治療不孕不育的新希望

袁越

日本科學(xué)家在生殖科學(xué)領(lǐng)域取得了重大突破，將來也許可以用皮膚細(xì)胞再造一個卵子或者精子出來。

要想生出一個健康的嬰兒，至少需要一個健康的卵子和一個健康的精子，大部分不孕夫婦之所以生不出孩子，原因無外乎是其中之一出了問題。

人體內(nèi)有那么多細(xì)胞，任何一個細(xì)胞都攜帶著全套的DNA，包含了這個人的全部遺傳信息。因此，起碼從理論上講，任何細(xì)胞都具備變成精子或者卵子的可能性。問題在于，同一個DNA分子可以有不同的修飾方式，導(dǎo)致不同的基因被打開或者關(guān)閉，其結(jié)果就是攜帶著同一套遺傳信息的細(xì)胞可以具有完全不同的功能，彼此間不能輕易互換。這就好比同樣一本書，因為每位讀者的知識背景和閱讀方式都不同，最終會起到完全不同甚至相反的效果。

但是，如果真的能實現(xiàn)互換，那就意味著身體的任何部位出了問題都可以換個新的，醫(yī)療這個領(lǐng)域就會變得完全不一樣了，這就是為什么在過去這幾十年里，全世界一大批最最聰明的人一直在研究這個問題?？茖W(xué)家們相信，如果能找到不同細(xì)胞獨特的DNA修飾方式，應(yīng)該就可以在不同的細(xì)胞種類之間變來變?nèi)チ恕?/p>

具體到治療不孕不育的問題，科學(xué)家們一直在想辦法把普通的體細(xì)胞（比如皮膚細(xì)胞）轉(zhuǎn)變成健康的精子或者卵子。要想實現(xiàn)這一目標(biāo)，需要經(jīng)過以下幾個步驟：

第一步，必須將這個已經(jīng)完全分化了的體細(xì)胞轉(zhuǎn)變成全能干細(xì)胞，這個目標(biāo)在2006年被日本科學(xué)家山中申彌實現(xiàn)了。他找到了一種很簡單的辦法把體細(xì)胞轉(zhuǎn)變成“誘導(dǎo)型多功能干細(xì)胞”（iPS），并因此獲得了2012年度諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎。

第二步，需要把這個iPS轉(zhuǎn)變成“原始生殖細(xì)胞”（Primordial Germ Cells，以下簡稱PGC），也就是精子和卵子共同的前體。哺乳動物的PGC早在胚胎時期就形成了，比如小鼠胚胎長到6天半的時候就能找到PGC細(xì)胞團(tuán)，里面含有大約40個PGC細(xì)胞。等這只小鼠長大后，如果是雄鼠，這些PGC便會發(fā)育成精子，如果是雌鼠，便會發(fā)育成卵子。

這一重要步驟也已經(jīng)在2012年由日本京都大學(xué)的齋藤通紀(jì)和林克彥完成了，他們采用了和山中申彌類似的方法，即在細(xì)胞培養(yǎng)液中加入一些特殊的細(xì)胞因子，誘導(dǎo)iPS細(xì)胞改變其DNA修飾方式，最終在體外培養(yǎng)出了健康的人工誘導(dǎo)型PGC細(xì)胞。

第三步便是促使PGC細(xì)胞發(fā)育成卵子或者精子，科學(xué)術(shù)語稱之為“熟化”。自然情況下這一步驟是在卵巢或者睪丸內(nèi)完成的，這兩種性腺組織為PGC細(xì)胞提供了一個獨特的微環(huán)境，誘導(dǎo)PGC細(xì)胞分別向兩個完全不同的方向分化?？茖W(xué)家們尚不清楚這個微環(huán)境當(dāng)中到底是哪些因子在起作用，所以只能把PGC細(xì)胞注入活的動物卵巢或者睪丸內(nèi)，借助生命的力量完成這一關(guān)鍵步驟。

外行可能會覺得這沒什么，但對于內(nèi)行來說，凡是需要借助活體動物才能完成的細(xì)胞誘導(dǎo)熟化實驗難度都太大了，因為目前細(xì)胞誘導(dǎo)熟化的成功率不高，需要進(jìn)行大量的后期篩選才能選出誘導(dǎo)成功的精子或者卵子。比如上述兩位科學(xué)家所做的誘導(dǎo)熟化實驗成功率只有1%，即100個PGC才能熟化成一個合格的卵子。所以科學(xué)家們一直希望能夠在試管里完成這一步驟，那樣的話就可以不受動物實驗的限制，無論是時間還是成本都會大大下降。

經(jīng)過4年的艱苦摸索，現(xiàn)為日本九州大學(xué)教授的林克彥成功地實現(xiàn)了這一目標(biāo)。2016年10月17日出版的《自然》（Nature）雜志發(fā)表了林克彥團(tuán)隊撰寫的論文，向全世界公布了這一消息。這是人類第一次在體外實現(xiàn)哺乳動物性細(xì)胞的熟化過程，對于研究哺乳動物有性生殖的機(jī)理有很大的幫助。不但如此，林克彥團(tuán)隊的科研人員還通過體外受精的方式將這批在試管中制造出來的成熟卵子培養(yǎng)成受精卵，繼而發(fā)育成胚胎，然后將胚胎植入母鼠子宮內(nèi)，最終生出了一批健康的小鼠。更為可貴的是，這些小鼠后來也順利地產(chǎn)下了健康的下一代，說明這套方法已經(jīng)和自然繁殖沒有太大的差別了。

雖然林克彥博士在論文中一再聲明這項研究的目的只是為了研究哺乳動物生殖系統(tǒng)的發(fā)育過程，但明眼人一看即知這個結(jié)果對于治療人類不孕不育的努力會有極大的幫助。想象一下，未來如果一名婦女因為各種原因錯過了受孕的最佳年紀(jì)，她只需要把自己的皮膚細(xì)胞提交給醫(yī)院，醫(yī)院便會將其培養(yǎng)成健康的卵子，整個過程全部在實驗室完成，不需要其他人的幫助。之后，醫(yī)院只需取得丈夫的精子進(jìn)行體外受精就可以了，所用的方法和試管嬰兒是一樣的，整套程序已經(jīng)相當(dāng)成熟了。

同理，如果一名男性因為各種原因無法生產(chǎn)出健康的精子，醫(yī)院可以如法炮制，在不需要借助其他人的情況下通過皮膚細(xì)胞生產(chǎn)出大量健康的精子。

當(dāng)然了，要想最終生出健康的孩子，必須得把胚胎植入一名代孕母親的子宮內(nèi)才行。不過這套操作也已成熟，甚至早已成為一個產(chǎn)業(yè)。科學(xué)家們的最終目的是研制出人造子宮，這樣就可以不去找代孕母親了。但人造子宮的研究尚處于初級階段，距離最終的成功還有很長的的路要走。

林克彥博士的這篇論文一經(jīng)發(fā)表，立刻收到了很多患有不孕不育癥的夫妻的來信，紛紛表示愿意做他的小白鼠。有意思的是，林克彥博士還收到了來自同性戀團(tuán)體的密切關(guān)注，因為如果這個方法最終被用于人類的話，受益的不僅僅是異性夫妻，同性戀夫婦也可以通過這個辦法生出屬于兩個人的孩子，因為從理論上講，男性的皮膚細(xì)胞可以變成卵子，女性的皮膚細(xì)胞也可以變成精子。

還有一個更有趣的應(yīng)用，那就是一個人可以用自己的皮膚細(xì)胞生成精子和卵子，然后體外受精，生出一個“自交”的嬰兒。當(dāng)然了，現(xiàn)實生活中也許不會有這樣的人，但這項技術(shù)并不排斥這個做法。

最后必須提醒各位讀者，小鼠試驗成功不一定保證人類能成功，中間還差著好幾步呢。林克彥的下一步計劃就是先拿靈長類動物做實驗，看看能不能行。不過，從動物過渡到人類需要解決倫理問題，因為從皮膚細(xì)胞制造出來的卵子有可能存在基因不良突變的問題，必須首先解決這個問題才能推廣。據(jù)科學(xué)家們估計，這項技術(shù)至少還需要等待10年才有可能用在人類身上。