NT-proBNP、TNF-α、IL-6在急性呼吸窘迫綜合征嚴重程度及預后評估中的應用價值

季明霞 斯小水 何建新 劉宏革 陳夢燕 王嬌 黃靜 鄭文娟 潘景業(yè)

NT-proBNP、TNF-α、IL-6在急性呼吸窘迫綜合征嚴重程度及預后評估中的應用價值

季明霞 斯小水 何建新 劉宏革 陳夢燕 王嬌 黃靜 鄭文娟 潘景業(yè)

目的 探討血清N末端B型腦鈉肽前體（NT-proBNP）、TNF-α、IL-6在急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）嚴重程度及預后評估中的應用價值。方法 將80例ARDS患者根據(jù)2012年ARDS柏林標準以病情嚴重程度分為輕、中、重度ARDS組，各20、22、38例，采用ELISA法測定并比較各組入院時血清NT-proBNP、TNF-α和IL-6水平；根據(jù)住院28d的死亡情況，將患者分為死亡組與生存組，各30、50例，比較兩組入院時NT-proBNP、TNF-α和IL-6水平。應用ROC曲線評價NT-proBNP、TNF-α和IL-6水平對ARDS患者死亡的預測價值。結(jié)果 中度ARDS組患者血清NT-proBNP、TNF-α和IL-6水平高于輕度ARDS組（t=4.55、7.97、2.85，均P＜0.01），重度ARDS組患者血清NT-proBNP、TNF-α和IL-6水平均高于中度ARDS組（t=7.77、7.57、4.00，均P＜0.01）。死亡組NT-proBNP、TNF-α、IL-6均明顯高于存活組（t=8.35、9.68、8.77，均P＜0.01）。NT-proBNP、IL-6、TNF-α AUC分別為0.852、0.806、0.767，NT-proBNP與患者死亡呈正相關（r=0.437，P＜0.01）。結(jié)論 血NT-proBNP、TNF-α和IL-6水平可早期預測ARDS病情嚴重程度及預后。

N末端B型腦鈉肽前體 腫瘤壞死因子-α 白介素-6 急性呼吸窘迫綜合征

【 Abstract】 Objective To assess the roles of serum NT-proBNP,TNF-α and IL-6 levels in evaluation of severity and prognosis in patients with acute respiratory of distress syndrome(ARDS). Methods Eighty patients with ARDS were divided into mild,moderate and severe groups according to the 2012 ARDS standards for Berlin.Serum NT-proBNP,TNF-α and IL-6 levels were detected with ELISA method.Patients were divided into survival and fatal groups according the mortality within 28d of hospitalization.Serum NT-proBNP,IL-6 and TNF-α levels were compared between the survival and fatal groups.ROC curve were used to evaluate the value of NT-proBNP,IL-6 and TNF-α levels in predicting mortality of patients with ARDS. Results Serum NT-proBNP,TNF-α and IL-6 levels in moderate ARDS group were higher than those in mild ARDS group(t=4.55,7.97 and 2.85,P＜0.01).Serum NT-proBNP,TNF-α and IL-6 levels in severe ARDS group were higher than those in moderate ARDS group(t=7.77,7.57 and 4.00,P＜0.01).Serum NT-proBNP,TNF-α and IL-6 levels in fatal group were higher than those in the survival group(t=8.35,9.68 and 8.77,P＜0.01).The area under ROC curve(AUC)of NT-proBNP,IL-6 and TNF-α levels were 0.852,0.806 and 0.767,respectively.The NT-proBNP levels were positively correlated with the 28-day mortality(P＜0.01). Conclusion Serum NT-proBNP,IL-6 and TNF-α levels are effective indexes for the assessment of severity and prognosis in patients with ARDS.

【 Key words】 Amino terminal B type natriuretic peptide Tumor necrosis factor alpha Interleukin 6 Acute respiratory distress syndrome

急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是臨床各學科較為常見的急危重癥，病死率極高，在30%～40%[1-4]。炎癥反應失衡是ARDS的主要發(fā)病機制[5]，巨噬細胞和氣道上皮細胞TNF-α、IL-6等促炎介質(zhì)誘發(fā)產(chǎn)生大量炎癥趨化因子，中性粒細胞向肺內(nèi)聚集并活化，釋放的酶類及活性氧成分可損傷肺組織，且多種炎癥因子可刺激B型腦鈉肽（BNP）基因轉(zhuǎn)錄。本研究通過測定ARDS患者血漿N末端B型腦鈉肽前體（NT-proBNP）、IL-6、TNF-α水平，探討其評估ARDS嚴重程度及預后的價值，為臨床診斷、治療ARDS提供更多依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2013年1月至2014年1月入住本院ICU的ARDS患者80例，其中男59例，女21例，年齡27～77（58.21±18.42）歲。原發(fā)病包括：重癥肺炎25例，重癥胰腺炎5例，腸穿孔并發(fā)腹膜炎6例，急性化膿性梗阻性膽管炎4例，顱腦外傷20例，溺水2例，燒傷2例，多發(fā)傷16例。ARDS診斷嚴格按照2012年德國柏林歐洲重癥醫(yī)學年會制定的ARDS診斷標準[6]。入選標準：起病時間24h內(nèi)；年齡＞18歲。排除標準：合并腫瘤，多臟器衰竭終末期及伴有心臟基礎疾病者；有心力衰竭臨床癥狀的患者；肺動脈高壓者。根據(jù)柏林定義將入選者分為3組，輕度ARDS組20例，其中男6例，女14例，年齡（60.70±14.82）歲；中度ARDS組22例，其中男7例，女15例，年齡（60.20±14.04）歲；重度ARDS組38例，其中男15例，女23例，年齡（58.10±12.71）歲。3組患者性別、年齡差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。并根據(jù)住院28d是否存活分為生存組、死亡組。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者（患者家屬）均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者入院后均進行規(guī)范化治療，包括治療原發(fā)病，均采用經(jīng)口氣管插管。實施保護性肺通氣策略：選擇壓力控制通氣（PCV）模式，潮氣量（VT）≤6ml/kg，盡量維持氣道平臺壓（Pplat）≤30cmH2O（1cmH2O=0.098kPa）。限制性液體管理策略：每日液體入量為 30～50ml/kg，維持中心靜脈壓 4～6mmHg（1mmHg=0.133kPa），在保證組織灌注的情況下，盡量維持液體出入量的負平衡。如存在組織灌注不足的患者，先予以充分擴容，待組織灌注改善后，再進行限制性液體管理。盡早開通腸內(nèi)營養(yǎng)支持等治療。

1.2.2 檢測指標 （1）NT-proBNP：所有患者于入ICU第1天抽取靜脈血2～3ml，將血液置于備好的抗凝管，Elecsys2010型自動酶標儀檢測血漿NT-proBNP。（2）炎癥因子：患者入ICU第1天取抽取靜脈血5ml，離心處理10min，留取上清液，采用放射免疫法測定患者血清IL-6、TNF-α水平，試劑盒由上海生物儀器公司提供，操作過程嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 15.0統(tǒng)計軟件，計量資料以表示，多組間比較采用方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗。計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。采用ROC曲線評價各指標的診斷價值，相關性分析采用logistic回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 不同嚴重程度ARDS患者NT-proBNP、TNF-α和lL-6水平比較 見表1。

表1 不同嚴重程度ARDS患者NT-proBNP、TNF-α和IL-6水平比較

由表1可見，不同嚴重程度的ARDS 3組患者NT-proBNP、TNF-α、IL-6水平差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.01），其中中度ARDS組3項指標水平均高于輕度ARDS組，差異均有統(tǒng)計學意義（t=4.55、7.97、2.85，均P＜0.01），重度ARDS組3項指標水平又高于中度ARDS組，差異均有統(tǒng)計學意義（t=7.77、7.57、4.00，均P＜0.01）。

2.2 死亡組與生存組NT-proBNP、TNF-α、IL-6水平比較 見表2。

表2 死亡組與生存組NT-proBNP、TNF-α、IL-6水平比較

由表2可見，死亡組較生存組NT-proBNP、TNF-α、IL-6水平均明顯升高，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.01）。

2.3 NT-proBNP、IL-6和TNF-α對ARDS患者死亡的預測價值 見圖1。

由圖1可見，NT-proBNP、IL-6、TNF-αROC曲線的AUC依次為0.852、0.806、0.767，即NT-proBNP＞IL-6＞TNF-α。假定檢測的靈敏度與1-特異度同等重要，以兩者之和最大值時對應的濃度為截斷點，各指標的ROC曲線分析結(jié)果見表3。

2.4 NT-proBNP水平與ARDS病情及預后的相關性NT-proBNP與患者28 d生存情況的相關性分析結(jié)果表明，NT-proBNP與患者死亡呈正相關（r=0.437，P＜0.01）。

圖1 NT-proBNP、IL-6和TNF-α預測ARDS死亡的ROC曲線

表3 NT-proBNP、IL-6和TNF-α ROC曲線分析結(jié)果

3 討論

ARDS是由于嚴重感染、休克、創(chuàng)傷及燒傷等因素，導致肺毛細血管內(nèi)皮細胞和肺泡上皮細胞損傷引起彌漫性肺間質(zhì)及肺泡水腫，以進行性低氧血癥、呼吸窘迫為特征。

TNF-α由激活的巨噬細胞產(chǎn)生，在機體感染時，TNF-α和其他大量的炎癥細胞因子損傷血管內(nèi)皮，隨后毛細血管通透性增加，毛細血管滲漏，肺水腫形成，進而可導致ARDS[8]。TNF-α在ARDS病程中減少抗氧化物的產(chǎn)生，使氧自由基產(chǎn)生增加，從而增加組織損傷，最終加重病情的進展和影響預后[9]。IL-6主要由單核-巨噬細胞、T細胞和內(nèi)皮細胞產(chǎn)生，可以激活中性粒細胞，進而促進肝臟分泌急性時相蛋白，最終促進急性炎性反應,是引發(fā)ARDS炎性瀑布的關鍵炎性細胞因子[10]。研究表明，IL-6濃度能反映ARDS/ALI（急性肺損傷）病變的嚴重程度[11]。

BNP是心臟分泌的利鈉肽家族的一員，主要由心室分泌的腦鈉肽前體（pro-BNP）裂解而來，同時生成NT-proBNP，NT-proBNP因其半衰期長，穩(wěn)定性好，同時易于測定，受到人們的廣泛重視[12]。目前發(fā)現(xiàn)IL-6、TNF-α水等炎性因子也可刺激BNP基因轉(zhuǎn)錄，引起NT-proBNP分泌增加，已開始廣泛應用于非心源性疾病的研究[13-14]。不同疾病、相同疾病不同嚴重程度及不同的治療方法，引起NT-proBNP臨界值不同[15-19]。ARDS患者由于存在缺氧或炎癥打擊，目前已有臨床研究證實NT-proBNP有低水平增高，對急性呼吸衰竭的病因具有診斷價值[20]。周燁強等[21]曾對ARDS患者進行研究，發(fā)現(xiàn)NT-proBNP與ARDS病情嚴重程度明顯相關。本研究也顯示，不同病情及預后患者的血清NT-proBNP、TNF-α和IL-6水平有明顯差異，中度ARDS組患者血清NT-proBNP、TNF-α和IL-6水平均高于輕度ARDS組，重度ARDS組患者血清NT-proBNP、TNF-α和IL-6水平均高于中度ARDS組，死亡組的NT-proBNP、IL-6、TNF-α水平明顯高于存活組，且這3項指標與死亡呈正相關。說明NT-proBNP、IL-6、TNF-α水平越高，病情越嚴重，死亡的危險越高。通過ROC曲線分析的AUC依次為NT-proBNP 0.852、IL-6 0.806、TNF-α 0.767，3者預測ARDS死亡的敏感度依次為NT-proBNP 81.00%、IL-6 78.00%、TNF-α 77.00%；特異度依次為NT-proBNP 77.00%、IL-6 71.00%、TNF-α 70.00%。本文結(jié)果提示，NT-proBNP、IL-6、TNF-α水平可早期預測ARDS病情嚴重程度及預后，從而可以提早實施干預措施。但因本研究樣本量少，且NT-proBNP的水平受多種因素影響，如合并冠心病、高血壓等基礎疾病，會影響NT-proBNP水平對ARDS預后的判斷價值，故需多中心、大樣本研究進一步證實。

[1]Brun-Buisson C,Minelli C,Bertolini G,et al.Epidemiology and outcome of acute lung injury in European intensive care units Results from the ALIVE study[J].Intensive Care Med,2004,30(1): 51-61.

[2]Neff M J.The epidemiology and definition of acute respiratory distress syndrome[J].Respir Care Chin N Am,2003,9(3):273-282.

[3]Levitt J E,Matthay M A.Treatment of acute lung injury:historical perspective and potential future therapies[J].Semin respir crit care med,2006,27(4):26-37.

[4]錢桂生.急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征研究現(xiàn)狀與展望[J].解放軍醫(yī)學雜志,2003,28(2):97-101.

[5]W are L B,Koyama T,Billheimer D D,et al.Prognostic and pathogenetic value of combining clinical and biochemical indices in patients with acute lung injury[J].Chest,2010,137(2):288-296.

[6]RanieriVM,Rubenfeld G D,Thompson B T,et al.Acute respiratory distress syndrome:the Berlin Definition[J].JAMA,2012,307 (23):2526-2533.

[7]Ji H,Qian Z,Li J,et al.Efects of early administration of a novel antieholinergic drug on acute respiratory distress syndrome induced by sepsis[J].Med SciMonit,2011,17(11):319-325.

[8]Seybold J,Thomas D,Witzenrath M,et al.Tumor necrosis factor-α-dependent expression of phosphodiesterase 2:role in endothelial hyperpermeability[J].Bond,2005,105(9):3569-3576.

[9]Liu Y D,Liu W,Lju Z.Influence of long-terra drinking alcohol on the cytokines in the rats with endogenous and exogenous lung injury[J].Eur Rev Med PharmaeolSci,2013,17(3):403-409.

[10]MacLaren R,Stringer K A.Emerging role of anticoagulants and fibrinolyties in the treatment of acuterespiratory distress syndrome[J].Pharmaeotherapy,2007,27(6):860-873.

[11]NathaniN,Perkins G D,Tunnicliffe W,et al.Kerbs von Lungren 6 antigen is a marker of alveolar inflammation but not of infection in patients with acute respiratory distress syndrome[J].Crit Care, 2008,12(1):1-7.

[12]Crimmins D L,Kao J L.The human cardiac hormone fragment N-terminal pro B-type natriuretic peptide is an intrinsieally unstruetured protein[J].Arch Bioehem Biophys,2007,461(2): 242-246.

[13]李飛,袁勇,張勵庭,等.NT-proBNP在急性肺損傷的診斷及預后評價中的應用價值[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥,2009,5(7):107-109.

[14]Teixeira J,Guillaume M,Nellessen E,et al.BNP and NT-proBNP:referenee values and cutoff limits[J].Rev Med Liege,2012, 67(1):38-43.

[15]Bajwa E K,Januzzi J L,Gong M N,et al.Prognostic value of plasma N-terminal probrain natriuretic peptide levels in the acute respiratory distress syndrome[J].Crit Care Med,2008, 36(8):2322-2327.

[16]Roch A,Allardet-Servent J,Michelet P,et al.NH2 terminal pro-brain natriuretic peptide plasma level as an early marker of prognosis an d cardiac dysfunction in septic shock patients[J]. Crit Care Med,2005,33(5):1001-1007.

[17]Varpula M,PulkkiK,Karlsson S,et al.Predictive value of N-term inal pro-brain natriuretic peptide in severe sepsis and septic shock[J].Crit Care Med,2007,35(5):1277-1283.

[18]黃志儉,柯明耀,康麗娟,等.B型腦鈉肽對膿毒癥風險分層及預后判斷的初探[J].中國危重病急救醫(yī)學,2011,23(8):495-496.

[19]陳立,李蘭,呂波,等.血必凈注射液對急性肺栓塞兔B型腦鈉肽水平的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志,2013,20(6):345-348.

[20]Martin-Du Pan R C,Ricou F.Use of brain natriuetic peptide (BNP)in the diagnosis and treatment of heartfailurel[J].Rev Med Suisse Romandc,2003,123(2):125-128.

[21]周燁強,華鋒.急性呼吸窘迫綜合征患者NT-proBNP與病情嚴重程度及預后的關系[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生,2015,53(11):11-15.

Serum NT-proBNP,TNF-α and IL-6 levels in evaluation of severity and prognosis in patients with acute respiratory of distress syndrome

J I Mingxia,SI Xiaoshui,HE Jianxin,et al.Department of Intensive Care Unit,Yiwu Hospital Affiliated to Wenzhou Medical University,Yiwu 322000,China

2016-02-25）

（本文編輯：馬雯娜）

義烏市科研計劃項目（13-3-30）；義烏市醫(yī)學重點學科建設資助項目（13-ZD03）

322000 溫州醫(yī)科大學附屬義烏醫(yī)院（義烏市中心醫(yī)院）重癥醫(yī)學科(季明霞、斯小水、何建新、劉宏革、陳夢燕、王嬌、黃靜、鄭文娟)；溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院重癥醫(yī)學科（潘景業(yè)）

潘景業(yè)，E-mail：panjingye@wzhospital.cn