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    熱休克蛋白70基因多態(tài)性與疾病易感性的研究進(jìn)展

    2016-12-16 03:22:51付林堯綜述杜衍捷易宣孜金醒昉審校
    重慶醫(yī)學(xué) 2016年33期
    關(guān)鍵詞:易感性等位基因多態(tài)性

    付林堯,熊 清 綜述,杜衍捷,易宣孜,金醒昉 審校

    (昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院老年病科,昆明 650000)

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    熱休克蛋白70基因多態(tài)性與疾病易感性的研究進(jìn)展

    付林堯,熊 清 綜述,杜衍捷,易宣孜,金醒昉△審校

    (昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院老年病科,昆明 650000)

    熱休克蛋白70;基因多態(tài)性;易感性;綜述

    原核和真核生物在受到理化因素如缺氧缺血、高溫、毒物、及某些重金屬刺激后,產(chǎn)生熱應(yīng)激蛋白基因的啟動,誘導(dǎo)合成一組有保護(hù)作用的蛋白質(zhì),能使細(xì)胞或生物從各種應(yīng)激中恢復(fù)以及保護(hù)它們免遭應(yīng)激因素?fù)p害,稱此類蛋白為熱休克蛋白(heat shock proteins,HSPs)。HSPs在機(jī)體應(yīng)激損傷的恢復(fù)中起著至關(guān)重要的作用,根據(jù)其大概的相對分子質(zhì)量主要分為6個家族,如 HSP100(100×103~110×103)、HSP90(83×103~90×103)、HSP70(66×103~78×103)、HSP60、HSP40及小HSP(<40×103)家族[1]。而HSPs 作為一個多基因家族,在其漫長的進(jìn)化過程中本來就存在著遺傳和突變,有研究發(fā)現(xiàn)HSPs的基因多態(tài)性與許多疾病的發(fā)生有關(guān)聯(lián)。近年來HSP70基因多態(tài)性的研究較多,很多研究都表明它與某些疾病的易感性有關(guān),本文主要綜述了近年來關(guān)于HSP70的基因多態(tài)性與某些疾病相關(guān)性的研究概況。

    1 HSP70基因家族

    HSP70家族是HSPs中最為保守和研究最多的應(yīng)激蛋白,對溫度和應(yīng)激條件最為敏感,且功能最為重要。機(jī)體或細(xì)胞受到應(yīng)激刺激時(shí),HSP70的合成明顯增加,能夠使機(jī)體或細(xì)胞受損減輕和恢復(fù)加快。HSP70作為許多結(jié)構(gòu)和功能蛋白質(zhì)的“分子伴侶”,在促進(jìn)新生多肽鏈的正確折疊、轉(zhuǎn)運(yùn)和組裝以及變性蛋白質(zhì)的修復(fù)、清除中起到了調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)活性和功能的作用。在正常情況下,HSP70只位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi);當(dāng)細(xì)胞受到應(yīng)激刺激時(shí),細(xì)胞核、胞質(zhì)內(nèi)HSP70 迅速增加;當(dāng)細(xì)胞處于恢復(fù)階段時(shí),細(xì)胞核內(nèi)的HSP70消失,細(xì)胞質(zhì)內(nèi)仍有低水平HSP70表達(dá)。

    表1 人熱休克家族主要成員[2]

    依據(jù)劃分標(biāo)準(zhǔn)的不同,對HSP70的分類也不盡相同,按照其功能和表達(dá)位置的不同可主要分為4種:(1)HSP72(誘導(dǎo)型HSP70),通常在正常細(xì)胞中不表達(dá)或表達(dá)較少,但在熱應(yīng)激或者是其他應(yīng)激原的誘導(dǎo)下,表達(dá)迅速的增加;(2)HSP73(結(jié)構(gòu)型HSP70),又稱為熱應(yīng)激同源蛋白70[HSC70(HSPA8)],在所有細(xì)胞中均能表達(dá),含量較高,應(yīng)激時(shí)可略增加;(3)GRP78(葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78),存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中;(4)GRP75,主要存在于線粒體中。

    按照基因編碼的位置不同可主要分為HSP70-1(HSPA1A),HSP70-2(HSPA1B),HSP70-hom(HSPA1L),三者均無內(nèi)含子,基因編碼均位于6號染色體短臂上,主要組織相容性復(fù)合體Ⅲ區(qū)域內(nèi)。HSP70-1 或HSP70-2 基因編碼區(qū)十分相似,僅3′非翻譯區(qū)略有不同。HSP70-Hom 表達(dá)產(chǎn)物與HSP70-1 或HSP70-2 基因產(chǎn)物序列90%相同,在表達(dá)調(diào)控上有差異,HSP70-1結(jié)構(gòu)性低水平表達(dá)可以被誘導(dǎo);HSP70-2僅在誘導(dǎo)后表達(dá);HSP70-hom在正常和應(yīng)激狀態(tài)均可表達(dá),但正常情況下表達(dá)水平較低。

    2 HSP70基因多態(tài)性

    HSP70的基因多態(tài)性主要表現(xiàn)在其相應(yīng)基因位點(diǎn)上,各顯性基因位點(diǎn)上等位基因的差異造成HSP70的表達(dá)的不同,很多研究表明HSP70基因位點(diǎn)的多態(tài)性與某些疾病或機(jī)體再次應(yīng)激的易感性有關(guān)[2],HSP70-1基因主要在110(A/C)、120(T/C)、190(G/C)和438(C/T)位點(diǎn)存在多態(tài)性,HSP70-2基因主要在145(A/G)、1267(A/G)、2074(G/C)和2257(G/C)位點(diǎn)存在多態(tài)性,HSP70-hom基因主要在1097、2437(T/C)、2180(G/A)和2763(G/A)位點(diǎn)存在多態(tài)性[3]。

    3 HSP70多態(tài)性與疾病發(fā)生的相關(guān)性

    在同一環(huán)境因素變化下,一些人反應(yīng)強(qiáng)烈,出現(xiàn)患病,甚至死亡。然而有些人確對這一變化毫無反應(yīng),這就說明不同的個體對于外界環(huán)境中有害因素的易感性存在差異,這也決定了不同個體對于疾病的易感性明顯不同。導(dǎo)致個人對于疾病的易感性的不同一般是由相應(yīng)基因位點(diǎn)突變引起的,即單核苷酸多態(tài)性(SNP),這一基因被稱為易感基因。HSP70是作為一種應(yīng)激性蛋白,對應(yīng)激因素的反應(yīng)較為敏感,會因?yàn)閼?yīng)激反應(yīng)的刺激而表達(dá)明顯增加。研究發(fā)現(xiàn)HSP70基因位點(diǎn)多態(tài)性與多種疾病相關(guān)聯(lián),目前研究得較多的與HSP70多態(tài)相關(guān)的疾病有缺血性腦梗死、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、2型糖尿病、消化道潰瘍、肺癌、職業(yè)病等。

    3.1 缺血性腦卒中 缺血性腦卒中是指局部腦組織因血液循環(huán)障礙,缺血、缺氧而發(fā)生的軟化壞死。研究顯示,HSP70蛋白水平的動態(tài)變化與缺血性腦梗死及其病情的輕重密切相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)[4],HSP70-1(190G/C)位點(diǎn)基因型分布在缺血性腦卒中患者和健康人中有明顯差異,特別是缺血性腦卒中患者中CC、GC基因型出現(xiàn)的頻率要明顯高于健康對照組,說明HSP70-1(190G/C)位點(diǎn)基因多態(tài)性與缺血性腦卒中密切相關(guān),CC、GC基因型會加大患缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)。Wei等[5]發(fā)現(xiàn),HSP70-1(190G/C)位點(diǎn)GC基因型在腦梗死組中明顯升高,說明攜帶GC基因型的個體發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)明顯較高。雖然二者都是研究的同一基因同一位點(diǎn)的單核苷酸多態(tài)性,但結(jié)果卻出現(xiàn)差異,這可能與研究的例數(shù)較少、人群不同有關(guān),需要大樣本研究來進(jìn)一步的證實(shí),究竟是HSP70-1(190G/C)位點(diǎn)的哪一等位基因與腦梗死的關(guān)聯(lián)更為密切。何燕等[6]研究顯示與健康組比較,腦梗死組HSP70-hom TT基因型及T等位基因明顯升高,分別達(dá)到70.48%和82.38%。攜帶T等位基因人群發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)是C等位基因的2.121倍,TT基因型人群發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。說明HSP70-hom(2437T/C)位點(diǎn)TT基因型及T等位基因與腦梗死的發(fā)生有密切關(guān)系,下一步筆者將通過體外細(xì)胞試驗(yàn)和動物實(shí)驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證HSP70-hom+2437位點(diǎn)在腦梗死的發(fā)生、發(fā)展中的作用,觀察T、C兩種等位基因中哪種等位基因?qū)δX梗死的神經(jīng)元凋亡有保護(hù)作用以及該作用的具體機(jī)制。

    3.2 冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(CHD) CHD是威脅人類健康的常見疾病,發(fā)展中國家的CHD患者近年來逐漸增多[7]。Hrira等[8]研究表明,HSP70-2(1267A/G)位點(diǎn)G等位基因在慢性冠狀動脈疾病(CAD)患者中出現(xiàn)的頻率明顯增高,與健康對照組相比GG基因型在CAD患者中有更高的分布率;Mardan等[9]通過對628例CAD患者的HSP70-2(1267A/G)位點(diǎn)研究發(fā)現(xiàn),HSP70-2(1267A/G)位點(diǎn)G等位基因在血管造影陽性和血管造影陰性的CAD患者中出現(xiàn)頻率均明顯高于對照組,均說明HSP70-2(1267A/G)位點(diǎn)G等位基因攜帶者對CAD具有隱性易感性,并可能增加患CAD的風(fēng)險(xiǎn)。吳韋等[10]通過CHD組與對照組對比檢測HSP70基因多態(tài)性發(fā)現(xiàn):HSP70-1(+190G/C)多態(tài)性與CHD危險(xiǎn)性有關(guān)聯(lián),其中HSP70-1(190G/C)位點(diǎn)(GC+CC)基因型、C等位基因是CHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素;Dulin等[11]通過研究體循環(huán)中粒細(xì)胞內(nèi)HSP70-1與動脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)發(fā)現(xiàn),攜帶HSP70-1(-110A/C和190G/C)CC基因型的患者比其他基因型的粒細(xì)胞內(nèi)HSP70-1水平低,介于粒細(xì)胞內(nèi)HSP70-1抗動脈粥樣硬化的功能,血清中HSP70的濃度則可作為一項(xiàng)檢測動脈粥樣硬化的生物指標(biāo),用于預(yù)防CAD的發(fā)生。

    3.3 2型糖尿病 據(jù)中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會流行病學(xué)調(diào)查顯示:目前我國城鎮(zhèn)人口中,糖尿病患者約有4 100萬人,人口老齡化和生活方式的改變使我國糖尿病患病率呈明顯上升趨勢。研究發(fā)現(xiàn),糖尿病腎臟病變和健康人HSP70-1、HSP70-2基因型分布明顯不同,HSP70-1(-110A/C)和HSP70-1(190A/C)位點(diǎn)CC基因型在糖尿病腎病患者中出現(xiàn)的頻率要比健康對照組更加頻繁。HSP70-2(1267A/G)位點(diǎn)GG基因型及G等位基因與糖尿病腎病密切相關(guān),G等位基因的OR值達(dá)到4.7[12]。Umapathy等[13]發(fā)現(xiàn),HSP70-2(1538A/G)位點(diǎn)GG基因型、HSP70-hom(2437C/T)位點(diǎn)TT基因型頻率在2型糖尿病患者和健康人的分布有明顯差異,HSP70-2(1538A/G)位點(diǎn)G等位基因、HSP70-hom(2437C/T)位點(diǎn)T等位基因的分布頻率明顯高于健康人,說明HSP70-1(-110A/C、190A/C)位點(diǎn)C等位基因、HSP70-2(1267A/G、1538A/G)位點(diǎn)G等位基因、HSP70-hom(2437C/T)位點(diǎn)T等位基因均有增加糖尿病腎病的風(fēng)險(xiǎn)的趨勢。

    3.4 消化性潰瘍 近期研究發(fā)現(xiàn)壓力和抑郁等心理應(yīng)激與消化系統(tǒng)疾病密切相關(guān),心理應(yīng)激會增加消化系統(tǒng)疾病的風(fēng)險(xiǎn)[14],HSP70蛋白作為一種應(yīng)激蛋白,與消化性潰瘍有密切聯(lián)系。Ferrer等[15]發(fā)現(xiàn)HSP70-2(1267A/G)位點(diǎn) AG基因型與GG基因型相比更容易導(dǎo)致十二指腸潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)增加。Ghorbani等[16-18]對消化性潰瘍、幽門螺旋桿菌感染者、健康人各50名,進(jìn)行活檢組織DNA提取是發(fā)現(xiàn)HSP70-2(1267A/G)位點(diǎn)的AA/AG/GG基因型分布分別為10%、88%、2%;10%、86%、4%;40%、52%、8%,說明HSP70-2(1267A/G)位點(diǎn)基因多態(tài)性與消化性潰瘍和幽門螺旋桿菌的感染密切相關(guān),AG基因型會增加消化性潰瘍的風(fēng)險(xiǎn),該位點(diǎn)與幽門螺旋桿菌的相關(guān)性可能是導(dǎo)致消化性潰瘍易感性的主要原因,HSP70-2(1267A/G)位點(diǎn)可以作為消化性潰瘍易感性的遺傳學(xué)標(biāo)記物。

    3.5 肺癌 在我國肺癌的發(fā)病率及病死率已居所有惡性腫瘤之首,其中男性發(fā)病率和病死率居第一位,女性發(fā)病率居第二位,病死率居第一位[19]。有學(xué)者[20]對159例肺癌患者做病例對照研究時(shí)發(fā)現(xiàn),肺癌患者HSP70-1(190G/C)位點(diǎn)G、C等位基因頻率在兩組之間的分布具有明顯差異,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí),CC基因型的個體患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)是GG基因型的2.30倍,純合子CC基因型可能會加大患肺癌的風(fēng)險(xiǎn),并且能影響其HSP70的轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)。通過對43例晚期轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌的HSP72的表達(dá)研究發(fā)現(xiàn),HSP70-2(1267A/G)位點(diǎn)具有多態(tài)性,GG基因型攜帶者細(xì)胞中HSP70的表達(dá)較攜帶AA或AG基因型的患者明顯減少,并且攜帶GG基因型的患者較A等位基因攜帶者生存率低。HSP70 GG基因型與小細(xì)胞肺癌患者細(xì)胞中HSP72表達(dá)減少密切相關(guān),也是小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的消極因素[21]。王玉珍等[22]研究發(fā)現(xiàn)HSP70-hom(2437C/T)位點(diǎn)各基因型和等位基因頻率分布在肺癌病例組和對照組之間,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。非TT基因型攜帶者患肺鱗癌危險(xiǎn)性是TT基因型攜帶者的2.17倍,說明HSP70-hom 2437位點(diǎn)基因多態(tài)性與肺鱗癌的發(fā)生具有相關(guān)性。以上研究都說明HSP70的基因多態(tài)性與肺癌的形成有著密切的聯(lián)系,HSP70基因位點(diǎn)多態(tài)性可能會為肺癌的風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后提供有效的生物學(xué)指標(biāo),但是肺癌的發(fā)生機(jī)制與HSP70關(guān)系還需要進(jìn)一步研究和驗(yàn)證,為肺癌的預(yù)防和治療提供新的依據(jù)。

    3.6 職業(yè)病 當(dāng)機(jī)體受到環(huán)境的刺激時(shí)就會產(chǎn)生熱休克蛋白對機(jī)體、細(xì)胞進(jìn)行保護(hù),如高原病的缺氧,煤工、礦工工作環(huán)境中的粉塵都會促進(jìn)熱休克蛋白的產(chǎn)生增加,從而減輕外界環(huán)境刺激對機(jī)體的傷害。周舫等[23]將煤礦工人中病例組與對照組進(jìn)行對比發(fā)現(xiàn),病例組HSP70-1(190G/C)位點(diǎn)CC基因型的頻率明顯高于對照組,CC基因型個體發(fā)生煤工塵肺的風(fēng)險(xiǎn)是GG基因型個體的2.36 倍,HSP70-1(190G/C)位點(diǎn)CC基因型可能是煤工塵肺的一個易感基因型,有該基因型的工人患煤工塵肺的概率更大。Zhang等[24]通過對225例煤工塵肺(CWP)患者及294例健康人的HSP70-1(190G/C)、HSP70-2(1267A/G)、HSP70-hom(2347T/C)位點(diǎn)基因單核苷酸多態(tài)性做評估時(shí)發(fā)現(xiàn),這些基因的多態(tài)性與CWP的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān),在不同種類的CWP患者中HSP70-2(1267A/G)位點(diǎn)G等位基因有明顯差異,在CWP患者和對照組中,HSP70-hom(2347T/C)位點(diǎn)G等位基因的頻率也存在明顯的區(qū)別,差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Hu等[25]也發(fā)現(xiàn)HSP70-1(190G/C)、HSP70-hom(2347T/C)基因多態(tài)性與煤工肺損傷密切相關(guān),以上研究說明HSP70-1(190G/C)C等位基因、HSP70-2(1267A/G)位點(diǎn)G等位基因、HSP70-hom(2347T/C)T等位基因與CWP嚴(yán)重程度及易感性關(guān)系密切,并又增加CWP患病的風(fēng)險(xiǎn)。外界環(huán)境對機(jī)體的影響是職業(yè)病發(fā)生的最主要因素,而環(huán)境理化因素改變時(shí)則會導(dǎo)致HSP70發(fā)生相應(yīng)的變化,所以職業(yè)病的發(fā)生與HSP70變化有著密切聯(lián)系,HSP70基因多態(tài)性的研究對于職業(yè)病的防治有促進(jìn)作用。

    4 展 望

    近年來的研究還顯示,HSP70基因多態(tài)性還與甲狀腺功能亢進(jìn)[26]、肝癌、胃癌[27]、精神系統(tǒng)疾病[28]、青光眼[29]、白內(nèi)障[30]、肥胖等有關(guān)聯(lián)。這些疾病與外界因素刺激或遺傳因素有一定關(guān)系,而HSP70的位點(diǎn)上基因的變異的會導(dǎo)致對于這些疾病的易感性,從而增加患病的風(fēng)險(xiǎn)。然而,僅了解基因多態(tài)性與疾病的相關(guān)性還不能夠解釋疾病易感的機(jī)制,下一步將針對HSP70某一位點(diǎn)的等位基因與疾病的相關(guān)性做出深入探究,明確基因的突變對于疾病易感性的聯(lián)系以及該突變基因?qū)τ诩膊“l(fā)生、發(fā)展影響的內(nèi)在機(jī)制。HSP70基因多態(tài)性的研究將有助于對某些疾病易感性的預(yù)測,為未來疾病的預(yù)防和基因靶點(diǎn)治療方面提供了新的方向。

    [1]Tiwari S,Thakur R,Shankar J.Role of heat-shock proteins in cellular function and in the biology of fungi[J].Biot Res Intern,2015(2):1-11.

    [2]Radons J.The human HSP70 family of chaperones:where do we stand?[J].Cell Stress Chaperones,2016,21(3):379-404.

    [3]Broquet AH,Thomas G,Masliah J,et al.Expression of the molecular chaperone Hsp70 in detergent-resistant microdomains correlates with its membrane delivery and release[J].J Biol Chem,2003,278(24):21601-21606.

    [4]Liu J,Cheng J,Peng J,et al.Effects of polymorphisms of heat shock protein 70 gene on ischemic stroke,and interaction with smoking in China[J].Clin Chim Acta,2007,384(1/2):64-68.

    [5]Wei Y,Wang W,He Y,et al.Interaction between hypertension and HSP70 variants increase the risk of cerebral ischemia in Chinese Han population:an association study.[J].Gene,2013,513(2):239-243.

    [6]何燕,魏云鴻,楊文慧,等.熱休克蛋白70-hom基因多態(tài)性與老年腦梗死易感性的研究[J].中華老年心腦血管病雜志,2012,14(12):1271-1274.

    [7]Gaziano TA,Bitton A,Anand S,et al.Growing epidemic of coronary heart disease in low-and middle-income countries[J].Curr Probl Cardiol,2010,35(2):72-115.

    [8]Hrira MY,Chkioua L,Slimani A,et al.Hsp70-2 gene polymorphism:susceptibility implication in Tunisian patients with coronary artery disease[J].Diagn Pathol,2012,7(1):1-5.

    [9]Mardan NM,Pasdar A,Jamialahmadi K,et al.Association of heat shock protein70-2(HSP70-2)gene polymorphism with coronary artery disease in an Iranian population[J].Gene,2014,550(2):180-184.

    [10]吳韋,姜醒華,黃謙,等.熱休克蛋白70基因多態(tài)性在冠心病中的作用[J].臨床心血管病雜志,2014,30(3):231-235.

    [11]Dulin E,García-Barreno P,Guisasola MC.Genetic variations of HSPA1A,the heat shock protein levels,and risk of atherosclerosis[J].Cell Stress Chaperones,2012,17(4):507-516.

    [12]Buraczynska M,Swatowski A,Buraczynska K,et al.Heat-shock protein gene polymorphisms and the risk of nephropathy in patients with type 2 diabetes[J].Clin Sci(Lond),2009,116(1):81-86.

    [13]Umapathy D,Krishnamoorthy E,Muthukumaran P,et al.Association of A1538G and C2437T single nucleotide polymorphisms in heat shock protein 70 genes with type 2 diabetes[J].Lab Med,2012(6):250-255.

    [14]Lee SP,Sung IK,Kim JH,et al.The effect of emotional stress and depression on the prevalence of digestive diseases[J].J Neurogastroenterol Motil,2015,21(2):273-282.

    [15]Ferrer M,Malespín-Bendaa W.Polymorphisms in genes coding for HSP-70 are associated with gastric cancer and duodenal ulcer in a population at high risk of gastric cancer in Costa Rica[J].Arch Med Res,2013,44(6):467-474.

    [16]Ghorbani MJ,Salehi Z,Sabet EE,et al.Anatlysis of HSPA1B A1267G gene polymorphism in peptic ulcer[J].Mol Biol(Mosk),2015,48(5):728-732.

    [17]Ghorbani M,Salehi Z,Ghorbani E,et al.Analysis of 1267G/A HSP70-2 gene polymorphism in patients with peptic ulcers in Shiraz[J].Arak Med Univers J,2014,16(82):53-62.

    [18]Ghorbani M,Salehi Z,Ejtehadi F,et al.Analysis of HSP70-2 gene G1267A polymorphism in Helicobacter pylori infected patients[J].J Mazand Univers Med Sci,2014,23(2):128-133.

    [19]Hong QY,Wu GM,Qian GS,et al.Prevention and management of lung cancer in China[J].Cancer,2015,121(Suppl 17):3080-3088.

    [20]Wang Y,Zhou F,Wu Y,et al.The relationship between three heat shock protein 70 gene polymorphisms and susceptibility to lung cancer[J].Clin Chem Laborat Med,2010,48(11):1657-1663.

    [21]Szondy K,Rusai K,Szabó AJ,et al.Tumor cell expression of heat shock protein(HSP)72 is influenced by HSP72[HSPA1B A(1267)G] polymorphism and predicts survival in small cell lung cancer(SCLC)patients[J].Cancer Invest,2012,30(4):317-322.

    [22]王玉珍,吳逸明,李偉輝,等.熱休克蛋白70-hom基因+2437(T/C)位點(diǎn)基因多態(tài)性與肺癌的關(guān)系[J].鄭州大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2010,45(2):219-222.

    [23]周舫,秦衛(wèi)東,王玉珍,等.HSP70基因多態(tài)性對煤工塵肺遺傳易感性的影響[J].衛(wèi)生研究,2010(3):279-282.

    [24]Zhang H,Jin T,Zhang G,et al.Polymorphisms in heat-shock protein 70 genes are associated with coal workers′ pneumoconiosis in southwestern China[J].In Vivo,2011,25(2):251-257.

    [25]Hu Z,Zhang H,Li W,et al.Relationship between HSP70 gene polymorphisms and susceptibility to lung function injury of cock-oven workers[J].Zhonghua lao dong wei sheng zhi ye bing za zhi,2015,33(3):166-170.

    [26]Wang YP,Tang Z,Peng BK,et al.Heat shock protein 70 polymorphisms in Chinese patients with Graves′ disease[J].Gene Mole Res Gmr,2015,14(4):18376-18383.

    [27]Kuang D,Chen W,Song YZ,et al.Association between the HSPA1B ±1267A/G polymorphism and cancer risk:a meta-analysis of 14 case-control studies[J].Asian Pac J Cancer Prev,2014,15(16):6855-6861.

    [28]Bozidis P,Hyphantis T,Mantas C,et al.HSP70 polymorphisms in first psychotic episode drug-native schizophrenic patients[J].Life Sci,2014,100(2):133-137.

    [29]Nowak A,Majsterek I,Karolina PS,et al.Analysis of the expression and polymorphism of APOE,HSP,BDNF,and GRIN2B genes associated with the neurodegeneration process in the pathogenesis of primary open angle glaucoma[J].Current Molecul Med,2015(3):384-391.

    [30]Zhang Y,Gong J,Zhang L,et al.Genetic polymorphisms of HSP70 in age-related cataract[J].Cell Stress Chaperones,2013,18(6):703-709.

    付林堯(1990-),碩士,主要從事老年病方面的研究?!?/p>

    ? 述·

    10.3969/j.issn.1671-8348.2016.33.037

    R394

    A

    1671-8348(2016)33-4718-04

    2016-04-18

    2016-06-06)

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