膽管導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤的診斷與治療

樓健穎

·講 座·

膽管導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤的診斷與治療

樓健穎

膽管導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm of the bile duct, IPMN-B)是一種少見的膽道系統(tǒng)疾病，為膽管內(nèi)乳頭狀腫瘤(intraductal papillary neoplasm of the bile duct,IPNB)的一種病理類型。向膽管腔內(nèi)外生性生長的乳頭狀腫瘤分泌大量黏液而堵塞膽管造成肝內(nèi)外膽管囊狀擴張或肝內(nèi)囊性腫塊為其臨床病理特征，根據(jù)乳頭狀腫瘤發(fā)病部位可將IPMN-B分為中央型、外周型和混合型。由于其病理特征與胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas,IPMN-P)相似，根據(jù)組織學(xué)形態(tài)可分為胰膽型、胃型、腸型和嗜酸細(xì)胞型4個亞型。IPMN-B常伴有肝內(nèi)膽管結(jié)石，可累及肝內(nèi)外膽管的任何部位，可為多灶性病變，通常為非浸潤性生長，病理分為膽管上皮的低、中級別上皮內(nèi)瘤變和高級別上皮內(nèi)瘤變，屬癌前病變，應(yīng)當(dāng)積極手術(shù)治療或內(nèi)鏡治療，通常預(yù)后較好。對多灶性或雙側(cè)IPMN-B病變以及晚期發(fā)生膽汁性肝硬化的病人具有肝臟移植指征。

膽管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤；膽管內(nèi)乳頭狀腫瘤；肝內(nèi)膽管結(jié)石；胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤

膽管導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm of the bile duct, IPMN-B)是一種少見的膽道系統(tǒng)疾病，為膽管內(nèi)乳頭狀腫瘤(intraductal papillary neoplasm of the bile duct, IPNB)的一種病理類型[1]，在近年才逐步被肝膽外科醫(yī)生和病理科醫(yī)生所認(rèn)識。IPNB可分為產(chǎn)黏液的(IPMN-B)和不產(chǎn)黏液的兩種類型，其臨床癥狀、影像表現(xiàn)、組織病理學(xué)表現(xiàn)均有很大差異，應(yīng)當(dāng)區(qū)別對待[1-2]。IPMN-B主要表現(xiàn)為向膽管腔內(nèi)外生性生長的乳頭狀腫瘤，可以分泌大量黏液而堵塞膽管造成膽管囊狀擴張或肝內(nèi)囊性腫塊、梗阻性黃疸和膽管炎等，嚴(yán)重者可導(dǎo)致膽汁性肝硬化。通常伴有肝內(nèi)膽管結(jié)石，可表現(xiàn)為發(fā)熱、腹痛和黃疸三聯(lián)征?？衫奂案蝺?nèi)外膽管的任何部位，可為單灶或多灶性病變，通常為非浸潤性生長，病理分為膽管上皮的低、中級別上皮內(nèi)瘤變和高級別上皮內(nèi)瘤變，部分腫瘤可以發(fā)生浸潤性生長，完整切除后多不影響病人生存。由于其病理特征與胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas, IPMN-P)相似[3]，被認(rèn)為是類似疾病，根據(jù)組織學(xué)形態(tài)可分為胰膽型、胃型、腸型和嗜酸細(xì)胞型4個亞型[4-5]。由于其臨床表現(xiàn)隱匿，缺乏特征性表現(xiàn)，容易誤診和漏診，現(xiàn)筆者對IPMN-B的診斷和治療進(jìn)行了總結(jié)，以提高對該病的認(rèn)識。

一、診斷

由于IPMN-B臨床較少見，臨床醫(yī)生、影像科醫(yī)生和病理科醫(yī)生均對IPMN-B認(rèn)識不足，且其缺乏特異的臨床癥狀和影像診斷標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)前診斷率較低。往往在術(shù)中切開膽總管后發(fā)現(xiàn)膽管內(nèi)黏液才考慮到IPMN-B的可能，臨時制定治療策略和手術(shù)方案，容易造成治療失敗。因此對于無法確定梗阻原因同時伴肝內(nèi)外膽管囊狀擴張或肝內(nèi)囊性占位的梗阻性黃疸病人，特別是伴有肝內(nèi)膽管結(jié)石者，應(yīng)當(dāng)考慮本病的可能。需要進(jìn)行全面的影像學(xué)和(或)內(nèi)鏡檢查，以術(shù)前明確診斷，提高IPMN-B的R0切除率，達(dá)到根治和降低復(fù)發(fā)的目的。

1.臨床表現(xiàn) IPMN-B的臨床表現(xiàn)無特異性，部分病人可完全無癥狀或表現(xiàn)為腹脹、消化不良等消化道癥狀。其臨床表現(xiàn)主要取決于IPNB的發(fā)生部位、大小和彌散程度，以及黏液的分泌量和黏稠度。發(fā)生于肝內(nèi)外周膽管的IPMN-B多無明顯膽道梗阻癥狀，而發(fā)生于一、二級肝內(nèi)膽管或肝外膽管的IPMN-B，其黏液容易造成膽管梗阻，可以出現(xiàn)腹痛、腹脹和黃疸癥狀。肝內(nèi)膽管結(jié)石和華支睪吸蟲被認(rèn)為與IPMN-B的發(fā)病有相關(guān)性，約近1/3的IPMN-B病人合并肝內(nèi)膽管結(jié)石[6]，可以伴有肝內(nèi)膽管結(jié)石的臨床癥狀，如發(fā)熱、腹痛和黃疸等膽管炎表現(xiàn)。對于晚期的IPMN-B可以發(fā)生膽汁性肝硬化，出現(xiàn)腹水、黃疸、脾腫大和上消化道出血等肝功能失代償?shù)谋憩F(xiàn)。

2.實驗室檢查 除了血清膽紅素升高外，多數(shù)IPMN-B病人的肝功能檢查可以出現(xiàn)肝酶的異常，堿性磷酸酶(AKP)和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)的升高較為常見?？沙霈F(xiàn)血清癌抗原(CA)19-9和癌胚抗原(CEA)的升高，但敏感性和特異性均不高。IPMN-B癌變或浸潤型IPMN-B可以出現(xiàn)血清CA19-9和CEA的明顯升高，膽汁CA19-9和CEA也可明顯升高，因此行囊腫穿刺活檢或經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)檢查時應(yīng)當(dāng)留取膽汁標(biāo)本，進(jìn)行膽汁CA19-9和CEA的測定。但目前并沒有證據(jù)表明血清或膽汁CA19-9的升高或升高幅度與IPMN-B癌變有相關(guān)性。急性膽管炎和膽道梗阻也可出現(xiàn)CA19-9的升高，但與膽管癌CA19-9的持續(xù)升高不同，膽管炎或膽道梗阻緩解后CA19-9常可回落或出現(xiàn)波動。

3.影像學(xué)檢查 所有的影像學(xué)表現(xiàn)應(yīng)當(dāng)結(jié)合IPMN-B的病理特征進(jìn)行分析。與IPMN-P病理特點相似，IPMN-B可發(fā)生于一、二級主要膽管和肝外膽管(中央型)，相當(dāng)于IPMN-P的主胰管型，多表現(xiàn)為肝內(nèi)外膽管廣泛的囊狀擴張，可見膽管腔內(nèi)息肉樣腫塊或結(jié)節(jié)，也可單純表現(xiàn)為肝內(nèi)外膽管擴張，需要與先天性膽管擴張癥鑒別。而發(fā)生于肝內(nèi)外周膽管的IPMN-B(外周型)往往表現(xiàn)為肝內(nèi)囊性腫塊，囊腫內(nèi)可見附壁結(jié)節(jié)或軟組織腫塊，同時伴肝內(nèi)外膽管擴張。外周型IPMN-B囊性腫塊需要與肝臟黏液性囊腺瘤(mucinous cystic neoplasm,MCN)鑒別，肝臟MCN往往為單房性囊腫，而外周型IPMN-B可為單房或多房囊腫，MCN通常不伴肝內(nèi)膽管擴張，而IPMN-B一般均伴有肝內(nèi)外膽管擴張；MCN與膽管不相通，而IPMN-B囊性腫塊多與膽管相通，影像檢查時應(yīng)當(dāng)作為鑒別MCN與IPMN-B的關(guān)鍵點。

超聲檢查通?？梢园l(fā)現(xiàn)肝內(nèi)外膽管的囊狀擴張或肝內(nèi)的囊性腫塊，膽管內(nèi)膽汁透聲降低，可發(fā)現(xiàn)管腔內(nèi)息肉樣病變，超聲造影(EUS)可監(jiān)測到瘤體血流變化。合并肝內(nèi)膽管結(jié)石的病人，超聲可以發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)膽管結(jié)石、肝葉段的萎縮纖維化以及正常肝葉段的增生肥大。

肝臟的斷層增強影像檢查如增強CT(MRI)是診斷IPMN-B的最常用手段，囊性腫塊、囊狀擴張膽管內(nèi)息肉樣病變和肝內(nèi)外膽管擴張是最常見的表現(xiàn)，膽管內(nèi)息肉樣病變和基底可出現(xiàn)輕中度強化，動、靜脈期和實質(zhì)期瘤體的密度或信號均低于肝臟實質(zhì)。彌散增強MRI對鑒別腺瘤是否發(fā)生癌變及評估膽管壁浸潤深度有較強的臨床意義。磁共振胰膽管成像(MRCP)能顯示擴張的膽管樹，可發(fā)現(xiàn)管腔內(nèi)充盈缺損，提示病變可能部位。有作者[7]根據(jù)IPMN-B的CT(MRI)影像表現(xiàn)將其分為：①典型IPMN-B：膽管內(nèi)腫瘤灶和腫瘤上、下游膽管均明顯擴張；②囊性IPMN-B：膽管呈局限性囊狀擴張，表現(xiàn)為囊性腫塊，囊內(nèi)可見瘤灶，可單發(fā)或多發(fā)；③無腫塊型IPMN-B：肝內(nèi)外膽管均明顯擴張，未見明顯瘤灶和囊性腫塊；④侵襲型IPMN-B：瘤體不僅向腔內(nèi)乳頭狀生長而且突破膽管壁向外浸潤膽管周圍組織。

ERCP曾被認(rèn)為是診斷IPMN-B的金標(biāo)準(zhǔn)，十二指腸鏡下發(fā)現(xiàn)十二指腸乳頭開口有黏液流出往往提示胰管內(nèi)或膽管內(nèi)有產(chǎn)黏液的病變存在，但無法明確病變部位和性質(zhì)，通常需要結(jié)合腹部斷層影像來發(fā)現(xiàn)病變來源。經(jīng)十二指腸膽道鏡(膽道子母鏡)可以發(fā)現(xiàn)膽管內(nèi)黏液和膽管壁乳頭狀結(jié)節(jié)或突起，還可行組織活檢明確診斷。同時膽道鏡還可以明確膽管病變部位、范圍(局灶或彌散性)，對制定下一步治療策略有重要作用。但對于黏液稠厚的病人通常無法建立良好的內(nèi)鏡視野，甚至無法辨別膽管開口方向，造成尋找原發(fā)病灶困難，喪失內(nèi)鏡優(yōu)勢。

二、命名與病理分型

過去對膽管內(nèi)乳頭狀腫瘤的命名并不統(tǒng)一，有稱膽管乳頭狀瘤、膽管內(nèi)乳頭狀瘤病(biliary papillomatosis)、膽管乳頭狀腺癌、膽管癌管內(nèi)生長型(intrahepatic cholangiocarcinoma of the intraductal growth type, IG)等，2010年消化系統(tǒng)腫瘤WHO分類按IPMN-P的命名方式將發(fā)生于膽管內(nèi)的乳頭狀腫瘤統(tǒng)一命名為IPNB[8]。并非所有的IPNB都會分泌黏液，造成“黏膽癥”，而產(chǎn)黏液的IPNB與不產(chǎn)黏液的IPNB臨床病理特點和治療策略差異很大[2]，因此IPMN-B為IPNB的獨特類型。與IPMN-P的分類相仿，IPMN-B根據(jù)乳頭狀腫瘤的病變部位不同可分為中央型、外周型和混合型，發(fā)生于一、二級主要膽管和肝外膽管的為中央型，相當(dāng)于IPMN-P的主胰管型，發(fā)生于二級膽管以上的肝內(nèi)外周膽管的為外周型，中央和外周均有病變?yōu)榛旌闲汀?/p>

參考IPMN-P的病理分型方式，根據(jù)IPMN-B的乳頭形態(tài)和被覆上皮細(xì)胞的不同，可將IPMN-B分為胃型、腸型、胰膽管型和嗜酸細(xì)胞型4個組織學(xué)類型，各自的黏蛋白表達(dá)、侵襲性、浸潤方式、癌變概率、癌變類型和預(yù)后并不相同[9]。胰膽管型表達(dá)MUC1和MUC5AC，不表達(dá)MUC2；胃型表達(dá)MUC5AC和MUC6，不表達(dá)MUC1和MUC2；腸型表達(dá)MUC2和MUC5AC，不表達(dá)MUC1；嗜酸細(xì)胞型表達(dá)MUC1、MUC5AC和MUC6，不表達(dá)MUC2。胰膽管型和胃型相對多見，可發(fā)生浸潤，常易癌變。而腸型IPMN-B乳頭形態(tài)類似于腸道絨毛狀腺瘤，可彌散分布于膽管腔壁表面，侵襲性小，較少發(fā)生浸潤，癌變類型多為膠樣癌，預(yù)后相對較好。

病理學(xué)上IPMN-B需與肝臟MCN相鑒別，MCN同樣起源于肝內(nèi)膽管上皮，以充滿黏液的囊性腫塊和附壁結(jié)節(jié)為其病理特征，MCN囊腫與膽管不相通，囊壁為黏液上皮和卵巢樣間質(zhì)，而IPMN-B囊腫與膽管相通，囊壁為原有膽管上皮與膠原纖維。

三、治療

1.治療策略 IPMN-B的治療較為復(fù)雜，如何在術(shù)前制定完善的治療策略是提高IPMN-B治療成功率的關(guān)鍵。如術(shù)前考慮IPMN-B可能，主張進(jìn)行多學(xué)科團(tuán)隊(multidisciplinary team,MDT)的診療模式，聯(lián)合肝膽外科醫(yī)生、消化內(nèi)科醫(yī)生、放射科醫(yī)生和病理科醫(yī)生進(jìn)行診治，提高IPMN-B根治率。盡量在術(shù)前通過影像和內(nèi)鏡檢查明確病變部位、范圍和性質(zhì)，以便術(shù)中有的放矢。

2.術(shù)前減黃 與其他外科梗阻性黃疸不同，幾乎所有的術(shù)前減黃措施對IPMN-B導(dǎo)致的梗阻性黃疸無效。包括經(jīng)皮經(jīng)肝膽管穿刺引流(PTCD)，經(jīng)皮經(jīng)肝膽囊穿刺引流(PTGD)、內(nèi)鏡下鼻膽管引流(ENBD)和膽道內(nèi)支架置入均由于膽管內(nèi)大量黏液的存在而無法通暢引流。因此，對于術(shù)前明確IPMN-B的梗阻性黃疸病人不主張進(jìn)行有創(chuàng)的減黃措施。但對于合并肝內(nèi)膽管結(jié)石的IPMN-B病人伴膽道感染，有明確的肝內(nèi)膽管狹窄及遠(yuǎn)端膽管擴張，黃疸和膽管炎均較嚴(yán)重的可以考慮行遠(yuǎn)端膽管的穿刺減壓，部分緩解膽道壓力，減少細(xì)菌入血。

3.內(nèi)鏡治療 十二指腸鏡不但可以用于IPMN-B的診斷，還可以通過膽道子母鏡進(jìn)行膽管內(nèi)結(jié)石和黏液的清除，以通暢膽道，暫時緩解癥狀 。經(jīng)皮經(jīng)肝膽道鏡(percutaneous trans-hepatic cholangioscopy, PTCS)[10]可以通過PTCD后逐步擴張竇道，纖維或電子膽道鏡直接進(jìn)入肝內(nèi)外膽管，尋找原發(fā)病灶進(jìn)行定位，還可以通過組織活檢明確診斷。對合并肝內(nèi)膽管結(jié)石的病人可以同時清除結(jié)石，并通過沖洗、網(wǎng)籃和吸引等方法清理黏液，解除梗阻。由于PTCS建立的竇道一般可以達(dá)到22F左右，口徑較大，黏液相對易于引出。而且可以重復(fù)置入膽道引流管(一般要求18F以上，以便再次膽道鏡進(jìn)入)進(jìn)行多次操作。對于多灶及雙側(cè)彌散病灶而無法通過手術(shù)治愈的病人可以考慮行PTCS治療，甚至可以長期留置引流管，定期清理黏液，延長病人生存時間。

隨著射頻消融和激光技術(shù)的進(jìn)步，對于局灶性的息肉樣病變還可以通過PTCS對突起的病灶進(jìn)行內(nèi)鏡下消融或切除。鈥激光不僅可以切割組織而且具有凝血的功效[11]，對于切除膽管壁上的息肉樣病變安全有效，是治療IPMN-B的有力武器。而且鈥激光還可以對肝內(nèi)膽管結(jié)石進(jìn)行激光碎石，方便IPMN-B合并肝內(nèi)膽管結(jié)石的清除。但在內(nèi)鏡下操作鈥激光不僅需要過硬的膽道鏡技術(shù)而且得充分掌握鈥激光的性能，以避免膽管損傷和膽道出血。

4.手術(shù)治療 IPMN-B為癌前期病變，盡管目前文獻(xiàn)未見IPMN-B癌變率的報道，但一項對476例IPNBs病人的系統(tǒng)回顧分析中發(fā)現(xiàn)43%的IPNBs病變具有浸潤性[12]，一旦臨床表現(xiàn)與影像檢查懷疑IPNB時所有病人均應(yīng)當(dāng)接受手術(shù)治療，以防疾病進(jìn)展。同樣手術(shù)治療是根治IPMN-B的唯一有效手段。即使術(shù)前已經(jīng)明確診斷，所有IPMN-B病人必須進(jìn)行術(shù)中膽道鏡檢查，以進(jìn)一步確定病變部位、范圍和性質(zhì)，以免病灶殘留。對于局限葉段或一側(cè)肝葉的病變，手術(shù)相對簡單，行包含病變的肝段葉切除或一側(cè)半肝切除即可。而對于多灶性病變或彌散性病變的病人，治療極為棘手，通過肝切除一般無法達(dá)到R0切除，此類病人通常需要進(jìn)行肝臟移植手術(shù)。無條件行肝移植的病人，則可考慮行含主要病灶的肝葉、半肝或肝三葉切除，殘余肝臟內(nèi)的病灶可用術(shù)中膽道鏡下射頻消融或鈥激光切除病灶。對于術(shù)中明確有殘余病灶的病人應(yīng)當(dāng)行T管引流或膽腸Roux-en-Y吻合并置入空腸橋袢內(nèi)引流管，以便術(shù)后繼續(xù)行膽道鏡檢查和治療。IPMN-B病人的T管和空腸橋袢內(nèi)引流管也可以長期留置，以便術(shù)后反復(fù)處理復(fù)發(fā)病灶。

四、小結(jié)

IPMN-B臨床少見，多合并肝內(nèi)膽管結(jié)石，與IPMN-P相似屬癌前期病變，一旦懷疑本病應(yīng)當(dāng)積極手術(shù)治療，達(dá)到R0切除，以防疾病進(jìn)展和復(fù)發(fā)。

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310009 杭州，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院肝膽胰外科

樓健穎，Email:loujianying@163.com

R735.8

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10.3969/j.issn.1003-5591.2016.05.002

2016-09-20)