不同給藥方法治療急性心力衰竭大鼠的療效對(duì)比研究

張 璐，王 建，陸小華，黃銀秋，周厚琴，趙艷玲

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，四川 成都611137； 2.解放軍第302醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100039)

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不同給藥方法治療急性心力衰竭大鼠的療效對(duì)比研究

張 璐，王 建，陸小華，黃銀秋，周厚琴，趙艷玲

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，四川 成都611137； 2.解放軍第302醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100039)

目的：探討治療急性心力衰竭大鼠的最佳給藥方法。方法：選取健康雄性大鼠80只，以隨機(jī)數(shù)字表法分為空白對(duì)照組、模型組、附子一號(hào)組、干姜一號(hào)組、姜附一號(hào)組、附子二號(hào)組、干姜二號(hào)組、姜附二號(hào)組等8組，每組各10只。附子一號(hào)組、干姜一號(hào)組、姜附一號(hào)組大鼠按20 ml/kg灌胃給予相應(yīng)藥液，模型組大鼠灌胃給予同體積純水，1日1次，連續(xù)7 d；附子二號(hào)組、干姜二號(hào)組和姜附二號(hào)組于造模成功后一次性給予藥物。于一號(hào)組末次給藥后，觀察不同給藥方法對(duì)急性心力衰竭大鼠血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)、心肌組織以及B淋巴細(xì)胞瘤-2基因(Bcl-2)、Bcl-2相關(guān)X蛋白(Bax)和動(dòng)力相關(guān)蛋白1(Drp1)的影響。結(jié)果：血流動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示，姜附的緩解作用顯著大于單用附子，同時(shí)，一號(hào)組大鼠各指標(biāo)改善率普遍高于二號(hào)組；心肌組織病理學(xué)顯示，姜附改善大鼠心肌組織損傷的病理變化作用優(yōu)于附子，此外，附子、姜附一號(hào)組大鼠個(gè)指標(biāo)緩解率顯著優(yōu)于二號(hào)組；Bax、Bcl-2以及Drp1的核酸水平顯示，附子、干姜以及姜附一號(hào)組大鼠各指標(biāo)緩解率均大于二號(hào)組，且姜附組優(yōu)于附子及干姜單獨(dú)給藥組。結(jié)論：對(duì)于急性心力衰竭大鼠模型而言，預(yù)防性給藥的效果優(yōu)于一次性給藥，提示相關(guān)實(shí)驗(yàn)可采納預(yù)防與治療結(jié)合的給藥方法。

急性心力衰竭； 大鼠； 附子； 干姜； 配伍； 給藥方法

附子為毛茛科植物烏頭AconitumcarmichaeliiDebx的子根加工品，具有回陽(yáng)救逆、補(bǔ)火助陽(yáng)、散寒止痛的功效。干姜為姜科植物姜ZingiberofficinaleRosc.的干燥根莖，具有溫中散寒、回陽(yáng)通脈、溫肺化飲的功效，可用于脘腹冷痛、嘔吐泄瀉、肢冷脈微、寒飲喘咳等。張仲景在《傷寒論》中記載，每遇陽(yáng)衰厥逆重證，除投之以附子外，常常輔以干姜。歷代有關(guān)附子配伍干姜用于回陽(yáng)救逆的方劑較多，其中以治療亡陽(yáng)四肢逆冷為主。鹽酸普羅帕酮能抑制細(xì)胞膜鈉內(nèi)流，延長(zhǎng)心房、心室心肌動(dòng)作電位時(shí)程和有效不應(yīng)期，除具有明顯的鈉通道阻滯作用外，還可抑制心肌，使心肌收縮力降低、心排出量下降和降低血壓，導(dǎo)致心源性休克。有研究報(bào)道，鹽酸普羅帕酮靜脈注射造成心力衰竭動(dòng)物模型，造模過(guò)程中發(fā)現(xiàn)模型動(dòng)物肢尾發(fā)冷、呼吸微弱，血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè)結(jié)果顯示左心室平均壓下降，左心室壓力上升和下降最大速率均明顯下降，與臨床心陽(yáng)虛衰證的表現(xiàn)基本一致，故可認(rèn)為本模型屬于心陽(yáng)虛衰證。本實(shí)驗(yàn)觀察了附子、干姜以及姜附2種不同的給藥方法對(duì)急性心力衰竭大鼠的緩解作用，擬為相關(guān)實(shí)驗(yàn)提供最佳給藥方法。

1 材料

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

SD大鼠，雄性，無(wú)特定病原體級(jí)，體質(zhì)量(200±20)g，由斯貝福(北京)生物技術(shù)有限公司提供，動(dòng)物許可證號(hào)：SCXK-(軍)2012-0004。在光照周期12 h ∶12 h循環(huán)、恒溫20～22 ℃、相對(duì)濕度45%～50%的環(huán)境中適應(yīng)性飼養(yǎng)3 d后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

1.2 受試藥物

本研究選擇實(shí)驗(yàn)研究以及臨床上使用較多的附子炮制品黑順片作為研究對(duì)象。同時(shí)，結(jié)合附子的臨床用藥實(shí)際，選用2次水煎煮的方法制備附子樣品。黑順片(北京綠野藥業(yè)有限公司，批號(hào)：12110605)經(jīng)解放軍第302醫(yī)院肖小河教授鑒定，為毛茛科植物烏頭AconitumcarmichaeliiDebx的子根加工品，藥材品質(zhì)符合《中華人民共和國(guó)藥典》(2015年版)的規(guī)定。干姜(北京綠野藥業(yè)有限公司，批號(hào)：12110605)經(jīng)解放軍第302醫(yī)院肖小河教授鑒定，為姜科植物姜ZingiberofficinaleRosc.的干燥根莖，藥材品質(zhì)符合《中華人民共和國(guó)藥典》(2015年版)的規(guī)定。

1.3 儀器

旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(上海申生科技有限公司，型號(hào)：SENCOR50B)，調(diào)溫電熱套(北京中興偉業(yè)儀器有限公司，型號(hào)：ZB-14)，真空干燥箱(上海市實(shí)驗(yàn)儀器總廠，型號(hào)：ZK-82B)，電子天平(美國(guó)雙杰兄弟有限公司，型號(hào)：AE163)。Mini-6k微型離心機(jī)(杭州奧盛儀器有限公司)；Leica2016型石蠟切片機(jī)(上海萊卡儀器有限公司)；HC-3018R型高速冷凍離心機(jī)(安徽中科中佳科學(xué)儀器有限公司)；PL602-L型電子天平[梅特勒-托利多儀器(上海)有限公司)]；Nikon E200型光學(xué)顯微鏡(上海尼康儀器有限公司)。

2 方法

2.1 樣品的制備

2.1.1 藥材的選擇：依據(jù)前期實(shí)驗(yàn)結(jié)果，黑附片與干姜在1∶1的質(zhì)量比例配伍時(shí)，兩者配伍的生物熱活性最強(qiáng)。故本課題選擇黑附片、干姜及其1∶1配伍水煎液為研究對(duì)象。采用同批次藥材，保證樣品的一致性、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的可交匯性和分析結(jié)果的可比性。

2.1.2 附子、干姜及配伍水煎液的制備：根據(jù)前期研究基礎(chǔ)，采用傳統(tǒng)水煎煮制備附子、干姜及配伍的水煎液：加入10倍量水浸泡0.5 h后，回流提取1.5 h，將藥液用紗布過(guò)濾，濾渣加入8倍量的水再次回流提取1 h，紗布過(guò)濾，合并2次的濾液，70 ℃下減壓濃縮并干燥成粉末，用時(shí)現(xiàn)配為水煎液。

2.2 動(dòng)物分組與處理

取健康雄性大鼠80只，隨機(jī)分為空白組、模型組、附子一號(hào)組、干姜一號(hào)組、姜附一號(hào)組、附子二號(hào)組、干姜二號(hào)組、姜附二號(hào)組，共8組，每組10只。附子一號(hào)組、干姜一號(hào)組和姜附一號(hào)組按20 ml/kg灌胃給予大鼠相應(yīng)藥液，模型組給予同體積的純水，灌胃1日1次，連續(xù)7 d。附子二號(hào)組、干姜二號(hào)組和姜附二號(hào)組于造模成功后一次性給于藥物進(jìn)行治療。

2.3 建立大鼠急性心力衰竭模型

末次給藥0.5 h后，腹腔注射20%烏拉坦麻醉，頸部正中切開(kāi)，暴露并分離右頸總動(dòng)脈，切開(kāi)后將含有1%肝素的0.9%氯化鈉溶液的導(dǎo)管插入左心室，頸總動(dòng)脈插管聯(lián)通多導(dǎo)生理記錄儀，記錄血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)。分離左側(cè)頸淺靜脈，靜脈注入肝素1 200 U/kg。分離右側(cè)頸總動(dòng)脈，經(jīng)頸總動(dòng)脈插入表面涂有液體石蠟、內(nèi)徑1 mm充滿肝素的心導(dǎo)管至左心室，另一端經(jīng)換能器與BL-420E多道生理記錄儀相連，觀察記錄心率(HR)、左心室內(nèi)壓最大上升速率(+dp/dtmax)、左心室內(nèi)壓最大下降速率(-dp/dtmax)、左心室收縮壓(LVSP)、左心室舒張末壓(LVEDP)。正常大鼠的平均+dp/dtmax為6 000～8 000 mm Hg/s(1 mm Hg=0.133 kPa)，HR為350～450次/min。采用恒速泵從靜脈注射鹽酸普羅帕酮注射液與尼莫酮注射液(V∶V=1 ∶1)混合溶液(空白組注射0.9%氯化鈉溶液)，注射速度10 ml/h，注射時(shí)間6～7 min，注射劑量1.0～1.2 ml；此時(shí)+dp/dtmax下降約50%。穩(wěn)定5 min，觀察+dp/dtmax是否上升，若無(wú)上升趨勢(shì)，即造模成功。

2.4 藥效學(xué)研究

麻醉狀態(tài)下造模成功后，于劍突下1 cm處縱向切開(kāi)1.5 cm，分離出十二指腸，于十二指腸與胃連接處下1 cm處標(biāo)記，注射給予相應(yīng)藥物，空白組和模型組給予等體積純水，然后將十二指腸緩慢送回腹腔；待穩(wěn)定5 min后，觀察記錄給藥后30 min內(nèi)HR、+dp/dtmax、-dp/dtmax、LVSP、LVDP。心功能測(cè)定結(jié)束后，迅速打開(kāi)胸腔觀察心臟情況并摘取心臟，用預(yù)冷0.9%氯化鈉溶液沖洗，迅速剪除大血管、心房、心臟外結(jié)締組織，濾紙吸干表面水分，取左心室心肌，心底部組織切小塊經(jīng)10%甲醛固定，石蠟包埋，組織切片，蘇木精-伊紅染色法染色，進(jìn)行病理檢查；心尖部組織迅速置于液氮中速凍，并轉(zhuǎn)移至-80 ℃冰箱中保存以供檢測(cè)其他指標(biāo)[1-3]。

2.5 病理組織學(xué)檢查

取出多聚甲醛固定的心臟組織，采用常規(guī)石蠟包埋，5 μm厚度連續(xù)切片，常規(guī)脫蠟，蘇木精-伊紅染色法染色，制備成病理切片后，光鏡下觀察心肌組織病理學(xué)變化情況并拍照[4-6]。

2.6 RNA提取、cDNA合成以及逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)

取心肌組織約黃豆大小，在液氮中研磨，加入Trizol后固定。采用Trizol法提取大鼠心肌組織中總RNA。采用紫外分光光度計(jì)測(cè)定其純度及含量，RNA在波長(zhǎng)260 nm吸光度與在波長(zhǎng)280 nm吸光度的比值為1.8～2.0時(shí)認(rèn)為純度較好，用于本實(shí)驗(yàn)。提取的RNA按逆轉(zhuǎn)錄試劑盒說(shuō)明書(shū)反應(yīng)條件逆轉(zhuǎn)錄合成cDNA。將SYBRGreen PCR Master Mix kit預(yù)混液和引物在熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)儀進(jìn)行擴(kuò)增。以甘油醛-3-磷酸脫氫酶為內(nèi)參，實(shí)驗(yàn)操作按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，記錄Ct值，并計(jì)算各心肌組織中mRNA的相對(duì)表達(dá)量。

2.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3 結(jié)果

與空白組相比，模型組大鼠LVSP、LVDP、HR、+dp/dtmax以及-dp/dtmax顯著降低，LVDP顯著升高，提示造模成功。給藥后，姜附的緩解作用顯著大于單用附子，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，同時(shí)，一號(hào)組大鼠的改善率普遍高于二號(hào)組，見(jiàn)圖1—15。

圖1 一號(hào)組大鼠HR變化比較±s，n=8)Fig 1 Comparison of changes of HR in rats of ±s，n=8)

圖2 一號(hào)組大鼠+dp/dtmax變化比較±s，n=8)Fig 2 Comparison of changes of +dp/dtmax in rats of ±s，n=8)

圖3 一號(hào)組大鼠-dp/dtmax變化比較±s，n=8)Fig 3 Comparison of changes of-dp/dtmax in rats of ±s，n=8)

圖4 一號(hào)組大鼠LVSP變化比較±s，n=8)Fig 4 Comparison of changes of LVSP in rats of ±s，n=8)

圖5 一號(hào)組大鼠LVDP變化比較±s，n=8)Fig 5 Comparison of changes of LVDP in rats of ±s，n=8)

圖6 二號(hào)組大鼠HR變化比較±s，n=8)Fig 6 Comparison of changes of HR in rats of ±s，n=8)

圖7 二號(hào)組大鼠+dp/dtmax變化比較±s，n=8)Fig 7 Comparison of changes of +dp/dtmax in rats of ±s，n=8)

圖8 二號(hào)組大鼠-dp/dtmax變化比較±s，n=8)Fig 8 Comparison of changes of-dp/dtmax in rats of ±s，n=8)

圖9 二號(hào)組大鼠LVSP變化比較±s，n=8)Fig 9 Comparison of changes of LVSP in rats of ±s，n=8)

圖10 二號(hào)組大鼠LVDP變化比較±s，n=8)Fig 10 Comparison of changes of LVDP in rats of ±s，n=8)

圖11 一、二號(hào)組大鼠HR改善率比較±s，n=8)Fig 11 Comparison of improvement of HR between ±s，n=8)

圖12 一、二號(hào)組大鼠+dp/dtmax改善率比較±s，n=8)Fig 12 Comparison of improvement of +dp/dtmax between ±s，n=8)

圖13 一、二號(hào)組大鼠-dp/dtmax改善率對(duì)比±s，n=8)Fig 13 Comparison of improvement of-dp/dtmax between ±s，n=8)

圖14 一、二號(hào)組大鼠LVSP改善率比較±s，n=8)Fig 14 Comparison of improvement of LVSP between ±s，n=8)

圖15 一、二號(hào)組大鼠LVDP改善率比較±s，n=8)Fig 15 Comparison of improvement of LVDP between ±s，n=8)

心肌組織病理學(xué)顯示，正常大鼠心肌組織結(jié)構(gòu)清晰完整，心肌細(xì)胞排列規(guī)則，未見(jiàn)細(xì)胞變性、壞死和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)等病理變化。經(jīng)造模后，心肌組織有明顯的病變：病變表現(xiàn)為免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和心肌細(xì)胞膨脹、壞死和裂解等。附子能輕微減少炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和組織損傷，姜附可顯著減少炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和心肌組織損傷的病理變化；此外附子以及姜附一號(hào)組的緩解作用顯著優(yōu)于二號(hào)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)圖16。

核酸水平實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，模型組的B淋巴細(xì)胞瘤-2基因(Bcl-2)水平明顯高于空白組，Bcl-2相關(guān)X蛋白(Bax)和動(dòng)力相關(guān)蛋白1(Drp1)的水平均明顯低于空白組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示造模成功；附子、干姜以及姜附一號(hào)組的緩解作用均大于二號(hào)組，姜附組的緩解作用優(yōu)于附子及干姜單獨(dú)給藥組，見(jiàn)圖17—19。

4 討論

附子、干姜相須為用，作為溫陽(yáng)祛寒最常見(jiàn)的藥對(duì)，能增強(qiáng)回陽(yáng)救逆、溫中散寒止痛的功效[7]。目前對(duì)兩者配伍的研究已經(jīng)普遍引起國(guó)內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注[8-10]。歷代文獻(xiàn)所載含有附子、干姜配伍的方劑較多，如僅《方劑大辭典》就收錄了1 563首，其中附子、干姜質(zhì)量比例從1∶1至5∶3不等。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，附子、干姜藥對(duì)的1∶1質(zhì)量比例為最佳配伍比例，故本實(shí)驗(yàn)采用該比例進(jìn)行藥效學(xué)研究。

Bcl-2蛋白是Bcl-2原癌基因的編碼產(chǎn)物，細(xì)胞存活促進(jìn)因子，定位于線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和連續(xù)的核周膜，在胚胎組織中廣泛表達(dá)。Bcl-2能夠阻止細(xì)胞色素C從線粒體釋放到細(xì)胞質(zhì)，從而抑制細(xì)胞凋亡。Bax是與Bcl-2同源的水溶性相關(guān)蛋白、Bcl-2基因家族中細(xì)胞凋亡促進(jìn)基因，Bax的過(guò)度表達(dá)可拮抗Bcl-2的保護(hù)效應(yīng)而使細(xì)胞趨于死亡。Drp1是線粒體分裂的必需蛋白，其過(guò)度表達(dá)可促進(jìn)線粒體的分裂以及細(xì)胞色素的釋放。因此，本實(shí)驗(yàn)選擇檢測(cè)Bcl-2、Bax及Drp1的核酸水平作為藥效學(xué)考察的指標(biāo)之一[11-12]。

A.空白組；B.模型組；C.附子一號(hào)組；D.附子二號(hào)組；E.干姜一號(hào)組；F.干姜二號(hào)組；G.姜附一號(hào)組；H.姜附二號(hào)組A.Blank group；B.Model group；C.Monkshood group one；D.Monkshood group two；E.Dried ginger group one；F.Dried ginger group two；G.Ginger and monkshood group one；H.Ginger and monkshood group two圖16 病理切片(×200)Fig 16 Pathological section(×200)

圖17 8組大鼠Bax核酸水平比較±s，n=8)Fig 17 Comparison of Bax nucleic acid level ±s，n=8)

圖18 8組大鼠Bcl-2核酸水平比較±s，n=8)Fig 18 Comparison of Bcl-2 nucleic acid level ±s，n=8)

圖19 8組大鼠Drp1核酸水平比較±s，n=8)Fig 19 Comparison of Drp1 nucleic acid level ±s，n=8)

本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，給藥后，姜附的緩解作用顯著大于單用附子，同時(shí)，一號(hào)組的改善率普遍高于二號(hào)組；心肌組織病理學(xué)結(jié)果顯示，姜附改善大鼠心肌組織損傷的病理變化作用優(yōu)于附子，此外，附子、姜附一號(hào)組的緩解作用顯著優(yōu)于二號(hào)組；bcl-2、bax及drp1的核酸水平顯示，附子、干姜及姜附一號(hào)組的緩解作用均大于二號(hào)組，且姜附組的緩解作用優(yōu)于附子及干姜單獨(dú)給藥組。綜上可知，對(duì)于急性心力衰竭大鼠模型而言，預(yù)防性給藥的效果優(yōu)于一次性給藥，提示相關(guān)實(shí)驗(yàn)可采納預(yù)防與治療結(jié)合的給藥方法。

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Comparative Study on Different Administration Methods in Treatment of Acute Heart Failure in RatsΔ

ZHANG Lu1，2, WANG Jian1, LU Xiaohua1，2, HUANG Yinqiu1，2, ZHOU Houqin1，2, ZHAO Yanling2

(1.Pharmacy College, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine,Sichuan Chengdu 611137, China; 2.Dept.of Pharmacy, 302 Military Hospital of China, Beijing 100039, China)

OBJECTIVE：To probe into the optimized administration methods in treatment of acute heart failure in rats. METHODS: 80 healthy male rats were randomly selected to be divided into blank control group, model group, monkshood group one, dried ginger group one, ginger and monkshood group one, monkshood group two, dried ginger group two, ginger and monkshood group two via the random number table, with 10 cases in each. Monkshood group one, dried ginger group one, ginger and monkshood group one were given 20 ml/kg corresponding liquid by intragastric administration.model group received the same volume of water by intragastric administration,one time one day, a continuous 7 d.Monkshood group two, dried ginger group two, ginger and monkshood group two were gived single medication after modeling successfully. After the last administration of group one, effects of different administration methods on hemodynamics parameters, myocardial tissue and Bcl-2, Bax and Drp1 of acute heart failure rats. RESULTS: According to results of hemodynamic, ginger and monkshood appended significantly greater than monkshood alone, meanwhile, the improvement rate of various indicators in the 1st group was generally higher than those of the 2nd group. According to the myocardial tissue pathology, the effects of ginger and monkshood in improving the pathological changes of myocardial tissue damage were better than those of monkshood, in addition, the remission rate of various indicators of monkshood group one, dried ginger group one, ginger and monkshood group one were better than those of group two, and ginger and monkshood group was better than monkshood group and dried ginger group. CONCLUSIONS: In terms of the rat model of acute heart failure, prophylactic administration is better than a one-time administration, which suggests that experiments can adopt the method of administration of the combination of prevention and treatment.

Acute heart failure; Rats; Monkshood; Dried ginger; Combination; Administration method

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.81173571、No.81573631)

R965；R972

A

1672-2124(2016)11-1451-05

2016-08-29)

*博士研究生。研究方向：臨床中藥學(xué)。E-mail：413182269@qq.com

#通信作者：主任藥師，博士，研究員。研究方向：中藥藥理學(xué)。E-mail：zhaoyl2855@126.com

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2016.11.003