• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    熱休克蛋白70基因多態(tài)性與疾病易感性的研究進(jìn)展

    2016-12-16 03:22:51付林堯綜述杜衍捷易宣孜金醒昉審校
    重慶醫(yī)學(xué) 2016年33期
    關(guān)鍵詞:易感性等位基因多態(tài)性

    付林堯,熊 清 綜述,杜衍捷,易宣孜,金醒昉 審校

    (昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院老年病科,昆明 650000)

    ?

    熱休克蛋白70基因多態(tài)性與疾病易感性的研究進(jìn)展

    付林堯,熊 清 綜述,杜衍捷,易宣孜,金醒昉△審校

    (昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院老年病科,昆明 650000)

    熱休克蛋白70;基因多態(tài)性;易感性;綜述

    原核和真核生物在受到理化因素如缺氧缺血、高溫、毒物、及某些重金屬刺激后,產(chǎn)生熱應(yīng)激蛋白基因的啟動,誘導(dǎo)合成一組有保護(hù)作用的蛋白質(zhì),能使細(xì)胞或生物從各種應(yīng)激中恢復(fù)以及保護(hù)它們免遭應(yīng)激因素?fù)p害,稱此類蛋白為熱休克蛋白(heat shock proteins,HSPs)。HSPs在機(jī)體應(yīng)激損傷的恢復(fù)中起著至關(guān)重要的作用,根據(jù)其大概的相對分子質(zhì)量主要分為6個家族,如 HSP100(100×103~110×103)、HSP90(83×103~90×103)、HSP70(66×103~78×103)、HSP60、HSP40及小HSP(<40×103)家族[1]。而HSPs 作為一個多基因家族,在其漫長的進(jìn)化過程中本來就存在著遺傳和突變,有研究發(fā)現(xiàn)HSPs的基因多態(tài)性與許多疾病的發(fā)生有關(guān)聯(lián)。近年來HSP70基因多態(tài)性的研究較多,很多研究都表明它與某些疾病的易感性有關(guān),本文主要綜述了近年來關(guān)于HSP70的基因多態(tài)性與某些疾病相關(guān)性的研究概況。

    1 HSP70基因家族

    HSP70家族是HSPs中最為保守和研究最多的應(yīng)激蛋白,對溫度和應(yīng)激條件最為敏感,且功能最為重要。機(jī)體或細(xì)胞受到應(yīng)激刺激時(shí),HSP70的合成明顯增加,能夠使機(jī)體或細(xì)胞受損減輕和恢復(fù)加快。HSP70作為許多結(jié)構(gòu)和功能蛋白質(zhì)的“分子伴侶”,在促進(jìn)新生多肽鏈的正確折疊、轉(zhuǎn)運(yùn)和組裝以及變性蛋白質(zhì)的修復(fù)、清除中起到了調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)活性和功能的作用。在正常情況下,HSP70只位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi);當(dāng)細(xì)胞受到應(yīng)激刺激時(shí),細(xì)胞核、胞質(zhì)內(nèi)HSP70 迅速增加;當(dāng)細(xì)胞處于恢復(fù)階段時(shí),細(xì)胞核內(nèi)的HSP70消失,細(xì)胞質(zhì)內(nèi)仍有低水平HSP70表達(dá)。

    表1 人熱休克家族主要成員[2]

    依據(jù)劃分標(biāo)準(zhǔn)的不同,對HSP70的分類也不盡相同,按照其功能和表達(dá)位置的不同可主要分為4種:(1)HSP72(誘導(dǎo)型HSP70),通常在正常細(xì)胞中不表達(dá)或表達(dá)較少,但在熱應(yīng)激或者是其他應(yīng)激原的誘導(dǎo)下,表達(dá)迅速的增加;(2)HSP73(結(jié)構(gòu)型HSP70),又稱為熱應(yīng)激同源蛋白70[HSC70(HSPA8)],在所有細(xì)胞中均能表達(dá),含量較高,應(yīng)激時(shí)可略增加;(3)GRP78(葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78),存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中;(4)GRP75,主要存在于線粒體中。

    按照基因編碼的位置不同可主要分為HSP70-1(HSPA1A),HSP70-2(HSPA1B),HSP70-hom(HSPA1L),三者均無內(nèi)含子,基因編碼均位于6號染色體短臂上,主要組織相容性復(fù)合體Ⅲ區(qū)域內(nèi)。HSP70-1 或HSP70-2 基因編碼區(qū)十分相似,僅3′非翻譯區(qū)略有不同。HSP70-Hom 表達(dá)產(chǎn)物與HSP70-1 或HSP70-2 基因產(chǎn)物序列90%相同,在表達(dá)調(diào)控上有差異,HSP70-1結(jié)構(gòu)性低水平表達(dá)可以被誘導(dǎo);HSP70-2僅在誘導(dǎo)后表達(dá);HSP70-hom在正常和應(yīng)激狀態(tài)均可表達(dá),但正常情況下表達(dá)水平較低。

    2 HSP70基因多態(tài)性

    HSP70的基因多態(tài)性主要表現(xiàn)在其相應(yīng)基因位點(diǎn)上,各顯性基因位點(diǎn)上等位基因的差異造成HSP70的表達(dá)的不同,很多研究表明HSP70基因位點(diǎn)的多態(tài)性與某些疾病或機(jī)體再次應(yīng)激的易感性有關(guān)[2],HSP70-1基因主要在110(A/C)、120(T/C)、190(G/C)和438(C/T)位點(diǎn)存在多態(tài)性,HSP70-2基因主要在145(A/G)、1267(A/G)、2074(G/C)和2257(G/C)位點(diǎn)存在多態(tài)性,HSP70-hom基因主要在1097、2437(T/C)、2180(G/A)和2763(G/A)位點(diǎn)存在多態(tài)性[3]。

    3 HSP70多態(tài)性與疾病發(fā)生的相關(guān)性

    在同一環(huán)境因素變化下,一些人反應(yīng)強(qiáng)烈,出現(xiàn)患病,甚至死亡。然而有些人確對這一變化毫無反應(yīng),這就說明不同的個體對于外界環(huán)境中有害因素的易感性存在差異,這也決定了不同個體對于疾病的易感性明顯不同。導(dǎo)致個人對于疾病的易感性的不同一般是由相應(yīng)基因位點(diǎn)突變引起的,即單核苷酸多態(tài)性(SNP),這一基因被稱為易感基因。HSP70是作為一種應(yīng)激性蛋白,對應(yīng)激因素的反應(yīng)較為敏感,會因?yàn)閼?yīng)激反應(yīng)的刺激而表達(dá)明顯增加。研究發(fā)現(xiàn)HSP70基因位點(diǎn)多態(tài)性與多種疾病相關(guān)聯(lián),目前研究得較多的與HSP70多態(tài)相關(guān)的疾病有缺血性腦梗死、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、2型糖尿病、消化道潰瘍、肺癌、職業(yè)病等。

    3.1 缺血性腦卒中 缺血性腦卒中是指局部腦組織因血液循環(huán)障礙,缺血、缺氧而發(fā)生的軟化壞死。研究顯示,HSP70蛋白水平的動態(tài)變化與缺血性腦梗死及其病情的輕重密切相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)[4],HSP70-1(190G/C)位點(diǎn)基因型分布在缺血性腦卒中患者和健康人中有明顯差異,特別是缺血性腦卒中患者中CC、GC基因型出現(xiàn)的頻率要明顯高于健康對照組,說明HSP70-1(190G/C)位點(diǎn)基因多態(tài)性與缺血性腦卒中密切相關(guān),CC、GC基因型會加大患缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)。Wei等[5]發(fā)現(xiàn),HSP70-1(190G/C)位點(diǎn)GC基因型在腦梗死組中明顯升高,說明攜帶GC基因型的個體發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)明顯較高。雖然二者都是研究的同一基因同一位點(diǎn)的單核苷酸多態(tài)性,但結(jié)果卻出現(xiàn)差異,這可能與研究的例數(shù)較少、人群不同有關(guān),需要大樣本研究來進(jìn)一步的證實(shí),究竟是HSP70-1(190G/C)位點(diǎn)的哪一等位基因與腦梗死的關(guān)聯(lián)更為密切。何燕等[6]研究顯示與健康組比較,腦梗死組HSP70-hom TT基因型及T等位基因明顯升高,分別達(dá)到70.48%和82.38%。攜帶T等位基因人群發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)是C等位基因的2.121倍,TT基因型人群發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。說明HSP70-hom(2437T/C)位點(diǎn)TT基因型及T等位基因與腦梗死的發(fā)生有密切關(guān)系,下一步筆者將通過體外細(xì)胞試驗(yàn)和動物實(shí)驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證HSP70-hom+2437位點(diǎn)在腦梗死的發(fā)生、發(fā)展中的作用,觀察T、C兩種等位基因中哪種等位基因?qū)δX梗死的神經(jīng)元凋亡有保護(hù)作用以及該作用的具體機(jī)制。

    3.2 冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(CHD) CHD是威脅人類健康的常見疾病,發(fā)展中國家的CHD患者近年來逐漸增多[7]。Hrira等[8]研究表明,HSP70-2(1267A/G)位點(diǎn)G等位基因在慢性冠狀動脈疾病(CAD)患者中出現(xiàn)的頻率明顯增高,與健康對照組相比GG基因型在CAD患者中有更高的分布率;Mardan等[9]通過對628例CAD患者的HSP70-2(1267A/G)位點(diǎn)研究發(fā)現(xiàn),HSP70-2(1267A/G)位點(diǎn)G等位基因在血管造影陽性和血管造影陰性的CAD患者中出現(xiàn)頻率均明顯高于對照組,均說明HSP70-2(1267A/G)位點(diǎn)G等位基因攜帶者對CAD具有隱性易感性,并可能增加患CAD的風(fēng)險(xiǎn)。吳韋等[10]通過CHD組與對照組對比檢測HSP70基因多態(tài)性發(fā)現(xiàn):HSP70-1(+190G/C)多態(tài)性與CHD危險(xiǎn)性有關(guān)聯(lián),其中HSP70-1(190G/C)位點(diǎn)(GC+CC)基因型、C等位基因是CHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素;Dulin等[11]通過研究體循環(huán)中粒細(xì)胞內(nèi)HSP70-1與動脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)發(fā)現(xiàn),攜帶HSP70-1(-110A/C和190G/C)CC基因型的患者比其他基因型的粒細(xì)胞內(nèi)HSP70-1水平低,介于粒細(xì)胞內(nèi)HSP70-1抗動脈粥樣硬化的功能,血清中HSP70的濃度則可作為一項(xiàng)檢測動脈粥樣硬化的生物指標(biāo),用于預(yù)防CAD的發(fā)生。

    3.3 2型糖尿病 據(jù)中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會流行病學(xué)調(diào)查顯示:目前我國城鎮(zhèn)人口中,糖尿病患者約有4 100萬人,人口老齡化和生活方式的改變使我國糖尿病患病率呈明顯上升趨勢。研究發(fā)現(xiàn),糖尿病腎臟病變和健康人HSP70-1、HSP70-2基因型分布明顯不同,HSP70-1(-110A/C)和HSP70-1(190A/C)位點(diǎn)CC基因型在糖尿病腎病患者中出現(xiàn)的頻率要比健康對照組更加頻繁。HSP70-2(1267A/G)位點(diǎn)GG基因型及G等位基因與糖尿病腎病密切相關(guān),G等位基因的OR值達(dá)到4.7[12]。Umapathy等[13]發(fā)現(xiàn),HSP70-2(1538A/G)位點(diǎn)GG基因型、HSP70-hom(2437C/T)位點(diǎn)TT基因型頻率在2型糖尿病患者和健康人的分布有明顯差異,HSP70-2(1538A/G)位點(diǎn)G等位基因、HSP70-hom(2437C/T)位點(diǎn)T等位基因的分布頻率明顯高于健康人,說明HSP70-1(-110A/C、190A/C)位點(diǎn)C等位基因、HSP70-2(1267A/G、1538A/G)位點(diǎn)G等位基因、HSP70-hom(2437C/T)位點(diǎn)T等位基因均有增加糖尿病腎病的風(fēng)險(xiǎn)的趨勢。

    3.4 消化性潰瘍 近期研究發(fā)現(xiàn)壓力和抑郁等心理應(yīng)激與消化系統(tǒng)疾病密切相關(guān),心理應(yīng)激會增加消化系統(tǒng)疾病的風(fēng)險(xiǎn)[14],HSP70蛋白作為一種應(yīng)激蛋白,與消化性潰瘍有密切聯(lián)系。Ferrer等[15]發(fā)現(xiàn)HSP70-2(1267A/G)位點(diǎn) AG基因型與GG基因型相比更容易導(dǎo)致十二指腸潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)增加。Ghorbani等[16-18]對消化性潰瘍、幽門螺旋桿菌感染者、健康人各50名,進(jìn)行活檢組織DNA提取是發(fā)現(xiàn)HSP70-2(1267A/G)位點(diǎn)的AA/AG/GG基因型分布分別為10%、88%、2%;10%、86%、4%;40%、52%、8%,說明HSP70-2(1267A/G)位點(diǎn)基因多態(tài)性與消化性潰瘍和幽門螺旋桿菌的感染密切相關(guān),AG基因型會增加消化性潰瘍的風(fēng)險(xiǎn),該位點(diǎn)與幽門螺旋桿菌的相關(guān)性可能是導(dǎo)致消化性潰瘍易感性的主要原因,HSP70-2(1267A/G)位點(diǎn)可以作為消化性潰瘍易感性的遺傳學(xué)標(biāo)記物。

    3.5 肺癌 在我國肺癌的發(fā)病率及病死率已居所有惡性腫瘤之首,其中男性發(fā)病率和病死率居第一位,女性發(fā)病率居第二位,病死率居第一位[19]。有學(xué)者[20]對159例肺癌患者做病例對照研究時(shí)發(fā)現(xiàn),肺癌患者HSP70-1(190G/C)位點(diǎn)G、C等位基因頻率在兩組之間的分布具有明顯差異,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí),CC基因型的個體患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)是GG基因型的2.30倍,純合子CC基因型可能會加大患肺癌的風(fēng)險(xiǎn),并且能影響其HSP70的轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)。通過對43例晚期轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌的HSP72的表達(dá)研究發(fā)現(xiàn),HSP70-2(1267A/G)位點(diǎn)具有多態(tài)性,GG基因型攜帶者細(xì)胞中HSP70的表達(dá)較攜帶AA或AG基因型的患者明顯減少,并且攜帶GG基因型的患者較A等位基因攜帶者生存率低。HSP70 GG基因型與小細(xì)胞肺癌患者細(xì)胞中HSP72表達(dá)減少密切相關(guān),也是小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的消極因素[21]。王玉珍等[22]研究發(fā)現(xiàn)HSP70-hom(2437C/T)位點(diǎn)各基因型和等位基因頻率分布在肺癌病例組和對照組之間,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。非TT基因型攜帶者患肺鱗癌危險(xiǎn)性是TT基因型攜帶者的2.17倍,說明HSP70-hom 2437位點(diǎn)基因多態(tài)性與肺鱗癌的發(fā)生具有相關(guān)性。以上研究都說明HSP70的基因多態(tài)性與肺癌的形成有著密切的聯(lián)系,HSP70基因位點(diǎn)多態(tài)性可能會為肺癌的風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后提供有效的生物學(xué)指標(biāo),但是肺癌的發(fā)生機(jī)制與HSP70關(guān)系還需要進(jìn)一步研究和驗(yàn)證,為肺癌的預(yù)防和治療提供新的依據(jù)。

    3.6 職業(yè)病 當(dāng)機(jī)體受到環(huán)境的刺激時(shí)就會產(chǎn)生熱休克蛋白對機(jī)體、細(xì)胞進(jìn)行保護(hù),如高原病的缺氧,煤工、礦工工作環(huán)境中的粉塵都會促進(jìn)熱休克蛋白的產(chǎn)生增加,從而減輕外界環(huán)境刺激對機(jī)體的傷害。周舫等[23]將煤礦工人中病例組與對照組進(jìn)行對比發(fā)現(xiàn),病例組HSP70-1(190G/C)位點(diǎn)CC基因型的頻率明顯高于對照組,CC基因型個體發(fā)生煤工塵肺的風(fēng)險(xiǎn)是GG基因型個體的2.36 倍,HSP70-1(190G/C)位點(diǎn)CC基因型可能是煤工塵肺的一個易感基因型,有該基因型的工人患煤工塵肺的概率更大。Zhang等[24]通過對225例煤工塵肺(CWP)患者及294例健康人的HSP70-1(190G/C)、HSP70-2(1267A/G)、HSP70-hom(2347T/C)位點(diǎn)基因單核苷酸多態(tài)性做評估時(shí)發(fā)現(xiàn),這些基因的多態(tài)性與CWP的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān),在不同種類的CWP患者中HSP70-2(1267A/G)位點(diǎn)G等位基因有明顯差異,在CWP患者和對照組中,HSP70-hom(2347T/C)位點(diǎn)G等位基因的頻率也存在明顯的區(qū)別,差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Hu等[25]也發(fā)現(xiàn)HSP70-1(190G/C)、HSP70-hom(2347T/C)基因多態(tài)性與煤工肺損傷密切相關(guān),以上研究說明HSP70-1(190G/C)C等位基因、HSP70-2(1267A/G)位點(diǎn)G等位基因、HSP70-hom(2347T/C)T等位基因與CWP嚴(yán)重程度及易感性關(guān)系密切,并又增加CWP患病的風(fēng)險(xiǎn)。外界環(huán)境對機(jī)體的影響是職業(yè)病發(fā)生的最主要因素,而環(huán)境理化因素改變時(shí)則會導(dǎo)致HSP70發(fā)生相應(yīng)的變化,所以職業(yè)病的發(fā)生與HSP70變化有著密切聯(lián)系,HSP70基因多態(tài)性的研究對于職業(yè)病的防治有促進(jìn)作用。

    4 展 望

    近年來的研究還顯示,HSP70基因多態(tài)性還與甲狀腺功能亢進(jìn)[26]、肝癌、胃癌[27]、精神系統(tǒng)疾病[28]、青光眼[29]、白內(nèi)障[30]、肥胖等有關(guān)聯(lián)。這些疾病與外界因素刺激或遺傳因素有一定關(guān)系,而HSP70的位點(diǎn)上基因的變異的會導(dǎo)致對于這些疾病的易感性,從而增加患病的風(fēng)險(xiǎn)。然而,僅了解基因多態(tài)性與疾病的相關(guān)性還不能夠解釋疾病易感的機(jī)制,下一步將針對HSP70某一位點(diǎn)的等位基因與疾病的相關(guān)性做出深入探究,明確基因的突變對于疾病易感性的聯(lián)系以及該突變基因?qū)τ诩膊“l(fā)生、發(fā)展影響的內(nèi)在機(jī)制。HSP70基因多態(tài)性的研究將有助于對某些疾病易感性的預(yù)測,為未來疾病的預(yù)防和基因靶點(diǎn)治療方面提供了新的方向。

    [1]Tiwari S,Thakur R,Shankar J.Role of heat-shock proteins in cellular function and in the biology of fungi[J].Biot Res Intern,2015(2):1-11.

    [2]Radons J.The human HSP70 family of chaperones:where do we stand?[J].Cell Stress Chaperones,2016,21(3):379-404.

    [3]Broquet AH,Thomas G,Masliah J,et al.Expression of the molecular chaperone Hsp70 in detergent-resistant microdomains correlates with its membrane delivery and release[J].J Biol Chem,2003,278(24):21601-21606.

    [4]Liu J,Cheng J,Peng J,et al.Effects of polymorphisms of heat shock protein 70 gene on ischemic stroke,and interaction with smoking in China[J].Clin Chim Acta,2007,384(1/2):64-68.

    [5]Wei Y,Wang W,He Y,et al.Interaction between hypertension and HSP70 variants increase the risk of cerebral ischemia in Chinese Han population:an association study.[J].Gene,2013,513(2):239-243.

    [6]何燕,魏云鴻,楊文慧,等.熱休克蛋白70-hom基因多態(tài)性與老年腦梗死易感性的研究[J].中華老年心腦血管病雜志,2012,14(12):1271-1274.

    [7]Gaziano TA,Bitton A,Anand S,et al.Growing epidemic of coronary heart disease in low-and middle-income countries[J].Curr Probl Cardiol,2010,35(2):72-115.

    [8]Hrira MY,Chkioua L,Slimani A,et al.Hsp70-2 gene polymorphism:susceptibility implication in Tunisian patients with coronary artery disease[J].Diagn Pathol,2012,7(1):1-5.

    [9]Mardan NM,Pasdar A,Jamialahmadi K,et al.Association of heat shock protein70-2(HSP70-2)gene polymorphism with coronary artery disease in an Iranian population[J].Gene,2014,550(2):180-184.

    [10]吳韋,姜醒華,黃謙,等.熱休克蛋白70基因多態(tài)性在冠心病中的作用[J].臨床心血管病雜志,2014,30(3):231-235.

    [11]Dulin E,García-Barreno P,Guisasola MC.Genetic variations of HSPA1A,the heat shock protein levels,and risk of atherosclerosis[J].Cell Stress Chaperones,2012,17(4):507-516.

    [12]Buraczynska M,Swatowski A,Buraczynska K,et al.Heat-shock protein gene polymorphisms and the risk of nephropathy in patients with type 2 diabetes[J].Clin Sci(Lond),2009,116(1):81-86.

    [13]Umapathy D,Krishnamoorthy E,Muthukumaran P,et al.Association of A1538G and C2437T single nucleotide polymorphisms in heat shock protein 70 genes with type 2 diabetes[J].Lab Med,2012(6):250-255.

    [14]Lee SP,Sung IK,Kim JH,et al.The effect of emotional stress and depression on the prevalence of digestive diseases[J].J Neurogastroenterol Motil,2015,21(2):273-282.

    [15]Ferrer M,Malespín-Bendaa W.Polymorphisms in genes coding for HSP-70 are associated with gastric cancer and duodenal ulcer in a population at high risk of gastric cancer in Costa Rica[J].Arch Med Res,2013,44(6):467-474.

    [16]Ghorbani MJ,Salehi Z,Sabet EE,et al.Anatlysis of HSPA1B A1267G gene polymorphism in peptic ulcer[J].Mol Biol(Mosk),2015,48(5):728-732.

    [17]Ghorbani M,Salehi Z,Ghorbani E,et al.Analysis of 1267G/A HSP70-2 gene polymorphism in patients with peptic ulcers in Shiraz[J].Arak Med Univers J,2014,16(82):53-62.

    [18]Ghorbani M,Salehi Z,Ejtehadi F,et al.Analysis of HSP70-2 gene G1267A polymorphism in Helicobacter pylori infected patients[J].J Mazand Univers Med Sci,2014,23(2):128-133.

    [19]Hong QY,Wu GM,Qian GS,et al.Prevention and management of lung cancer in China[J].Cancer,2015,121(Suppl 17):3080-3088.

    [20]Wang Y,Zhou F,Wu Y,et al.The relationship between three heat shock protein 70 gene polymorphisms and susceptibility to lung cancer[J].Clin Chem Laborat Med,2010,48(11):1657-1663.

    [21]Szondy K,Rusai K,Szabó AJ,et al.Tumor cell expression of heat shock protein(HSP)72 is influenced by HSP72[HSPA1B A(1267)G] polymorphism and predicts survival in small cell lung cancer(SCLC)patients[J].Cancer Invest,2012,30(4):317-322.

    [22]王玉珍,吳逸明,李偉輝,等.熱休克蛋白70-hom基因+2437(T/C)位點(diǎn)基因多態(tài)性與肺癌的關(guān)系[J].鄭州大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2010,45(2):219-222.

    [23]周舫,秦衛(wèi)東,王玉珍,等.HSP70基因多態(tài)性對煤工塵肺遺傳易感性的影響[J].衛(wèi)生研究,2010(3):279-282.

    [24]Zhang H,Jin T,Zhang G,et al.Polymorphisms in heat-shock protein 70 genes are associated with coal workers′ pneumoconiosis in southwestern China[J].In Vivo,2011,25(2):251-257.

    [25]Hu Z,Zhang H,Li W,et al.Relationship between HSP70 gene polymorphisms and susceptibility to lung function injury of cock-oven workers[J].Zhonghua lao dong wei sheng zhi ye bing za zhi,2015,33(3):166-170.

    [26]Wang YP,Tang Z,Peng BK,et al.Heat shock protein 70 polymorphisms in Chinese patients with Graves′ disease[J].Gene Mole Res Gmr,2015,14(4):18376-18383.

    [27]Kuang D,Chen W,Song YZ,et al.Association between the HSPA1B ±1267A/G polymorphism and cancer risk:a meta-analysis of 14 case-control studies[J].Asian Pac J Cancer Prev,2014,15(16):6855-6861.

    [28]Bozidis P,Hyphantis T,Mantas C,et al.HSP70 polymorphisms in first psychotic episode drug-native schizophrenic patients[J].Life Sci,2014,100(2):133-137.

    [29]Nowak A,Majsterek I,Karolina PS,et al.Analysis of the expression and polymorphism of APOE,HSP,BDNF,and GRIN2B genes associated with the neurodegeneration process in the pathogenesis of primary open angle glaucoma[J].Current Molecul Med,2015(3):384-391.

    [30]Zhang Y,Gong J,Zhang L,et al.Genetic polymorphisms of HSP70 in age-related cataract[J].Cell Stress Chaperones,2013,18(6):703-709.

    付林堯(1990-),碩士,主要從事老年病方面的研究?!?/p>

    ? 述·

    10.3969/j.issn.1671-8348.2016.33.037

    R394

    A

    1671-8348(2016)33-4718-04

    2016-04-18

    2016-06-06)

    猜你喜歡
    易感性等位基因多態(tài)性
    單核苷酸多態(tài)性與中醫(yī)證候相關(guān)性研究進(jìn)展
    親子鑒定中男性個體Amelogenin基因座異常1例
    智慧健康(2021年17期)2021-07-30 14:38:32
    WHOHLA命名委員會命名的新等位基因HLA-A*24∶327序列分析及確認(rèn)
    馬鈴薯cpDNA/mtDNA多態(tài)性的多重PCR檢測
    DXS101基因座稀有等位基因的確認(rèn)1例
    GlobalFiler~? PCR擴(kuò)增試劑盒驗(yàn)證及其STR遺傳多態(tài)性
    CD14啟動子-260C/T基因多態(tài)性與胃癌易感性的Meta分析
    α1抗胰蛋白酶基因多態(tài)性與肺癌易感性的研究
    TLR9和VDR基因多態(tài)性與結(jié)核病易感性的相關(guān)性分析
    Toll樣受體基因多態(tài)性與EBV感染相關(guān)胃癌的易感性
    午夜爱爱视频在线播放| 蜜臀久久99精品久久宅男| 日韩三级伦理在线观看| 性色avwww在线观看| 免费黄网站久久成人精品| 特级一级黄色大片| 日本色播在线视频| 日本a在线网址| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 欧美最黄视频在线播放免费| 色哟哟哟哟哟哟| 高清日韩中文字幕在线| 久久九九热精品免费| 精品久久久久久成人av| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 婷婷色综合大香蕉| 91在线精品国自产拍蜜月| 国产精品一二三区在线看| 久久久久久久久中文| 日本-黄色视频高清免费观看| 国产精品久久久久久精品电影| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 如何舔出高潮| 日韩国内少妇激情av| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区 | 久久亚洲精品不卡| 亚洲高清免费不卡视频| 国产在线精品亚洲第一网站| 日日撸夜夜添| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 久久久久久久久中文| 成人毛片a级毛片在线播放| 国产一区亚洲一区在线观看| 国产精品一区www在线观看| 99热精品在线国产| 嫩草影院精品99| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 国产精品野战在线观看| 99国产极品粉嫩在线观看| 久久久久久大精品| 在线免费观看不下载黄p国产| 看片在线看免费视频| 成人av一区二区三区在线看| or卡值多少钱| 晚上一个人看的免费电影| 亚洲最大成人中文| 日韩制服骚丝袜av| 精品欧美国产一区二区三| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 在线观看免费视频日本深夜| 亚洲熟妇熟女久久| 国产中年淑女户外野战色| 午夜免费男女啪啪视频观看 | 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 国产精品乱码一区二三区的特点| 久久精品久久久久久噜噜老黄 | 99九九线精品视频在线观看视频| 午夜精品国产一区二区电影 | 色哟哟哟哟哟哟| 国产亚洲91精品色在线| 欧美色欧美亚洲另类二区| 国产亚洲精品综合一区在线观看| 五月伊人婷婷丁香| 天天躁日日操中文字幕| 国产色爽女视频免费观看| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 国产一区二区在线av高清观看| 熟女人妻精品中文字幕| 精品少妇黑人巨大在线播放 | 此物有八面人人有两片| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 人妻久久中文字幕网| 大香蕉久久网| 五月玫瑰六月丁香| 国产日本99.免费观看| 日韩欧美在线乱码| 欧美bdsm另类| 久久国内精品自在自线图片| 国产亚洲精品综合一区在线观看| 少妇丰满av| 久久韩国三级中文字幕| 亚洲国产精品国产精品| 国产极品精品免费视频能看的| 国产精品一区二区三区四区久久| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 亚洲无线观看免费| 久久久成人免费电影| 国模一区二区三区四区视频| 国产伦精品一区二区三区四那| 男人舔奶头视频| 俄罗斯特黄特色一大片| 麻豆一二三区av精品| 97超碰精品成人国产| 在线看三级毛片| 日韩大尺度精品在线看网址| 一级黄色大片毛片| 国产av在哪里看| 一进一出好大好爽视频| 国产一区二区在线av高清观看| 一级毛片我不卡| 免费黄网站久久成人精品| 欧美日韩国产亚洲二区| 日日啪夜夜撸| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 久久午夜福利片| 国产精品久久电影中文字幕| 欧美最黄视频在线播放免费| 国产午夜精品论理片| 成人亚洲欧美一区二区av| 2021天堂中文幕一二区在线观| 丰满人妻一区二区三区视频av| 99国产精品一区二区蜜桃av| 美女cb高潮喷水在线观看| 亚洲va在线va天堂va国产| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 国产真实乱freesex| 日本三级黄在线观看| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 12—13女人毛片做爰片一| 91麻豆精品激情在线观看国产| 搡老妇女老女人老熟妇| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 亚洲天堂国产精品一区在线| 黄色一级大片看看| 亚洲精品在线观看二区| 热99在线观看视频| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 国产精品久久久久久av不卡| 在线看三级毛片| 午夜免费男女啪啪视频观看 | 国产黄色视频一区二区在线观看 | 日韩一区二区视频免费看| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 色播亚洲综合网| 国产在线精品亚洲第一网站| 亚洲精品日韩av片在线观看| 精品久久久久久久末码| 在线播放无遮挡| 美女免费视频网站| 久久久色成人| 亚洲精华国产精华液的使用体验 | 丝袜美腿在线中文| 亚洲三级黄色毛片| 精品久久久久久久久亚洲| 午夜福利在线观看吧| 哪里可以看免费的av片| 免费看日本二区| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 男人和女人高潮做爰伦理| 国产在线男女| 日韩制服骚丝袜av| 国产三级中文精品| 精品一区二区免费观看| 国产亚洲av嫩草精品影院| 久久久久久久久中文| eeuss影院久久| 日韩高清综合在线| 看片在线看免费视频| 成人三级黄色视频| 久久久色成人| 欧美日韩国产亚洲二区| 亚洲18禁久久av| 成年免费大片在线观看| 国产成人精品久久久久久| 亚洲最大成人av| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 久久精品91蜜桃| 成人特级av手机在线观看| 亚洲av不卡在线观看| 亚洲第一区二区三区不卡| 97在线视频观看| 成人亚洲精品av一区二区| 亚洲中文字幕日韩| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 国产精品久久电影中文字幕| 99国产极品粉嫩在线观看| 国产精品久久久久久av不卡| 尾随美女入室| 国产亚洲91精品色在线| 亚洲美女搞黄在线观看 | 成人二区视频| 国产高潮美女av| 校园人妻丝袜中文字幕| 联通29元200g的流量卡| 99久久精品热视频| 国产亚洲欧美98| 国产视频一区二区在线看| 国产精品爽爽va在线观看网站| 一级av片app| 亚洲国产高清在线一区二区三| 成人漫画全彩无遮挡| 精品久久久久久久久久久久久| 大型黄色视频在线免费观看| 最近手机中文字幕大全| 黄色一级大片看看| 亚洲性夜色夜夜综合| 国产乱人偷精品视频| 男人舔奶头视频| 亚洲高清免费不卡视频| 成人精品一区二区免费| 成人国产麻豆网| 欧美色视频一区免费| 免费看光身美女| 欧美精品国产亚洲| 99久久成人亚洲精品观看| 久久欧美精品欧美久久欧美| 最后的刺客免费高清国语| 在线播放无遮挡| 亚洲av.av天堂| 99热这里只有是精品在线观看| .国产精品久久| 国产一区二区在线av高清观看| 欧美极品一区二区三区四区| 久久欧美精品欧美久久欧美| 日韩亚洲欧美综合| 女同久久另类99精品国产91| 综合色av麻豆| 亚洲人成网站高清观看| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 最近2019中文字幕mv第一页| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 18禁在线播放成人免费| 成人一区二区视频在线观看| 婷婷六月久久综合丁香| 在线免费观看不下载黄p国产| 在线观看66精品国产| 久久久精品欧美日韩精品| 丝袜喷水一区| 国产不卡一卡二| 乱系列少妇在线播放| 三级经典国产精品| 男女之事视频高清在线观看| 亚洲精华国产精华液的使用体验 | 男插女下体视频免费在线播放| 欧美+日韩+精品| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 久久精品夜色国产| 日韩欧美在线乱码| 国产 一区精品| 久久午夜福利片| 尾随美女入室| 久久久久久大精品| 国产精品电影一区二区三区| 亚洲av免费在线观看| 国产v大片淫在线免费观看| ponron亚洲| 国模一区二区三区四区视频| 99久久九九国产精品国产免费| 丰满乱子伦码专区| 国产大屁股一区二区在线视频| 精品人妻视频免费看| 亚洲国产色片| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 国产黄色小视频在线观看| 成人一区二区视频在线观看| 黑人高潮一二区| 精品久久久久久成人av| av国产免费在线观看| 精品一区二区三区视频在线| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 一夜夜www| av专区在线播放| 高清日韩中文字幕在线| 日本三级黄在线观看| 午夜影院日韩av| 亚洲av免费高清在线观看| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 午夜亚洲福利在线播放| 久久亚洲国产成人精品v| 亚洲av成人av| 国产精品一区二区免费欧美| av免费在线看不卡| 欧美另类亚洲清纯唯美| www日本黄色视频网| 99热6这里只有精品| 日本黄大片高清| 欧美成人a在线观看| 亚洲性久久影院| 亚洲国产欧美人成| 亚洲丝袜综合中文字幕| 久久人人爽人人爽人人片va| 99热这里只有是精品50| 在线免费观看的www视频| 亚洲av不卡在线观看| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 亚洲欧美日韩高清专用| 国产成人精品久久久久久| 天天躁日日操中文字幕| 看十八女毛片水多多多| 一夜夜www| 久久久欧美国产精品| 国产精品人妻久久久影院| 别揉我奶头 嗯啊视频| 成人三级黄色视频| 国产精品伦人一区二区| 精品人妻视频免费看| 少妇人妻精品综合一区二区 | 色在线成人网| 久久99热6这里只有精品| 精品人妻偷拍中文字幕| av女优亚洲男人天堂| 中文亚洲av片在线观看爽| 卡戴珊不雅视频在线播放| 欧美激情国产日韩精品一区| 观看美女的网站| 日本一本二区三区精品| 热99在线观看视频| 亚洲国产精品久久男人天堂| 精品国产三级普通话版| 特大巨黑吊av在线直播| www日本黄色视频网| 99热这里只有是精品在线观看| 两个人的视频大全免费| av女优亚洲男人天堂| 亚洲电影在线观看av| 欧美成人一区二区免费高清观看| 亚洲专区国产一区二区| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 日韩精品中文字幕看吧| 91久久精品国产一区二区成人| 欧美激情国产日韩精品一区| 婷婷精品国产亚洲av| 一夜夜www| 色5月婷婷丁香| 久久久久久久午夜电影| 亚洲中文日韩欧美视频| 国产精品人妻久久久影院| 国产久久久一区二区三区| 一级a爱片免费观看的视频| 国产亚洲欧美98| 欧美又色又爽又黄视频| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 男女啪啪激烈高潮av片| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 亚洲va在线va天堂va国产| 欧美最新免费一区二区三区| 在线观看午夜福利视频| 亚洲中文字幕日韩| 国内精品宾馆在线| 国产一级毛片七仙女欲春2| 午夜免费激情av| 欧美区成人在线视频| 精品久久久久久久末码| 欧美区成人在线视频| videossex国产| 国产精品1区2区在线观看.| 欧美在线一区亚洲| 成年版毛片免费区| 一边摸一边抽搐一进一小说| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 日韩强制内射视频| 午夜日韩欧美国产| 中文字幕熟女人妻在线| 久久亚洲国产成人精品v| a级毛片a级免费在线| 看黄色毛片网站| 久久久久久大精品| av在线亚洲专区| 舔av片在线| 91在线观看av| 男女之事视频高清在线观看| 欧美激情久久久久久爽电影| 六月丁香七月| 国产熟女欧美一区二区| 久久九九热精品免费| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 麻豆国产av国片精品| 免费在线观看影片大全网站| 能在线免费观看的黄片| 日本五十路高清| 久久久久性生活片| 久久人人精品亚洲av| 最新在线观看一区二区三区| 五月伊人婷婷丁香| 欧美国产日韩亚洲一区| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 观看免费一级毛片| 国产高清视频在线观看网站| 99久久精品一区二区三区| 精品久久久久久久久av| 久久久久久久久中文| 激情 狠狠 欧美| 日韩欧美在线乱码| 天美传媒精品一区二区| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 嫩草影院入口| 久久精品91蜜桃| 精品欧美国产一区二区三| 麻豆久久精品国产亚洲av| 亚洲国产精品成人久久小说 | a级毛片a级免费在线| 国产精品不卡视频一区二区| 日韩成人av中文字幕在线观看 | 春色校园在线视频观看| 一进一出抽搐gif免费好疼| 一进一出抽搐动态| 午夜福利18| 久久草成人影院| 在线观看一区二区三区| 午夜久久久久精精品| 亚洲av美国av| 国产av麻豆久久久久久久| 亚洲精品国产成人久久av| 欧美日本视频| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 黄色一级大片看看| 久久久久九九精品影院| 国产爱豆传媒在线观看| 少妇熟女欧美另类| www日本黄色视频网| 高清毛片免费看| 久久久成人免费电影| 国产 一区 欧美 日韩| 国产亚洲91精品色在线| 97超碰精品成人国产| 日韩成人av中文字幕在线观看 | 国产欧美日韩一区二区精品| 日日啪夜夜撸| 午夜精品国产一区二区电影 | 中文字幕熟女人妻在线| 久久久久国产网址| 午夜老司机福利剧场| 日本黄大片高清| 一进一出抽搐动态| 精品人妻视频免费看| 亚洲人成网站在线播| 香蕉av资源在线| 久久久精品大字幕| a级毛片a级免费在线| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 中国美女看黄片| 寂寞人妻少妇视频99o| 能在线免费观看的黄片| av在线观看视频网站免费| 国产精品一二三区在线看| 亚洲精品成人久久久久久| 99久国产av精品| 精品一区二区免费观看| 免费人成在线观看视频色| 中文字幕熟女人妻在线| 久久久久久久久久成人| videossex国产| 精品一区二区三区人妻视频| 国产精品一二三区在线看| 国产不卡一卡二| 一本精品99久久精品77| 亚洲熟妇熟女久久| 欧美+日韩+精品| 夜夜爽天天搞| 悠悠久久av| 国产精品一二三区在线看| 久久精品国产自在天天线| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 亚洲18禁久久av| 在线国产一区二区在线| 久久久精品欧美日韩精品| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 国产成人freesex在线 | 日韩一本色道免费dvd| 久久久国产成人精品二区| 久久99热这里只有精品18| 免费观看精品视频网站| 免费观看人在逋| 免费av不卡在线播放| 久久九九热精品免费| 此物有八面人人有两片| 99热这里只有精品一区| 亚洲av成人av| 国产免费男女视频| 久久久久九九精品影院| 神马国产精品三级电影在线观看| 欧美极品一区二区三区四区| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 欧美成人a在线观看| 两个人的视频大全免费| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 99热只有精品国产| 久久亚洲国产成人精品v| 夜夜爽天天搞| 一进一出抽搐gif免费好疼| 丝袜在线中文字幕| 日韩三级伦理在线观看| 国产成人一区二区在线| 亚洲va在线va天堂va国产| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 内地一区二区视频在线| 日韩av免费高清视频| 99re6热这里在线精品视频| 一级毛片我不卡| 日韩av在线免费看完整版不卡| 中文字幕制服av| 777米奇影视久久| 国产毛片在线视频| 最近手机中文字幕大全| 久久久午夜欧美精品| 熟妇人妻不卡中文字幕| 一级a做视频免费观看| 日本黄色日本黄色录像| 我要看黄色一级片免费的| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 丝瓜视频免费看黄片| 免费久久久久久久精品成人欧美视频 | 久久国产亚洲av麻豆专区| 男女免费视频国产| 超碰97精品在线观看| 亚洲av.av天堂| 国产精品国产av在线观看| 卡戴珊不雅视频在线播放| 高清视频免费观看一区二区| videossex国产| 91久久精品电影网| 中文字幕免费在线视频6| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 少妇的逼水好多| 黄色毛片三级朝国网站 | 婷婷色av中文字幕| 亚洲精品色激情综合| 亚洲,欧美,日韩| 中文字幕精品免费在线观看视频 | 日韩欧美 国产精品| 如何舔出高潮| 少妇的逼好多水| 岛国毛片在线播放| 欧美日韩av久久| 26uuu在线亚洲综合色| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 日韩成人av中文字幕在线观看| 亚洲电影在线观看av| 国产精品国产三级国产专区5o| 日本vs欧美在线观看视频 | 亚洲成人手机| 亚洲精品视频女| 精品亚洲乱码少妇综合久久| av一本久久久久| 亚洲经典国产精华液单| 国产中年淑女户外野战色| 国产一区二区在线观看日韩| av专区在线播放| 毛片一级片免费看久久久久| 亚洲av中文av极速乱| 97在线人人人人妻| 99九九线精品视频在线观看视频| 免费观看av网站的网址| 丝袜在线中文字幕| 国产亚洲欧美精品永久| 国产精品.久久久| 国产黄色视频一区二区在线观看| 亚洲怡红院男人天堂| 97超碰精品成人国产| 亚洲va在线va天堂va国产| 国产精品偷伦视频观看了| 免费黄频网站在线观看国产| 偷拍熟女少妇极品色| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 国产一级毛片在线| 国产男人的电影天堂91| 黄色一级大片看看| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| www.色视频.com| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 国产精品久久久久成人av| 亚洲熟女精品中文字幕| 男女无遮挡免费网站观看| 在线观看免费高清a一片| 午夜日本视频在线| 久久久国产欧美日韩av| 久久久久久久精品精品| 男的添女的下面高潮视频| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 日韩强制内射视频| 亚洲电影在线观看av| 欧美 日韩 精品 国产| 夫妻午夜视频| 人体艺术视频欧美日本| 一级av片app| 成人亚洲欧美一区二区av| 在线观看www视频免费| 各种免费的搞黄视频| 亚洲欧美日韩东京热| 99久久精品国产国产毛片| 欧美日韩精品成人综合77777| a级一级毛片免费在线观看| 日韩成人av中文字幕在线观看| 全区人妻精品视频| 晚上一个人看的免费电影| 一级毛片电影观看| 欧美日韩综合久久久久久| 国产精品久久久久久精品古装| 日韩av免费高清视频| 欧美最新免费一区二区三区| 欧美丝袜亚洲另类| 日韩av免费高清视频| 国产高清不卡午夜福利| 亚洲精品中文字幕在线视频 | 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 亚洲色图综合在线观看| 亚洲一区二区三区欧美精品| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 日日摸夜夜添夜夜爱| 国产极品天堂在线| 日本91视频免费播放| 久久97久久精品| 国产黄色免费在线视频| 午夜影院在线不卡| 日日爽夜夜爽网站| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 亚洲图色成人| 国产视频首页在线观看| 99精国产麻豆久久婷婷| 91精品国产九色| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 |