案例分析——美國西尼羅河熱疫情的暴發(fā)與防控

史雪萍，樊曉旭，吳曉東，張永強(qiáng)，李　林，李金明，戈勝強(qiáng)，王志亮，馬洪超（.青島農(nóng)業(yè)大學(xué)，山東青島　6609；.中國動(dòng)物衛(wèi)生與流行病學(xué)中心，山東青島　6603）

案例分析——美國西尼羅河熱疫情的暴發(fā)與防控

史雪萍1，樊曉旭2，吳曉東2，張永強(qiáng)2，李林2，李金明2，戈勝強(qiáng)2，王志亮2，馬洪超2
（1.青島農(nóng)業(yè)大學(xué)，山東青島266109；2.中國動(dòng)物衛(wèi)生與流行病學(xué)中心，山東青島266032）

自1999年美國報(bào)道首例人西尼羅河病毒（WNV）感染以來，已出現(xiàn)了41 000多例臨床感染病例和1 700多例死亡病例。1999年至2012年間，美國因人感染W(wǎng)NV住院造成的花費(fèi)累計(jì)約7.78億美元。同時(shí)，馬屬動(dòng)物的治療和免疫接種及WNV的監(jiān)控也給美國帶來了更嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。針對(duì)WNV感染，美國采取了一系列防控措施，如建立國家蟲媒病毒監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（ArboNET）、控制流行地區(qū)蚊蟲、開發(fā)新型診斷方法、實(shí)施疫苗免疫等。但是，由于美國至少有65種蚊子能夠傳播WNV，感染W(wǎng)NV的候鳥可長距離傳播病毒，加之季節(jié)、氣候、人類活動(dòng)等因素，導(dǎo)致WNV在美國難以根除。本案例提示我國應(yīng)注重完善國家外來人獸共患病監(jiān)測(cè)系統(tǒng)和實(shí)驗(yàn)室診斷方法；加強(qiáng)公共衛(wèi)生實(shí)驗(yàn)室能力建設(shè)；利用大數(shù)據(jù)，建立WNV長期預(yù)警模型；確定理想的哨兵動(dòng)物；加強(qiáng)政府與企業(yè)的合作以及疫苗、驅(qū)蚊劑的研發(fā)；加強(qiáng)宣傳，突出防控重點(diǎn)。

案例分析；人獸共患病；西尼羅河病毒；美國；防控措施

西尼羅河熱（West Nile fever，WNF）是由西尼羅河病毒（West Nile Virus，WNV）引起的，以蚊子為媒介傳播的病毒性疾病[1]。該病除感染人外，還可感染鳥類和馬等多種動(dòng)物。WNV屬于黃病毒科、黃病毒屬，通過蚊子-鳥類（雀形目）-蚊子傳播，人和馬是WNV的終末宿主。WNV分布廣泛，在歐洲、亞洲、非洲、大洋洲、北美洲和南美洲都有感染的報(bào)道。人感染后，表現(xiàn)出的臨床癥狀輕重各異，主要呈現(xiàn)隱性感染，表現(xiàn)輕微發(fā)熱、頭痛、乏力、腹瀉、嘔吐等。WNV能夠穿過血腦屏障，嚴(yán)重的可導(dǎo)致出現(xiàn)腦膜炎、腦炎、弛緩性癱瘓，甚至死亡（較少），許多患者長期遭受神經(jīng)系統(tǒng)紊亂的困擾[2]。馬感染后，出現(xiàn)發(fā)熱、乏力、運(yùn)動(dòng)障礙、共濟(jì)失調(diào)和失明等癥狀，多數(shù)情況下，截癱出現(xiàn)后5～10天內(nèi)死亡[3]。

1　WNF在美國的流行情況

1.1人間流行情況

WNV起源于一千多年前的非洲大陸，后隨遷徙的候鳥傳至歐洲和亞洲。1937年，在烏干達(dá)西尼羅河地區(qū)，人們首次從輕度發(fā)熱的婦女身上分離到該病毒。直到二十世紀(jì)五十年代，該病在以色列和埃及流行時(shí)，才確定了病毒感染引起的主要臨床癥狀。1999年，美國紐約首次報(bào)道了人感染W(wǎng)NV病例，其中感染62例，死亡7例[4]；2000年，康涅尼格州和新澤西州報(bào)道了該病；2001年，該病蔓延至賓夕法尼亞、馬塞諸塞、馬里蘭、佛羅里達(dá)、佐治亞、阿拉巴馬和路易斯安那等地；2002年，該病已基本覆蓋了落基山脈以東各州。隨后該病繼續(xù)在北美洲大陸自東向西、自北向南傳播，到2003年，WNF幾乎覆蓋了美國本土48個(gè)州（除阿拉斯加和夏威夷），共報(bào)道人感染9862例，死亡284例（死亡率7%）[5]。2004年起，WNV流行得到了初步控制；2008—2011年，WNV病例報(bào)道數(shù)進(jìn)一步下降（圖1）。而在2012年，德克薩斯州的達(dá)拉斯到沃思堡地區(qū)暴發(fā)了嚴(yán)重的WNF疫情，全年報(bào)告人間病例5 674例，死亡率5%[6]。2013年和2014年，美國人感染病例共約2 200～2 400例左右；2015年1—8月，美國44個(gè)州及哥倫比亞特區(qū)共報(bào)道人感染病例303例，其中57%出現(xiàn)了“神經(jīng)系統(tǒng)障礙”癥狀。迄今美國已有約300萬人感染W(wǎng)MV，其中臨床發(fā)病41 000余例，死亡1 700多例[7]。1999年以來美國的人間病例數(shù)量及變化趨勢(shì)見圖1。

圖1　1999—2014年美國CDC ArboNet報(bào)告的人感染W(wǎng)NV病例數(shù)[7]

1.2動(dòng)物間流行情況

據(jù)美國農(nóng)業(yè)部（USDA）關(guān)于馬感染W(wǎng)NV的病例記錄顯示（圖2）：2001年馬感染738例，2002年馬感染W(wǎng)NV病例數(shù)最多，為15 257例，隨后逐年遞減。由于使用了疫苗防控，自2007年以后，美國每年報(bào)道的馬感染病例在87～276例之間。但在2012年，WNF疫情在美國境內(nèi)突然加重，報(bào)告的病例數(shù)由前一年的87例驟升至627例，人和馬在2012年的病例數(shù)量均高于前幾年。2013—2014年，馬感染數(shù)有所回落，來自42個(gè)州報(bào)告的馬感染病例數(shù)為：2013年377例，2014年141例。

圖2　2001—2013年美國馬感染W(wǎng)NV病例數(shù)[8]

1.3WNV在美國的遺傳進(jìn)化情況

WNV主要分為兩個(gè)遺傳譜系：譜系I分離自歐洲、中東、南亞（印度）、非洲、澳洲（澳大利亞）和西半球國家；而譜系II毒株來自非洲南部，包括島國馬達(dá)加斯加，其毒力低于譜系I。1999年在紐約流行的WNV（NY99）屬于I系，系統(tǒng)進(jìn)化分析表明NY99與以色列分離到高度神經(jīng)系統(tǒng)障礙毒株關(guān)系密切。但是，尚無法確定病毒如何傳入美國。隨著時(shí)間推移，又出現(xiàn)以NA/WN02、SW/WN03為代表的新基因型毒株。2012年德克薩斯州流行的WNV屬于NA/WN02基因型，2006—2011年在愛達(dá)荷州和北達(dá)科他州流行的MW/WN06毒株屬于SW/WN03基因型。根據(jù)美國ArboNET數(shù)據(jù)庫信息，從1999年首次暴發(fā)WNF至今，WNF病死率為8%～12%，16年間人感染死亡率并未出現(xiàn)明顯變化。但從病毒基因譜系看，北美的WNV仍在持續(xù)進(jìn)化[9]。

2　防控措施

2.1建立國家蟲媒病毒監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（ArboNET）

為應(yīng)對(duì)1999年暴發(fā)的WNV，美國疾病預(yù)防控制中心（CDC）聯(lián)合地方衛(wèi)生部門、食品藥品管理局、其他政府部門和私人企業(yè)，于2000年啟動(dòng)了多州參與的監(jiān)控網(wǎng)絡(luò)ArboNET。該網(wǎng)絡(luò)由CDC的媒介傳播疾病處（DVBD）負(fù)責(zé)管理，每周更新信息一次，監(jiān)控病毒的流行傳播[10]。其中包括：人感染W(wǎng)NV臨床病例報(bào)告，馬感染W(wǎng)NV臨床病例報(bào)告；蚊子樣品檢測(cè)結(jié)果；哨兵鳥類（雞）常規(guī)抗體檢測(cè)結(jié)果；死鳥發(fā)現(xiàn)報(bào)告及檢測(cè)結(jié)果。另外還應(yīng)用地理信息系統(tǒng)（GIS）和遙感（RS）工具建立了CDC-USGS疫病動(dòng)態(tài)地圖，實(shí)時(shí)更新各地區(qū)感染病例信息[8]。各州政府衛(wèi)生部門收集數(shù)據(jù)后，每周通過網(wǎng)絡(luò)提交至CDC。CDC將數(shù)據(jù)經(jīng)匯總、分析后分發(fā)至用戶端，供各州共享。到2003年，ArboNET涵蓋范圍擴(kuò)展至其他本土和外來的其他蟲媒病。這些疾病都是可能對(duì)社會(huì)公眾健康造成嚴(yán)重?fù)p害的重大傳染病。同時(shí)，CDC要求，除了WNF腦炎和腦膜炎病例外，還要上報(bào)單純發(fā)熱病例，確保信息收集的全面性。根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果，CDC將WNF風(fēng)險(xiǎn)分為0、1、2、3等級(jí)，分別對(duì)應(yīng)暴發(fā)無風(fēng)險(xiǎn)、暴發(fā)低風(fēng)險(xiǎn)、暴發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)和正在暴發(fā)階段，并相應(yīng)推薦不同的應(yīng)對(duì)措施[8]。

2.2加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，開發(fā)新型診斷方法

WNF暴發(fā)后，美國政府加強(qiáng)了對(duì)腦炎病例的監(jiān)測(cè)，并研發(fā)了更快、更靈敏的WNV診斷方法（實(shí)時(shí)定量RT-PCR、NASBA），檢測(cè)鳥類和蚊子中的病毒抗原，通過靈敏、快速的血清學(xué)檢測(cè)方法（ELISA、PRNT）檢測(cè)、確認(rèn)人、馬和野鳥體內(nèi)陽性抗體[11]。同樣，從2003年起，美國開始利用核酸擴(kuò)增技術(shù)對(duì)獻(xiàn)血人員的WNV攜帶情況進(jìn)行快速檢測(cè)，并規(guī)定如果人員被診斷出攜帶WNV，在120天之內(nèi)禁止獻(xiàn)血。當(dāng)獻(xiàn)血后不久確診感染W(wǎng)NV，本人要及時(shí)通知當(dāng)?shù)匮?。由此基本杜絕了病毒經(jīng)血液傳播的可能。與普查獻(xiàn)血人員是否感染W(wǎng)NV不同，由于器官提供的時(shí)效性，美國目前尚未在所有單位實(shí)施器官移植供體的WNV檢測(cè)。但總體上，只有少數(shù)患者由于器官移植感染W(wǎng)NV[12]。

2.3在流行地區(qū)開展蚊蟲控制，切斷傳播途徑

為減少人類在WNF流行季節(jié)被蚊蟲叮咬的機(jī)會(huì)，美國政府加強(qiáng)了對(duì)公眾的宣傳教育，號(hào)召人們?cè)趹敉鈺r(shí)使用驅(qū)蚊劑，平日在蚊子活動(dòng)密集地區(qū)穿長衣長袖，在蚊蟲活躍期間（黃昏、夜晚、黎明）減少外出。同時(shí)，防止蚊蟲在家中滋生，及時(shí)清空花盆、寵物食盤、游泳池、水桶等容器中的積水。基于上述資料，美國根據(jù)“蟲害綜合治理方案”（IPM）實(shí)施了“蟲媒綜合治理方案”（IVM），針對(duì)性地采取措施，減少蚊子棲息地[13]。

2.4實(shí)施疫苗免疫

盡管目前尚無人用WNV疫苗投入市場(chǎng)，但自2005年起，美國USDA陸續(xù)批準(zhǔn)了馬WNV疫苗的使用。目前已有馬用WNV全病毒滅活疫苗、重組病毒滅活疫苗、金絲雀痘病毒載體疫苗在美國、加拿大和歐洲獲得審批。其中，金絲雀痘病毒載體疫苗L1對(duì)WNV L2也有較好的交叉保護(hù)效果。USDA報(bào)告稱，通過疫苗免疫，馬感染W(wǎng)NV病例數(shù)量大幅下降，而在未廣泛使用疫苗的地區(qū)，馬感染W(wǎng)NV仍時(shí)有發(fā)生[11，14]。

3　WNF在美國難以根除的原因

WNV在北美大范圍傳播流行并難以有效根除的主要影響因素為：蚊子、鳥類、氣候、人類活動(dòng)（圖3）

3.1蚊子因素

目前，在美國至少有65種蚊子能夠傳播WNV。其中，在美國北部大平原地區(qū)主要是跗斑庫蚊，在中西部地區(qū)主要是尖音庫蚊，而在中南部地區(qū)主要是致倦庫蚊。病毒通過感染不同種類的蚊子進(jìn)行復(fù)制傳播，以克服、適應(yīng)不同地區(qū)的氣候條件[15]。在冬季酷寒條件下，病毒在處于適應(yīng)性滯育階段的蚊子（能夠“冬眠”的蚊子）中存活，熬過冬季后在第二年春季“復(fù)發(fā)”。

3.2鳥類因素

WNV能夠感染多種鳥類，特別是烏鴉和松雞。候鳥遷徙距離長，極易將病毒攜帶到遠(yuǎn)方，造成WNV難以控制和根除。

3.3季節(jié)、氣候因素

通常在夏季感染W(wǎng)NV的幾率高。氣候因素，特別是溫度和降雨，決定了蚊子群體的數(shù)量和分布，進(jìn)而影響著WNV暴發(fā)的時(shí)間和分布[15-16]。溫度升高可加速病毒的復(fù)制，使病毒能夠更快速地感染蚊子，縮短病毒繁殖周期。充足的降水量為蚊子大量滋生提供了更適宜的環(huán)境。而暴雨和洪水卻可以沖毀蚊子原有的棲息地，減少蚊子數(shù)量。另外，干旱導(dǎo)致鳥類與蚊子競(jìng)爭(zhēng)水源，使其更近距離的接觸蚊子，也能提高WNV傳播幾率，這是2012年美國WNF重新暴發(fā)的重要原因之一。

3.4人類活動(dòng)因素

WNF的暴發(fā)也與當(dāng)?shù)厣鐣?huì)發(fā)展、人類居住環(huán)境特點(diǎn)、農(nóng)業(yè)生產(chǎn)有關(guān)。居住地附近有死水、自家有游泳池、附近農(nóng)場(chǎng)擁有大量馬匹的區(qū)域，WNF流行的風(fēng)險(xiǎn)較高。新流行地區(qū)的易感宿主往往對(duì)WNV缺乏免疫抵抗力，尤其是嬰兒、免疫缺陷、患病人群（癌癥、糖尿病、腎病）及老年人群（60歲以上），其對(duì)WNV更易感，感染后更易出現(xiàn)神經(jīng)癥狀甚至死亡[17]。

圖3　WNV傳播途徑[18]

4　美國WNF防控策略給我們的啟示

4.1完善國家外來人獸共患病監(jiān)測(cè)系統(tǒng)和實(shí)驗(yàn)室診斷方法

人獸共患病一旦傳入某個(gè)國家，將產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟(jì)損失和社會(huì)影響。目前，最經(jīng)濟(jì)、有效的外來人獸共患病防控方法是防止其傳入，以及傳入后盡早的發(fā)現(xiàn)并根除。所以，應(yīng)健全外來人獸共患病監(jiān)測(cè)體系，提高監(jiān)測(cè)體系的敏感性，盡早發(fā)現(xiàn)疫情。同時(shí)，建立和優(yōu)化診斷方法，為疫情確診做好物質(zhì)和技術(shù)儲(chǔ)備。

4.2加強(qiáng)公共衛(wèi)生實(shí)驗(yàn)室能力建設(shè)

國家CDC應(yīng)與農(nóng)業(yè)部合作，培訓(xùn)省級(jí)實(shí)驗(yàn)室人員，提高其實(shí)驗(yàn)室活動(dòng)和操作能力，同時(shí)提供試劑，開展實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)活動(dòng)，使每個(gè)省級(jí)實(shí)驗(yàn)室均具備基本的監(jiān)測(cè)WNV感染和應(yīng)對(duì)的能力，努力將人醫(yī)與獸醫(yī)結(jié)合起來，提高全國公共衛(wèi)生健康水平。

4.3利用大數(shù)據(jù)，建立WNF長期預(yù)警模型

目前疫病監(jiān)測(cè)和防控耗費(fèi)較大，應(yīng)加強(qiáng)與公共搜索引擎合作，共享大數(shù)據(jù)，更全面、快速地收集流行病學(xué)資料（季節(jié)、地理、人口信息）和環(huán)境監(jiān)測(cè)資料（傳播媒介），研究氣候變化與蚊子、鳥類、WNV的相關(guān)性，做到準(zhǔn)確、快速評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)，并做出疫病流行和暴發(fā)預(yù)警。同時(shí)，對(duì)WNF曾流行區(qū)域重點(diǎn)監(jiān)控，防止疫情復(fù)發(fā)。

4.4確定理想的哨兵動(dòng)物

在北美，通過對(duì)死亡鳥監(jiān)測(cè)，人們發(fā)現(xiàn)鴉（Corvids）在WNF監(jiān)測(cè)中發(fā)揮重要作用，提示應(yīng)該重點(diǎn)監(jiān)測(cè)濕地地區(qū)，及時(shí)報(bào)告附近出現(xiàn)異常死亡的野鳥，并對(duì)野鳥和留鳥進(jìn)行調(diào)查[19]。但是，由于各地區(qū)氣候、地理?xiàng)l件不同，導(dǎo)致野鳥種類各異。在適于WNV傳播的地區(qū)，需要確定用于常規(guī)監(jiān)測(cè)的哨兵宿主種類[16]。理想情況下，該物種要滿足以下條件：數(shù)量大，易被蚊蟲叮咬，能產(chǎn)生強(qiáng)效、長期的免疫應(yīng)答，感染后存活。目前通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)，可對(duì)死亡的麻雀、美洲家朱雀、日本白眼雀和爪哇雀進(jìn)行WNV監(jiān)測(cè)，同時(shí)可對(duì)感染后存活的家八哥、條紋鴿、斑點(diǎn)鴿進(jìn)行血清學(xué)監(jiān)測(cè)。

4.5政府與企業(yè)合作，加強(qiáng)疫苗、驅(qū)蚊劑的研發(fā)

目前無人用WNV疫苗及抗病毒藥物正式獲批。通過桿狀病毒系統(tǒng)表達(dá)衣殼病毒樣粒子有望制成疫苗。以登革熱病毒DEN4和黃熱病毒YF17D為載體制備的嵌合疫苗rWN/DEN4Delta30 和ChimeriVax-WN分別通過了一期和二期臨床試驗(yàn)。DNA疫苗、通過合成肽技術(shù)制備登革熱和WNFNS2B-NS3蛋白酶抑制劑正在研究之中[20-21]。腺苷酸抑制劑NITD008和組蛋白脫乙酰酶抑制劑Vorinostat聯(lián)合使用可有效治療WNV引起的腦炎[22]。目前美國推薦使用的驅(qū)蚊劑成分包括檸檬和桉樹油、羥乙基哌啶羧酸異丁酯、DEET、IR3535等。因此，鑒于上述研究進(jìn)展，仍需要利用分子生物學(xué)技術(shù)進(jìn)一步加強(qiáng)新型疫苗的研發(fā)，同時(shí)推動(dòng)新型高效、持久、對(duì)人體無害驅(qū)蚊劑的研制。

4.6加強(qiáng)宣傳，突出防控重點(diǎn)

加強(qiáng)公眾教育，既不制造過度緊張氣氛，又要進(jìn)一步提高人們對(duì)WNF風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識(shí)和自我保護(hù)意識(shí)。公開政府信息、鼓勵(lì)人們上報(bào)異常情況，這有助于疫情、案例早發(fā)現(xiàn)、早報(bào)告、早防控。由于在WNF流行季節(jié)的高發(fā)地區(qū)，易感人群（嬰兒、免疫缺陷、老年人群）感染后預(yù)后效果差，在易感人群感染W(wǎng)NV后，應(yīng)對(duì)其重點(diǎn)治療，提高預(yù)后效果。

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Case Analysis on the Outbreak，Prevention and Control of West Nile Virus in the United States

Shi Xueping1，F(xiàn)an Xiaoxu2，Wu Xiaodong2，Zhang Yongqiang2，Li Lin2，Li Jinming2，Ge Shengqiang2，Wangzhiliang2，Ma Hongchao2
（1. Qingdao Agricultural University，Qingdao，Shandong266109；2. China Animal Health and Epidemiology Center，Qingdao，Shandong266032）

Since the West Nile virus（WNV）was reported in American for the first time，41 000 cases of clinical infection and 1 700 death cases have been found. During 1999 to 2012，the cumulative cost caused by reported hospitalized cases of West Nile disease（WND）in the whole country was about $778 million. Meanwhile，the economic burden was further aggravated because of the cost of the WND treatment and vaccination towards equine animals，as well as its surveillance. Aiming at the infection status，a series of prevention and control measures were adopted，such as establishing the national arbovirus monitoring system（ArboNET），controlling mosquitoes in the epidemic area，developing new diagnostic methods and implementing the vaccination program. However，there are more than 65 kinds of mosquitoes in the USA that can spread WNV. In addition，the WND transmission can also be caused by long-distance migration of migratory birds. These factors in combination with the seasons，climate and human factors，lead to difficulty of eradication of WND. Based on this case，some recommendations were given for its prevention and control in China，which included paying attention to the improvement of the surveillance system and laboratory testing methods towards exotic zoonosis，strengthening the capacity building of public health laboratory，establishing a long-term early warming model for WND by big data platform，identifying ideal sentinel animals，strengthening cooperation between governments and enterprises，strengthening the research and development of vaccine and vermifuge，strengthening the advocacy campaign so as to emphasize the key point of its control.

case analysis；zoonosis；West Nile virus；the United States；control measures

S851.3

A

1005-944X（2016）12-0007-05

10.3969/j.issn.1005-944X.2016.12.003

“十三五”國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“潛在入侵的畜禽疫病口岸監(jiān)測(cè)技術(shù)研究”（2016YFD0501104）

并列第一作者：史雪萍、樊曉旭

王志亮、馬洪超

（責(zé)任編輯：朱迪國）