新型降糖藥，從“腸”計(jì)議

黃勤

56歲的陳先生確診2型糖尿病至今兩年有余，工作生活一帆風(fēng)順，但難以控制的高血糖時(shí)刻困擾著他。初始服用二甲雙胍，因惡心、食欲明顯減退而停藥；換用阿卡波糖后腹脹明顯、腸道排氣增多。陳先生經(jīng)常出差，且飲食不固定，服用格列吡嗪等胰島素促泌劑后，血糖波動(dòng)較大，低血糖頻發(fā)。去年底改為每天早餐前服用西格列汀1片后，血糖降至理想水平，近期糖化血紅蛋白水平為6.7%?，F(xiàn)陳先生逢人就夸自己服用的是“神藥”！每天吃一次藥，即使不能按時(shí)進(jìn)餐或偶爾多吃一點(diǎn)，血糖也不會(huì)像以前那樣出現(xiàn)大幅度波動(dòng)及發(fā)生低血糖了。

隨著人們對(duì)糖尿病發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的深入，腸道及腎臟在高血糖形成中的作用也逐漸受到關(guān)注，針對(duì)此靶點(diǎn)研發(fā)的降糖新藥也已上市，如陳先生服用的西格列汀，就屬于腸促胰素類藥物。

腸促胰素是進(jìn)食后由小腸內(nèi)分泌細(xì)胞反應(yīng)性分泌的一類激素，通過(guò)刺激胰島B細(xì)胞分泌胰島素使血糖降低。當(dāng)血糖高于正常時(shí)，它還有抑制胰島A細(xì)胞分泌胰高血糖素的作用（一種升高血糖的激素），故而更有利于血糖的平穩(wěn)控制。因?yàn)樗挥性谘歉哂谡r(shí)，才會(huì)刺激胰島素及抑制胰高血糖素的分泌，因而發(fā)生低血糖風(fēng)險(xiǎn)極小。但是體內(nèi)自身分泌的腸促胰素，入血后很快就會(huì)被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解，而糖尿病患者腸道分泌這類激素的功能又比正常人弱，因而無(wú)法很好地起到降血糖作用。目前已研發(fā)上市的這類藥物有二肽基肽酶-4抑制劑和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑兩類，主要用于2型糖尿病患者。

二肽基肽酶-4抑制劑 通過(guò)抑制人體自身腸促胰素的降解，提高內(nèi)源性腸促胰素的水平，從而延長(zhǎng)其作用時(shí)間，達(dá)到降低血糖的目的。陳先生患糖尿病時(shí)間較短，胰島分泌功能尚可，因而在飲食不規(guī)律的情況下，服用胰島素促泌劑時(shí)較易發(fā)生低血糖。而二肽基肽酶-4抑制劑呈血糖依賴性的作用機(jī)制，對(duì)于生活不規(guī)律人士來(lái)說(shuō)，服用單藥，或未與胰島素及胰島素促泌劑類藥物合用時(shí)，就能很大程度上降低低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

二肽基肽酶-4抑制劑目前國(guó)內(nèi)已上市藥物有西格列汀、沙格列汀、維格列汀、利格列汀及阿格列汀，副作用相對(duì)極小，但均屬于自費(fèi)藥物，日費(fèi)用約7元。除維格列汀需每日服藥1～2次外，其余藥物均一天僅需服藥一次，且可隨餐服用。這也避免了漏服藥物的可能，更好地提高了治療的依從性。聽(tīng)說(shuō)日本已有每周僅需服藥一次的同類藥物后，陳先生興奮不已，期待著國(guó)內(nèi)也能早日買到這種每周服用一次的藥物。

二甲雙胍是無(wú)該藥禁忌證患者的首選降糖藥物，二肽基肽酶-4抑制劑與其合用，也是臨床常用治療方案之一。目前國(guó)內(nèi)已有西格列汀和二甲雙胍固定劑量的復(fù)方制劑，每日服用1～2次，每次1片，更好地簡(jiǎn)化了臨床治療方案，提高了治療依從性。不少糖尿病患者已體會(huì)到了這一復(fù)方制劑的便捷有效性。

胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑 屬外源性腸促胰素的類似物，皮下注射后可以提高體內(nèi)腸促胰素的水平，從而實(shí)現(xiàn)降低血糖的作用。目前應(yīng)用于臨床的制劑有艾塞那肽和利拉魯肽，前者需一天2次餐前注射，后者僅需一天在固定時(shí)間注射1次?；?型糖尿病多年的吳女士，還伴有高血壓、冠心病、肥胖等疾病。原本使用預(yù)混胰島素每日早晚餐前半小時(shí)注射，日劑量達(dá)78單位，同時(shí)服用二甲雙胍和阿卡波糖。但血糖波動(dòng)較大，且活動(dòng)量稍加大，就會(huì)發(fā)生低血糖。一年前吳女士在醫(yī)護(hù)人員指導(dǎo)下啟用了利拉魯肽，并逐漸調(diào)整治療方案，1個(gè)月后她不僅停用了胰島素和阿卡波糖，且降壓藥物的種類也減少了一種，體重減輕了1千克。治療中棘手的難題，如難以降低的體重、大劑量胰島素及口服藥物使用仍不能控制的血糖等，均迎刃而解。研究顯示，該類藥物不僅能有效降低血糖、低血糖風(fēng)險(xiǎn)小，同時(shí)還具有改善胰島B細(xì)胞功能、減輕體重、改善血壓等作用。但目前仍處于自費(fèi)階段，常規(guī)用量的月治療費(fèi)用約1 700元。另外，國(guó)外已上市了僅需每周注射一次的艾塞那肽制劑，使治療更為方便。

此外，國(guó)外已上市的降糖新藥還有鈉離子依賴型葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（如達(dá)格列凈和坎格列凈），通過(guò)抑制腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖排泄，從而降低血糖。其作用的發(fā)揮，不依賴于胰島功能。觀察顯示該類藥物還能降低體重。

降糖治療需要兼顧有效性及安全性，并盡量做到便捷，治療的個(gè)體化極為重要。無(wú)論是降糖新藥還是老藥，糖尿病患者在選用前均需要與醫(yī)護(hù)人員充分交流，切忌自行盲目變換治療方案。

（作者每周一、三上午有專家門診）