執(zhí)著引領(lǐng)干細(xì)胞技術(shù)新航程

運(yùn)怡冰

《西游記》中“齊天大圣”孫悟空的百變神功令人驚嘆。每當(dāng)危急時(shí)刻，他總是能拔下幾根毛發(fā)再生無(wú)數(shù)同樣神通廣大的孫悟空。孫悟空的拔毛再生可以實(shí)現(xiàn)嗎？廣東省中醫(yī)院再生醫(yī)學(xué)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心教授林同香肯定地說(shuō)：“是的，古人的夢(mèng)想，我們現(xiàn)在完全有能力將其變成現(xiàn)實(shí)?！?/p>

追溯生命起源，可以發(fā)現(xiàn)，生命起始于性細(xì)胞融合，由此產(chǎn)生的受精卵及其早期胚胎是全能干細(xì)胞。幾天后，細(xì)胞分裂分化形成了囊胚，其中含有萬(wàn)能干細(xì)胞。此后進(jìn)一步分化，出現(xiàn)多能干細(xì)胞、寡能干細(xì)胞、單能干細(xì)胞等。繼續(xù)分化，最終形成各種各樣特定成體細(xì)胞類型，構(gòu)成了不同的人體器官。正常發(fā)育分化過(guò)程，不可能逆轉(zhuǎn)方向。

“如果能從成體細(xì)胞逆向重編程，誘導(dǎo)干細(xì)胞，那么就可以實(shí)現(xiàn)再造人體，真正實(shí)現(xiàn)孫悟空拔毛再生的神話?！边@正是神話傳說(shuō)拔毛再生成為生物科學(xué)現(xiàn)實(shí)的關(guān)鍵問(wèn)題。

當(dāng)然，實(shí)現(xiàn)體外再生并不是能夠簡(jiǎn)單完成的，它需要具備兩大基本條件：①體外自我復(fù)制干細(xì)胞；②體外誘導(dǎo)干細(xì)胞，逆轉(zhuǎn)成體細(xì)胞分化方向，重編程成為全能干細(xì)胞。其中，1981年小鼠胚胎干細(xì)胞體外培養(yǎng)的成功和1998年人類胚胎干細(xì)胞培養(yǎng)的成功為第一個(gè)條件提供了基礎(chǔ)。但那時(shí)還無(wú)法實(shí)現(xiàn)更為關(guān)鍵的逆向重編程誘導(dǎo)干細(xì)胞。

2004年底，林同香在美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥國(guó)際著名干細(xì)胞專家Yang Xu教授實(shí)驗(yàn)室，首次發(fā)現(xiàn)p53及其相關(guān)基因調(diào)控系統(tǒng)，可以使小鼠胚胎干細(xì)胞（萬(wàn)能干細(xì)胞）發(fā)育分化過(guò)程發(fā)生逆轉(zhuǎn)，被稱為“Stem Cell Switch，干細(xì)胞開(kāi)關(guān)”。作為第一作者，林同香發(fā)表了一篇研究報(bào)告（Nature Cell Biology，2005，7：165-171），從理論上提示，成體細(xì)胞逆向誘導(dǎo)干細(xì)胞的可能性。這一發(fā)現(xiàn)，正好促成了成體細(xì)胞體外逆向重編程誘導(dǎo)干細(xì)胞的實(shí)現(xiàn)，完成了實(shí)現(xiàn)體外再生的第二個(gè)條件。

2006年，Takahashi和Yamanaka通過(guò)超表達(dá)維持胚胎干細(xì)胞屬性的4個(gè)基因，獲得誘導(dǎo)萬(wàn)能干細(xì)胞（簡(jiǎn)稱iPSC），而林同香的研究成果正好被該研究論文引用為關(guān)鍵機(jī)理之一。

2009年，5個(gè)研究小組進(jìn)一步證實(shí)，相同的機(jī)理也是最重要的體外人工誘導(dǎo)萬(wàn)能干細(xì)胞（iPSC）的關(guān)鍵因子（Nature，2009，第460卷7259期上同時(shí)5篇研究論文和1篇評(píng)論）。此外，中外科學(xué)家的多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，p53基因的缺失可以使誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的誘導(dǎo)效率提高200倍以上，并且可以代替至少2個(gè)因子以上。由于人類的iPSC技術(shù)與小鼠的iPSC技術(shù)相同，因此也間接證明人類的iPSC具有全能性，因此孫悟空拔毛再造能夠獲得成功。

干細(xì)胞的無(wú)限再生能力，為研究人類嚴(yán)重疾病和解析生命之謎，提供了重要工具，同時(shí)也為治療人類相關(guān)嚴(yán)重疾病提供了新的治療途徑?？紤]到誘導(dǎo)干細(xì)胞與人類癌癥發(fā)生的相似性，避免腫瘤發(fā)生成為關(guān)鍵議題。林同香目前著重研究安全、高效、可控、低成本的干細(xì)胞技術(shù)，用于藥物篩選、移植治療，闡明生命之謎。

回國(guó)后，林同香謝絕一切非學(xué)術(shù)活動(dòng)，一心一意開(kāi)展新的科研攻關(guān)。如今，林同香已經(jīng)利用“時(shí)光倒流”的干細(xì)胞技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了體外追溯最早期的疾病起始，并且在培養(yǎng)皿上再現(xiàn)正常發(fā)育和疾病發(fā)展的過(guò)程。另外，他們可以將老人的少量身體細(xì)胞誘導(dǎo)回到生命最早期的胚胎干細(xì)胞狀態(tài)，用于基礎(chǔ)和應(yīng)用研究，如疾病的發(fā)生發(fā)展、藥物篩選和干細(xì)胞治療。

中醫(yī)藥是歷經(jīng)千年的中華瑰寶，卻由于與人體本身兩者都是復(fù)雜系統(tǒng)極難研究，造成一些中醫(yī)藥機(jī)理成為千年未解之謎。針對(duì)此，林同香在廣東中醫(yī)藥大學(xué)通過(guò)提取帕金森病人皮膚成纖維細(xì)胞，誘導(dǎo)獲得iPSC，定向分化神經(jīng)干細(xì)胞，最后分化與帕金森病緊密相關(guān)的多巴胺能神經(jīng)元，建立了帕金森病人的干細(xì)胞研究系統(tǒng)，包括誘導(dǎo)的萬(wàn)能干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞、多巴胺神經(jīng)元細(xì)胞。干細(xì)胞研究系統(tǒng)的建立將有助于揭開(kāi)中醫(yī)藥治療神經(jīng)系統(tǒng)等疾病的謎底。采用這個(gè)研究系統(tǒng)體外模擬疾病狀態(tài)，已經(jīng)取得疾病發(fā)生發(fā)展、藥物篩選和干細(xì)胞治療等系列理論和技術(shù)的重要進(jìn)展；另外，他們正在做中藥復(fù)方增效減毒的優(yōu)化研究，已經(jīng)獲得一些數(shù)據(jù)，將有助于提高中醫(yī)藥理論和臨床療效。

基于干細(xì)胞技術(shù)進(jìn)行中醫(yī)藥機(jī)理的研究，不僅能夠充分發(fā)揮中醫(yī)藥特色與優(yōu)勢(shì)，避免中醫(yī)藥存在的一些局限性，更有利于確保我國(guó)在中醫(yī)藥領(lǐng)域的國(guó)際優(yōu)勢(shì)。