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    基于分層網(wǎng)絡(luò)和反饋機(jī)制的細(xì)胞重編程

    2016-12-21 03:31:26劉仕進(jìn)劉艷偉王瑞琦
    關(guān)鍵詞:平衡態(tài)譜系編程

    劉仕進(jìn),劉艷偉,王瑞琦

    (上海大學(xué)理學(xué)院,上海 200444)

    基于分層網(wǎng)絡(luò)和反饋機(jī)制的細(xì)胞重編程

    劉仕進(jìn),劉艷偉,王瑞琦

    (上海大學(xué)理學(xué)院,上海200444)

    在多潛能細(xì)胞分化并最終形成相應(yīng)的譜系結(jié)構(gòu)的過(guò)程中,多潛能細(xì)胞可能發(fā)生重編程.主要研究細(xì)胞分化過(guò)程中由雙重負(fù)反饋回路的層級(jí)網(wǎng)絡(luò)如何產(chǎn)生細(xì)胞重編程.通過(guò)建立數(shù)學(xué)模型對(duì)整個(gè)系統(tǒng)的分叉進(jìn)行分析,揭示分層網(wǎng)絡(luò)以及反饋機(jī)制產(chǎn)生細(xì)胞重編程的機(jī)理.

    細(xì)胞重編程;分層網(wǎng)絡(luò);反饋調(diào)控;分叉分析

    干細(xì)胞可以分化成不同的細(xì)胞譜系.在細(xì)胞水平上,干細(xì)胞分化為成熟的譜系細(xì)胞的命運(yùn)選擇過(guò)程是由核心轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)和細(xì)胞外環(huán)境決定的.命運(yùn)決定轉(zhuǎn)錄因子(transcription factor, TF)核心網(wǎng)絡(luò)的各因子相互調(diào)節(jié)并激活特定的譜系特異性基因,同時(shí)抑制其他譜系基因建立穩(wěn)定的基因表達(dá)模式和指定特定細(xì)胞類(lèi)型.細(xì)胞類(lèi)型的特定環(huán)境(外部因素或刺激)可以調(diào)節(jié)核心網(wǎng)絡(luò)的組件,并最終影響細(xì)胞的命運(yùn).在生物網(wǎng)絡(luò)中,雙負(fù)反饋回路(double-negative feedback loop,DNFL)在決定細(xì)胞命運(yùn)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中較為常見(jiàn).圖1為造血干細(xì)胞的分化過(guò)程.可以看出,GATA-1-PU.1和KLF1-FLi回路中的兩個(gè)轉(zhuǎn)錄因子相互抑制.在雙負(fù)反饋回路中,每一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子均可作為一個(gè)譜系的調(diào)節(jié)器激活下游的基因,因此雙負(fù)反饋回路作為一個(gè)開(kāi)關(guān)有助于細(xì)胞在下游動(dòng)態(tài)系統(tǒng)中的兩個(gè)吸引區(qū)域中作出選擇.

    分層譜系中細(xì)胞的命運(yùn)選擇是指干細(xì)胞通過(guò)一系列的二叉樹(shù)分叉點(diǎn)最終分化成不同的細(xì)胞類(lèi)型.在細(xì)胞命運(yùn)選擇的層級(jí)網(wǎng)絡(luò)中,每一個(gè)模塊都表示一個(gè)基因開(kāi)關(guān)模型(見(jiàn)圖1(a)).本工作主要是通過(guò)分層網(wǎng)絡(luò)調(diào)控模型揭示細(xì)胞命運(yùn)抉擇的過(guò)程.

    1 譜系的重編程

    譜系重編程可以不需要中間媒介直接將一個(gè)分化細(xì)胞轉(zhuǎn)化為另一種譜系細(xì)胞,而通過(guò)激活特定細(xì)胞類(lèi)型的轉(zhuǎn)錄因子可以實(shí)現(xiàn)細(xì)胞的重編程過(guò)程.例如造血細(xì)胞可以通過(guò)選擇特定轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)行高表達(dá)后轉(zhuǎn)化為其他類(lèi)型細(xì)胞.在粒單核細(xì)胞(granulocyte-monocyte progenitor, GMP)和普通淋巴前體細(xì)胞(common lymphoid progenitor,CLP)中引入GATA-1,可以改變二者的分化路徑.普通髓樣細(xì)胞(common myeloid progenitor,CMP)可以分化為粒單核細(xì)胞和巨核紅細(xì)胞前體細(xì)胞(megakaryocyte erythroid progenitor,MEP).粒單核細(xì)胞可以由淋巴引物前體細(xì)胞分化得到(見(jiàn)圖1(b)).當(dāng)轉(zhuǎn)錄因子PU.1濃度較高時(shí),會(huì)產(chǎn)生較多的粒單核細(xì)胞和普通淋巴前體細(xì)胞;當(dāng)轉(zhuǎn)錄因子GATA-1濃度較高時(shí),會(huì)產(chǎn)生較多的巨核紅細(xì)胞前體細(xì)胞.轉(zhuǎn)錄因子Oct3/4,Sox2,c-Myc,Klf4,GATA-1,PU.1,GATA-6,Nanog都能誘導(dǎo)細(xì)胞重編程[1-3].細(xì)胞重編程的實(shí)際發(fā)生率相對(duì)較低,但細(xì)胞重編程的整個(gè)過(guò)程是相對(duì)穩(wěn)定的[4].

    已有研究表明,通過(guò)對(duì)某一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)行過(guò)表達(dá)可以實(shí)現(xiàn)細(xì)胞的重編程過(guò)程[5].例如,對(duì)轉(zhuǎn)錄因子GATA-1進(jìn)行過(guò)表達(dá),可以由髓細(xì)胞得到紅細(xì)胞[5].然而,最新的研究表明,細(xì)胞重編程的實(shí)現(xiàn)是由多個(gè)轉(zhuǎn)錄因子共同調(diào)控的[3,6].因此,細(xì)胞的命運(yùn)選擇一般描述為雙穩(wěn)態(tài),即兩個(gè)共存的穩(wěn)定的能量基態(tài).Novick等[7]對(duì)雙穩(wěn)態(tài)進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)觀測(cè).細(xì)胞分化和細(xì)胞記憶的開(kāi)關(guān)切換可以產(chǎn)生雙穩(wěn)態(tài)[8];在細(xì)胞命運(yùn)選擇的調(diào)控模塊中正反饋回路或者雙負(fù)反饋回路也能產(chǎn)生雙穩(wěn)態(tài)[9].細(xì)胞命運(yùn)選擇可以用開(kāi)關(guān)切換中的鞍節(jié)點(diǎn)分叉(saddle-node bifurcation, SNB)或岔分叉(pitchfork bifurcation,PB)來(lái)描述,其中岔分叉表示可以驅(qū)使細(xì)胞從某一初始狀態(tài)轉(zhuǎn)化到兩種不同的狀態(tài)的開(kāi)關(guān).岔分叉只存在于對(duì)稱(chēng)系統(tǒng)之中,任何對(duì)系統(tǒng)的對(duì)稱(chēng)性產(chǎn)生影響的擾動(dòng)都會(huì)使岔分叉轉(zhuǎn)化為鞍節(jié)點(diǎn)分叉,細(xì)胞的穩(wěn)定狀態(tài)也會(huì)隨之發(fā)生改變.

    多能干細(xì)胞可以分化為不同的細(xì)胞譜系[3-4,10].例如,造血干細(xì)胞在轉(zhuǎn)錄因子GATA-1和PU.1的調(diào)控下可以分化成各種類(lèi)型的成熟血細(xì)胞[10-11].從發(fā)育生物學(xué)的角度來(lái)看,成熟細(xì)胞的譜系一旦確定就是不可逆的,分化后的成熟細(xì)胞的譜系是不能改變的.然而最新的研究顯示,在受到異常的細(xì)胞激素刺激時(shí),淋巴定向前體細(xì)胞可以改變其譜系[12].其他的一些實(shí)驗(yàn)也展示了造血細(xì)胞譜系的可塑性[2,13].通過(guò)實(shí)驗(yàn)雖已證實(shí)了干細(xì)胞的重編程過(guò)程,但是重編程發(fā)生機(jī)理尚未明確.

    2 數(shù)學(xué)模型

    圖2所示為兩種類(lèi)型的調(diào)控回路和層級(jí)網(wǎng)絡(luò).為了更好地理解該模塊的功能,需要研究其動(dòng)力學(xué)性質(zhì).雙負(fù)反饋回路的簡(jiǎn)單模型[14]表示為

    圖2 兩種類(lèi)型的調(diào)控回路和層級(jí)網(wǎng)絡(luò)Fig.2 Two kinds of regulation loops and hierarchical networks

    包含相互作用的一對(duì)轉(zhuǎn)錄因子的正反饋回路為核心的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)會(huì)產(chǎn)生岔分叉,如圖2(b)中PU.1-GATA-1,Ctx2-Oct4,Runx2-PPARγ和C/EBPα-FOG-1.相互抑制的基因回路中,正反饋回路存在與否的區(qū)別在于分化點(diǎn)的不同.存在正反饋回路的情況下,除兩個(gè)穩(wěn)態(tài)之外系統(tǒng)可能存在第三個(gè)吸引域,即系統(tǒng)可能呈現(xiàn)三穩(wěn)態(tài);而在沒(méi)有正反饋回路的情況下,第三個(gè)平衡點(diǎn)不會(huì)出現(xiàn)[4].研究這種調(diào)控機(jī)制網(wǎng)絡(luò)的數(shù)學(xué)模型較多.Liew等[15]的研究表明,相互抑制的一對(duì)轉(zhuǎn)錄因子PU.1和GATA-1通過(guò)協(xié)同作用會(huì)抑制對(duì)方的產(chǎn)物.受此啟發(fā),本研究根據(jù)希爾函數(shù)的形式建立了一個(gè)有自促進(jìn)的相互抑制的基因調(diào)控回路的一般模型:

    式中,X和Y分別表示兩種蛋白質(zhì)的濃度;參數(shù)a,l和h分別表示X和Y的基本生成率、外部輸出和降解率;以a為分叉參數(shù),取b=0.8,c=2.0,h=1.5,l=0.1,d=0.002.當(dāng)0<a<0.652 1時(shí),系統(tǒng)(2)處于單穩(wěn)的狀態(tài)(X,Y);當(dāng)a=0.652 1時(shí),系統(tǒng)會(huì)出現(xiàn)岔分叉,從單穩(wěn)狀態(tài)(X,Y)轉(zhuǎn)化為雙穩(wěn)狀態(tài)(Xhigh,Ylow)和(Xlow,Yhigh);當(dāng)a>0.652 1時(shí),系統(tǒng)如圖3(a)所示.在造血干細(xì)胞的層級(jí)網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控模型中,X和Y作為上游調(diào)控系統(tǒng)的輸出,同時(shí)也作為下游兩個(gè)轉(zhuǎn)錄因子的輸入,如圖2(c)和(d)所示.可得到如下方程:

    方程(3),(4)的結(jié)構(gòu)與(2)相同,不同之處在于系統(tǒng)(3),(4)的基本生成率分別與系統(tǒng)(2)的輸出(X和Y)相同.將方程(3),(4)和(2)組成一個(gè)新的模型S0,其中參數(shù)a從0增加到一個(gè)定值.模型S0會(huì)產(chǎn)生兩次岔分叉,如圖3(b)所示.第一次岔分叉是由于轉(zhuǎn)錄因子(式(2))的相互作用產(chǎn)生的,這使得系統(tǒng)從單穩(wěn)狀態(tài)S(X,Y,M,N,R,S)(a<0.652 1)轉(zhuǎn)化為兩個(gè)穩(wěn)定的平衡狀態(tài)S1(Xhigh,Ylow,M,N,R,S)和S2(Xlow,Yhigh,M,N,R,S),以及一個(gè)不穩(wěn)定的平衡狀態(tài)Su0(a>0.652 1).當(dāng)a達(dá)到另一個(gè)臨界值0.971 0時(shí),Xhigh引發(fā)下游轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控方程(式(3)),導(dǎo)致另一個(gè)岔分叉.因此S1分叉形成另外兩個(gè)穩(wěn)定平衡狀態(tài)S3(Xhigh,Ylow,Mhigh,Nlow,R,S)和S4(Xhigh,Ylow,Mlow,Nhigh,R,S),以及一個(gè)新的不穩(wěn)定的平衡態(tài)Su1.同理,對(duì)于另一對(duì)轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控模塊(式(4)),由于對(duì)稱(chēng)性,Yhigh也會(huì)導(dǎo)致S2分叉形成兩個(gè)穩(wěn)定平衡態(tài)S5(Xlow,Yhigh,M,N,Rhigh,Slow)和S6(Xlow,Yhigh,M,N,Rlow, Shigh),以及一個(gè)新的不穩(wěn)定的平衡態(tài)Su2.如果繼續(xù)增加a的值(?2),則穩(wěn)定平衡態(tài)S3,S4, S5和S6保持不變,不穩(wěn)定的平衡態(tài)Su0,Su1和Su2也會(huì)維持,如圖3(b)所示.

    圖3 3種不同調(diào)控回路下的分叉圖Fig.3 Three kinds of bifurcation diagrams with different regulation loops

    隨著參數(shù)值a的變化,系統(tǒng)(2),(3)和(4)分別對(duì)應(yīng)干細(xì)胞層級(jí)網(wǎng)絡(luò)的分化過(guò)程.然而,本研究關(guān)注的是多潛能細(xì)胞分化過(guò)程中的重編程的發(fā)生.顯然,系統(tǒng)(2),(3)和(4)中,S4與S5并不相等(Xhigh>Xlow,Ylow<Yhigh),細(xì)胞的重編程過(guò)程并沒(méi)有發(fā)生.另外,系統(tǒng)(3),(4)只與上游的系統(tǒng)(2)相關(guān),如果下游的系統(tǒng)(3)和(4)對(duì)上游沒(méi)有任何反饋,Xhigh,Xlow,Yhigh和Ylow會(huì)保持不變,重編程過(guò)程也就無(wú)法發(fā)生.那影響重編程過(guò)程的內(nèi)在機(jī)制究竟是什么?另一種假設(shè)是下游的轉(zhuǎn)錄因子對(duì)上游轉(zhuǎn)錄因子的反饋調(diào)控會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞重編程過(guò)程的發(fā)生[10-16].以上游的系統(tǒng)(式(2))和下游的系統(tǒng)(式(3)和(4))為研究對(duì)象,由于系統(tǒng)(式(2),(3)和(4))的對(duì)稱(chēng)性,可以假定下游對(duì)上游的反饋是對(duì)稱(chēng)的.a作為上游的輸入?yún)?shù),可以通過(guò)a的改變來(lái)描述反饋對(duì)上游的影響.為了保持層級(jí)網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)特性,反饋導(dǎo)致的a的改變是逐漸加快的.由此,可以建立一個(gè)相對(duì)合理可信的反饋機(jī)制,使得多潛能細(xì)胞在分化過(guò)程中出現(xiàn)重編程過(guò)程,如圖2(d)和圖3(c)所示,其中TB為跨臨界分叉的分叉點(diǎn).反饋回路的模型表述如下:

    式中,w0和w1為希爾系數(shù).形如方程(5)的函數(shù)常被用來(lái)描述基因表達(dá)[17].將方程(5)代入系統(tǒng)(2),(3)和(4),就得到了一個(gè)新的有雙負(fù)反饋回路的層級(jí)網(wǎng)絡(luò)模型:

    設(shè)定K=0.000 001,w0=w1=10,其他參數(shù)b,c,d和l保持不變,仍以a作為分叉參數(shù).如圖3(c)所示,當(dāng)a=0.652 0,0.970 0和8.081 0時(shí),共出現(xiàn)4處岔分叉.當(dāng)0<a<0.652 0時(shí),系統(tǒng)(6)處于單穩(wěn)狀態(tài);當(dāng)0.652 1<a<0.970 0時(shí),系統(tǒng)出現(xiàn)2個(gè)穩(wěn)定平衡態(tài);當(dāng)0.970 0<a<8.081 0時(shí),系統(tǒng)出現(xiàn)4個(gè)穩(wěn)定平衡態(tài);當(dāng)a>8.081 0時(shí),系統(tǒng)出現(xiàn)3個(gè)穩(wěn)定平衡態(tài).當(dāng)a=0.652 0時(shí),轉(zhuǎn)錄因子X(jué)和Y之間的相互作用引發(fā)第一個(gè)岔分叉,表示上游前體細(xì)胞分化為下游的兩種不同的前體細(xì)胞;當(dāng)a=0.970 0時(shí),轉(zhuǎn)錄因子對(duì)M,N和R,S的調(diào)控作用導(dǎo)致兩個(gè)岔分叉同時(shí)發(fā)生,表示兩組下游的前體細(xì)胞分化成為4個(gè)不同的細(xì)胞譜系.當(dāng)0.970 0<a<8.081 0時(shí),系統(tǒng)除了出現(xiàn)4個(gè)穩(wěn)定的平衡態(tài)之外,還出現(xiàn)了不穩(wěn)定的平衡態(tài).在a=6.040 0處,兩個(gè)穩(wěn)定的平衡態(tài)出現(xiàn)跨臨界分叉,從而改變了自身的穩(wěn)定性.在a=6.232 0處,兩個(gè)不穩(wěn)定的平衡態(tài)經(jīng)過(guò)鞍節(jié)點(diǎn)分叉后消失了.在a=8.081 0處,4個(gè)穩(wěn)定平衡態(tài)中的兩個(gè)以及一個(gè)不穩(wěn)定的平衡態(tài)通過(guò)岔分叉合并為一個(gè)穩(wěn)定的平衡態(tài),這表明兩種譜系不同的細(xì)胞轉(zhuǎn)化成了一種類(lèi)型的細(xì)胞,即發(fā)生了重編程過(guò)程.由此可知,通過(guò)層級(jí)網(wǎng)絡(luò)和下游對(duì)上游的負(fù)反饋調(diào)控,可以實(shí)現(xiàn)細(xì)胞的重編程過(guò)程.除了系統(tǒng)中的負(fù)反饋調(diào)控函數(shù)(見(jiàn)式(5)),通過(guò)其他形式的調(diào)控回路函數(shù)也能得到類(lèi)似的結(jié)果,例如,

    或者反饋調(diào)控的希爾函數(shù)形式:

    如果w0<0且w1<0,則上述負(fù)反饋回路將轉(zhuǎn)變?yōu)檎答伒那闆r.

    將反饋調(diào)控f1(M,N,R,S)和f2(M,N,R,S)加入系統(tǒng)(3),可得

    在合適的參數(shù)和希爾系數(shù)的情況下,上述模型也能實(shí)現(xiàn)干細(xì)胞的重編程過(guò)程.圖4所示為系統(tǒng)(式(7))的分叉,其中c=2.0,b=0.8,h=1.5,l=0.1,d=0.005,K0=1.5,n=4.由圖4可以看出,當(dāng)a=0.656 6,0.980 5,8.628 0和8.928 0時(shí),系統(tǒng)會(huì)發(fā)生岔分叉;當(dāng)a=8.667 0, 8.693 0時(shí)會(huì)產(chǎn)生鞍節(jié)點(diǎn)分叉.在正反饋回路的調(diào)控下,層級(jí)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)(式(6))在細(xì)胞分化的過(guò)程中也可以產(chǎn)生重編程過(guò)程,當(dāng)l=0.001,d=0.002,w0=w1=?1.4,其他參數(shù)不變時(shí),分叉如圖5(a)所示.而當(dāng)l=0.01,d=0.005,w0=w1=?1.5,其他參數(shù)不變時(shí),分叉如圖5(b)所示.

    圖4 系統(tǒng)的分叉Fig.4 Bifurcation of system

    圖5 正反饋調(diào)控下系統(tǒng)的分叉Fig.5 Bifurcation diagram of system with positive feedback regulation

    3 結(jié)束語(yǔ)

    干細(xì)胞分化,尤其是重編程過(guò)程是生物學(xué)界的一個(gè)熱點(diǎn)課題.細(xì)胞譜系重編程過(guò)程可以在不需要中間媒介的前提下直接將一個(gè)分化細(xì)胞轉(zhuǎn)化為另一種譜系細(xì)胞.實(shí)驗(yàn)中,通過(guò)激活特定細(xì)胞類(lèi)型的轉(zhuǎn)錄因子可以實(shí)現(xiàn)細(xì)胞的重編程過(guò)程.細(xì)胞重編程過(guò)程的實(shí)現(xiàn)是由多個(gè)轉(zhuǎn)錄因子共同調(diào)控實(shí)現(xiàn)的,純生物學(xué)實(shí)驗(yàn)手段較難解釋其深層次機(jī)制.因此,使用數(shù)學(xué)模型輔助研究干細(xì)胞重編程是揭示其深層次機(jī)制的有效手段.

    本工作根據(jù)實(shí)驗(yàn)揭示的調(diào)控網(wǎng)絡(luò),抽象出雙重負(fù)反饋回路的層級(jí)網(wǎng)絡(luò),通過(guò)分叉分析來(lái)揭示分層網(wǎng)絡(luò)以及反饋機(jī)制如何產(chǎn)生細(xì)胞重編程.研究結(jié)果表明,數(shù)學(xué)理論模型與實(shí)際實(shí)驗(yàn)結(jié)果較為吻合.

    由于生物系統(tǒng)的復(fù)雜性,上述系統(tǒng)模型可能不夠完善.例如,為了簡(jiǎn)化計(jì)算,假定上游系統(tǒng)和下游系統(tǒng)的配置以及參數(shù)值都相同,而在實(shí)際情況下,上游系統(tǒng)和下游系統(tǒng)之間配置類(lèi)似,但是參數(shù)值會(huì)有略微不同.雖然這對(duì)研究結(jié)果的影響并不明顯,細(xì)胞重編程現(xiàn)象仍可能出現(xiàn).此外,并未考慮轉(zhuǎn)錄因子為多倍體的情況.如果轉(zhuǎn)錄因子均為多倍體,在類(lèi)似的調(diào)控作用下,根據(jù)本工作建立的動(dòng)力學(xué)模型也會(huì)得出類(lèi)似的結(jié)果,但具體情況仍有待進(jìn)一步研究.

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    本文彩色版可登陸本刊網(wǎng)站查詢(xún):http://www.journal.shu.edu.cn

    Cell reprogramming based on hierarchical networks and feedback mechanism

    LIU Shijin,LIU Yanwei,WANG Ruiqi
    (College of Sciences,Shanghai University,Shanghai 200444,China)

    The process that pluripotent cells differentiate and finally commit to certain cell lineages originates from stem cells.It is performed with a series of cellfate decisions driven by pluripotent progenitors.Reprogramming of pluripotent cells can occur in this process.Focusing on the cell differentiation and presenting a hierarchical network with double negative feedbacks,the reprogramming strategy in the pathways of cell differentiation can be induced by integrated influence of a hierarchical network and the feedback regulatory mechanisms.

    cell reprogramming;hierarchical network;feedback regulatory;bifurcation analysis

    O 29

    A

    1007-2861(2016)05-0552-08

    10.3969/j.issn.1007-2861.2016.01.017

    2016-02-23

    王瑞琦(1974—),男,研究員,博士,研究方向?yàn)樯飻?shù)學(xué).E-mail:rqwang@shu.edu.cn

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