information hub, and the disturbed pattern of posterior to anterior phase gradients were possible main causes for cognition function decline in early VaD patients. Therefore, the study provides experience and approach for pathogenesis study and early diagnosis on VaD patients.

early vascular dementia; electroencephalogram; effective connectivity; directed phase lag index

10.7652/xjtuxb201603023

2015-07-09。 作者簡(jiǎn)介:劉蓮艾(1990—),女,碩士生;趙松珍(通信作者),女,副主任醫(yī)師。 基金項(xiàng)目:國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(31271061);陜西省自然科學(xué)基礎(chǔ)研究計(jì)劃資助項(xiàng)目(2015JM6289);中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)專(zhuān)項(xiàng)資金資助項(xiàng)目(xjj2014134)。

時(shí)間:2015-12-28

http:∥www.cnki.net/kcms/detail/61.1069.T.20151228.1956.008.html

R318.4

:A

:0253-987X(2016)03-0146-04