低分子肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥一例及文獻(xiàn)分析

李小晴，龐穎穎，許啟霞

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·病例研究·

低分子肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥一例及文獻(xiàn)分析

李小晴，龐穎穎，許啟霞

肝素誘導(dǎo)血小板減少癥(HIT)是指使用肝素或低分子肝素后引起的血小板減少，伴或不伴血栓形成。肝素或低分子肝素在臨床應(yīng)用廣泛，連續(xù)使用超過(guò)4 d時(shí)HIT的發(fā)病率為0.2%～5.0%。本文分析1例肺栓塞患者在使用低分子肝素治療過(guò)程中多次出現(xiàn)血小板減少的臨床資料，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，分析HIT的發(fā)病機(jī)制、臨床特征、診斷依據(jù)及防治措施。

血小板減少；肝素,低分子量；肺栓塞；肝素誘導(dǎo)血小板減少癥；治療

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肝素誘導(dǎo)血小板減少癥(HIT)是肝素類藥物治療的并發(fā)癥，其典型臨床表現(xiàn)為血小板計(jì)數(shù)降至150×109/L以下或者較用藥前最高水平減少50%以上。血小板計(jì)數(shù)減少一般發(fā)生在肝素應(yīng)用后第5～14天，而停用肝素后血小板計(jì)數(shù)一般可在1周內(nèi)恢復(fù)。約有50%的HIT患者出現(xiàn)血栓并發(fā)癥[1]，造成肢體或重要器官的栓塞壞死，是危及患者生命的重要并發(fā)癥[2-3]。肝素或低分子肝素在臨床上應(yīng)用廣泛，而低分子肝素誘發(fā)的血小板減少相對(duì)較少，現(xiàn)將蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院經(jīng)治的1例低分子肝素誘導(dǎo)的HIT患者的診療過(guò)程報(bào)道如下。

1 病例簡(jiǎn)介

患者，女，農(nóng)民，62歲，以“活動(dòng)后胸悶、氣促3個(gè)月，加重1 d”為主訴于2015-11-25入住本院。入院3個(gè)月前患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)活動(dòng)后胸悶、氣促，入當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予對(duì)癥治療，癥狀緩解后出院?；颊哂?015-11-16再次出現(xiàn)活動(dòng)后胸悶，較前加重，入住亳州市蒙城縣第一人民醫(yī)院，血?dú)夥治鍪荆簆H值7.42，二氧化碳分壓(PaCO2) 32.2 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，氧分壓(PaO2)41.2 mm Hg，血氧飽和度(SpO2)74.9%，碳酸氫根(HCO3-) 20.9 mmol/L，K+3.1 mmol/L，Na+139 mmol/L；D-二聚體 0.5 mg/L；心電圖示Ⅰ導(dǎo)聯(lián)S波及Ⅲ導(dǎo)聯(lián)Q波、T波倒置。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮“肺栓塞”，給予華法林、低分子肝素鈣抗凝治療，2015-11-25(抗凝治療10 d)患者下床如廁時(shí)出現(xiàn)呼吸困難，氣促，面色蒼白，口唇紫紺。行胸部CT(2015-11-25)示：胸廓對(duì)稱，雙肺未見(jiàn)占位性病變，縱隔居中，雙側(cè)胸腔未見(jiàn)積液陰影(見(jiàn)圖1)；腹部超聲(2015-11-25)示：膽囊結(jié)石。為求進(jìn)一步治療轉(zhuǎn)本院呼吸重癥監(jiān)護(hù)病房(RICU)。患者既往“高血壓”病史3個(gè)月，血壓最高為190/110 mm Hg，口服降壓藥治療，血壓控制尚可。入院查體：體溫36.6 ℃，脈搏78次/min，呼吸26次/min，血壓148/90 mm Hg，意識(shí)清晰，頸靜脈充盈，雙肺叩診呈清音，未聞及干、濕性啰音，心率78次/min，心律齊，右房室瓣區(qū)可聞及Ⅱ～Ⅲ級(jí)收縮期雜音。腹軟，肝頸反流征(+)，肝區(qū)輕壓痛，腹部無(wú)反跳痛，雙下肢無(wú)水腫。

入院后輔助檢查：(1)動(dòng)脈血?dú)夥治?2015-11-25，未吸氧)示：pH值7.50，PaCO224.0 mm Hg，PaO252.0 mm Hg，SpO290.0%，HCO3-18.7，K+3.7 mmol/L，Na+134 mmol/L，乳酸(Lac)3.0 mmol/L。(2)入院心電圖示Ⅰ導(dǎo)聯(lián)S波及Ⅲ導(dǎo)聯(lián)Q波、T波倒置，V1～V5導(dǎo)聯(lián)T波倒置。(3)胸部CT肺動(dòng)脈造影(CTPA)(2015-11-27)示雙肺可見(jiàn)毛玻璃樣密度增高影，肺動(dòng)脈主干及其分支血管未見(jiàn)明顯充盈缺損，肺動(dòng)脈主干增粗，右心室增大(見(jiàn)圖2)。(4)心臟彩超(2015-11-27)示肺動(dòng)脈高壓(估測(cè)75 mm Hg)、右心擴(kuò)大、多瓣膜反流(見(jiàn)圖3)。結(jié)合患者病史及相關(guān)檢查，高度懷疑患者為“肺栓塞，慢性栓塞性肺動(dòng)脈高壓”。但患者胸部CTPA陰性，入院時(shí)一般情況較差，病情重，呼吸困難，不宜行進(jìn)一步檢查。患者院外抗凝治療約10 d，入院后血小板計(jì)數(shù)減少，最低21×109/L，予以吸氧、降低肺動(dòng)脈壓及支持治療，考慮血小板減少可能是新鮮血栓形成引起的消耗性血小板減少，監(jiān)測(cè)出血情況。建議采用新型抗凝藥治療，但患者家屬對(duì)診斷仍有疑慮暫時(shí)未使用。2015-12-05患者血小板計(jì)數(shù)升至80×109/L，予以預(yù)防量的低分子肝素鈣抗凝治療(5 000 U/次，1次/d)。2015-12-07行肺血流灌注掃描提示：雙肺顯影，雙肺放射性分布彌漫性不均，以右肺為著，其內(nèi)可見(jiàn)散在分布放射性稀疏及缺損區(qū)，診斷肺栓塞(見(jiàn)圖4)。但2015-12-08血小板計(jì)數(shù)為71×109/L，遂停用低分子肝素鈣，予以新型抗凝藥利伐沙班(15 mg/次，2次/d)抗凝治療，治療過(guò)程中患者自覺(jué)癥狀緩解明顯，可以下床少許活動(dòng)。2015-12-11血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)到148×109/L，因利伐沙班費(fèi)用較為昂貴，遂改為低分子肝素鈣聯(lián)合華法林抗凝治療，同時(shí)根據(jù)凝血功能調(diào)整藥物劑量，低分子肝素抗凝過(guò)程中患者再次訴胸悶、氣促較前加重，2015-12-21復(fù)查心臟彩超示肺動(dòng)脈高壓(估測(cè)100 mm Hg)、右心擴(kuò)大、多瓣膜反流(見(jiàn)圖5)。監(jiān)測(cè)D-二聚體一過(guò)性反彈升高，血小板計(jì)數(shù)進(jìn)行性下降，至2015-12-22血小板計(jì)數(shù)為72×109/L，考慮為使用低分子肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥，并可能發(fā)生新的血栓事件。立即停用低分子肝素鈣，當(dāng)時(shí)因國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(PT-INR)為2.03，已達(dá)標(biāo)，遂繼續(xù)口服華法林(3.75 mg，1次/晚)。2015-12-24復(fù)查血常規(guī)血小板計(jì)數(shù)為151×109/L。2015-12-26患者癥狀好轉(zhuǎn)，PT-INR為2.19，予以出院。

2 討論

本例患者活動(dòng)后胸悶、氣促3個(gè)月，加重1 d，院外考慮肺栓塞，入本院后胸部CTPA陰性，但臨床高度懷疑肺栓塞，予以進(jìn)一步檢查，肺動(dòng)脈灌注掃描示雙肺顯影，雙肺放射性分布彌漫性不均，以右肺為著，其內(nèi)可見(jiàn)散在分布放射性稀疏及缺損區(qū)，診斷為肺栓塞。在肺栓塞診治過(guò)程中，給予抗凝治療，出現(xiàn)血小板的減少，同時(shí)D-二聚體進(jìn)行性升高，起初考慮是新鮮血栓形成引起的消耗性血小板減少，未考慮是HIT。患者院外疑診肺栓塞時(shí)予以低分子肝素鈣抗凝治療10 d，入本院時(shí)血小板計(jì)數(shù)最低降至21×109/L，D-二聚體從0.5 mg/L漸升；在血小板計(jì)數(shù)上升至80×109/L時(shí)，第2次使用預(yù)防劑量的低分子肝素鈣，第4天復(fù)查血小板計(jì)數(shù)減到71×109/L，此時(shí)因肺動(dòng)脈灌注掃描已明確診斷肺栓塞，停用低分子肝素鈣后改用利伐沙班治療；利伐沙班治療后患者一般情況改善，血小板計(jì)數(shù)升至148×109/L。第3次使用治療劑量的低分子肝素第8天出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)減低，到第11天時(shí)血小板計(jì)數(shù)降至用藥前的50%以下，并且患者訴胸悶、氣促有所加重，這時(shí)才考慮此前的血小板計(jì)數(shù)減少和癥狀反復(fù)可能是低分子肝素誘導(dǎo)了HIT及血栓事件的發(fā)生。停用低分子肝素更換其他抗凝藥后血小板均很快恢復(fù)正常，D-二聚體亦呈下降趨勢(shì)。后經(jīng)過(guò)積極治療患者癥狀好轉(zhuǎn)出院。

注：未見(jiàn)明顯異常

圖1 胸部CT檢查結(jié)果(2015-11-25)

Figure 1 Results of chest computed tomography (2015-11-25)

注：雙肺可見(jiàn)毛玻璃樣密度增高影，肺動(dòng)脈主干及其分支血管未見(jiàn)明顯充盈缺損，肺動(dòng)脈主干增粗，右心室增大

圖2 胸部CTPA檢查結(jié)果(2015-11-27)

Figure 2 Results of chest CTPA (2015-11-27)

注：肺動(dòng)脈高壓(估測(cè)75 mm Hg)、右心擴(kuò)大，左房室瓣、主動(dòng)脈瓣少量反流，右房室瓣大量反流

圖3 心臟彩超檢查結(jié)果(2015-11-27)

Figure 3 Results of echocardiography (2015-11-27)

注：雙肺顯影，雙肺放射性分布彌漫性不均，以右肺為著，其內(nèi)可見(jiàn)散在分布放射性稀疏及缺損區(qū)，考慮肺栓塞可能

圖4 肺血流灌注掃描結(jié)果(2015-12-07)

Figure 4 Results of pulmonary perfusion scan (2015-12-07)

注：肺動(dòng)脈高壓(估測(cè)100 mm Hg)、右心擴(kuò)大、瓣膜反流較前增多

圖5 心臟彩超檢測(cè)結(jié)果(2015-12-21)

Figure 5 Results of echocardiography (2015-12-21)

2.1 HIT的流行病學(xué) HIT是肝素治療過(guò)程中出現(xiàn)的一種罕見(jiàn)但可能致命的并發(fā)癥,肝素使用超過(guò)4 d時(shí)的發(fā)病率為0.2%～5.0%[4]，其病死率高達(dá)20%～30%[5]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，每5 000個(gè)住院患者中就有1例發(fā)生HIT[1]。任何患者一旦接觸肝素，均處于發(fā)生HIT的風(fēng)險(xiǎn)中，即使是用于沖洗靜脈導(dǎo)管的非常低劑量的肝素化情況均不能例外[6]。KUTER[7]研究發(fā)現(xiàn)，化療過(guò)程中盡管常規(guī)用肝素沖洗導(dǎo)管,但仍有41%的中心靜脈導(dǎo)管會(huì)形成血栓,11%可能引起肺栓塞(約50%的肺栓塞會(huì)引起癥狀)。HIT的發(fā)生與多種因素有關(guān)[5]：(1)肝素抗凝7～10 d為高發(fā)風(fēng)險(xiǎn)時(shí)期[1]，典型發(fā)病的 HIT有一個(gè)特定的事件序列：肝素暴露，第4天抗體生成，第6天血小板計(jì)數(shù)開(kāi)始下降，第8天血小板計(jì)數(shù)減少50%以上，第10天血栓形成[2]；(2)手術(shù)患者中，使用普通肝素發(fā)生HIT的概率較低分子肝素高約10倍[5]；(3)肝素使用途徑：靜脈注射者>皮下注射者；(4)患者類型：外科>內(nèi)科>產(chǎn)科[2]；(5)性別：女性>男性[8]；(6)與病情有關(guān)：病情重和高齡者發(fā)生率高[1]。本例患者院外低分子肝素抗凝治療10 d出現(xiàn)呼吸困難，氣促，血小板減少，處于HIT高風(fēng)險(xiǎn)期，此時(shí)就應(yīng)考慮HIT發(fā)生的可能。

2.2 HIT的發(fā)病機(jī)制 肝素是一類帶有負(fù)電荷的糖胺聚糖類分子物質(zhì)[5]。肝素結(jié)合血小板上帶正電荷的趨化因子PF4，形成肝素-PF4復(fù)合物，導(dǎo)致PF4分子結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，抗原表位暴露，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，肝素-PF4-IgG免疫復(fù)合物形成；免疫復(fù)合物與血小板和單核細(xì)胞表面的FCγ受體(即FCγRⅡa和FCγRⅠ受體)結(jié)合，激活血小板和單核細(xì)胞，活化的血小板和單核細(xì)胞增加凝血酶生成；同時(shí)活化的血小板進(jìn)一步釋放PF4，并釋放血小板微顆粒，促進(jìn)凝血反應(yīng)[1,5]。這些過(guò)程的延續(xù)重復(fù)，產(chǎn)生血小板聚集和血小板減少，當(dāng)血小板聚集到一定程度，導(dǎo)致血栓形成。另外，HIT抗體能夠?qū)е聝?nèi)皮細(xì)胞活化，進(jìn)一步釋放組織因子，參與抗體介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞損傷，進(jìn)一步增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[1]。

2.3 HIT的分型 根據(jù)發(fā)病機(jī)制分為兩型[2,9]，Ⅰ型HIT：非免疫介導(dǎo)的HIT，發(fā)生在30%以上應(yīng)用肝素治療的患者，大多數(shù)無(wú)明顯癥狀，早期可能有短暫的血小板計(jì)數(shù)輕微減少(≥100×109/L)，隨著繼續(xù)使用肝素，血小板計(jì)數(shù)逐漸上升；Ⅱ型HIT：免疫介導(dǎo)的HIT，此型常引起顯著的血小板減少并繼發(fā)嚴(yán)重的血栓事件，通常臨床指的是Ⅱ型HIT。

2.4 HIT的臨床表現(xiàn) (1)主要表現(xiàn)是血小板減少，通常發(fā)生在應(yīng)用肝素抗凝治療的第5～14天，血小板計(jì)數(shù)較用藥前最高數(shù)值下降50%以上，大多數(shù)情況下血小板計(jì)數(shù)為(50～80)×109/L[10-11]。若并發(fā)彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)，可能會(huì)導(dǎo)致血小板計(jì)數(shù)更大程度地降低，如血小板計(jì)數(shù)<20×109/L[10]。(2)血栓栓塞是HIT的另一個(gè)主要表現(xiàn)，也是危及HIT患者生命的并發(fā)癥[3]。約50%急性HIT患者會(huì)有新血栓形成的并發(fā)癥出現(xiàn),下肢深靜脈血栓形成(DVT)或肺栓塞是最常見(jiàn)的并發(fā)癥[10]。據(jù)報(bào)道，HIT患者血栓相關(guān)病死率達(dá)5%～10%[12]。25%～30%的患者血栓事件發(fā)生于血小板計(jì)數(shù)減少1～3 d之前[13]。(3)缺血性肢體壞死在HIT患者中也有報(bào)道，或與急性肢體動(dòng)脈血栓形成有關(guān)[14]。其他表現(xiàn)為肝素注射部位的皮膚損傷、腎上腺出血壞死(最常見(jiàn)于重癥監(jiān)護(hù)患者，由腎上腺靜脈血栓形成引起)等[15-16]。本例患者在低分子肝素抗凝治療之初就出現(xiàn)了血小板減少，認(rèn)為是消耗性血小板減少，未考慮到HIT，此后多次出現(xiàn)血小板減少，患者悶喘癥狀加重，結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，才考慮是HIT。

2.5 HIT的診斷 HIT的診斷有賴于臨床可能性和實(shí)驗(yàn)室診斷兩方面[17]。當(dāng)出現(xiàn)血小板減少和/或血栓形成時(shí)，應(yīng)按照“4T”評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估 HIT 的可能性[10]。實(shí)驗(yàn)室診斷包括：(1)免疫性檢測(cè)：運(yùn)用ELISA法檢測(cè)抗PF4/肝素抗體，其靈敏度高，但特異度受限制[18]；(2)血小板功能性檢測(cè)：是診斷HIT的金標(biāo)準(zhǔn)[17]，但需要的技術(shù)要求高。根據(jù)“4T”評(píng)分系統(tǒng)[19]：若“4T”評(píng)分為低度，可基本排除HIT;若“4T”評(píng)分高度疑診為HIT，則應(yīng)立即停用肝素，進(jìn)一步行血HIT相關(guān)抗體檢測(cè)：若血HIT相關(guān)抗體為陰性，則可排除HIT的診斷，但如果抗體為陽(yáng)性，則可基本確診HIT，并考慮預(yù)防血栓形成的治療；若“4T”評(píng)分為中度，抗體陽(yáng)性，建議行血小板功能性檢測(cè)以明確診斷。為了及時(shí)發(fā)現(xiàn)或診斷 HIT，在使用肝素時(shí)應(yīng)常規(guī)進(jìn)行血小板計(jì)數(shù)監(jiān)測(cè)，即在接受肝素治療的第4～14天，每2～3 d監(jiān)測(cè)1次血小板(如肝素使用未滿14 d，監(jiān)測(cè)至停止使用為止)[20]。

2.6 HIT的治療 臨床上若高度懷疑HIT，應(yīng)立即停止肝素類藥物的使用，但僅僅如此還不行。有文獻(xiàn)報(bào)道指出，對(duì)于早期未發(fā)現(xiàn)有HIT相關(guān)血栓形成患者，若停止肝素后沒(méi)有適當(dāng)抗凝治療，有50%以上患者在1個(gè)月內(nèi)有新的血栓形成[15]。GREINACHER[21]也指出，HIT是一種有癥狀和無(wú)癥狀血栓形成頻繁發(fā)生的高凝狀態(tài)，若患者未接受抗凝治療，新的血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)為5%～10%。由此可見(jiàn)替代抗凝治療很有必要。主要藥物分為兩種：(1)直接凝血酶抑制劑：有阿加曲班、來(lái)匹盧定、達(dá)比加群等；(2)凝血因子Ⅹa抑制劑：主要有利伐沙班、阿哌沙班、磺達(dá)肝癸鈉等。直接凝血酶抑制劑和凝血因子Ⅹa因子抑制劑在體內(nèi)與 HIT抗體沒(méi)有相互作用,不會(huì)發(fā)生HIT，是目前HIT替代治療的主要藥物[22]。本例患者多次出現(xiàn)血小板減少后，即予以新型抗凝藥利伐沙班抗凝治療，治療過(guò)程中患者自覺(jué)癥狀緩解明顯。后因家屬經(jīng)濟(jì)原因，又改為低分子肝素鈣聯(lián)合華法林抗凝治療，患者胸悶、氣促較前加重，此時(shí)考慮為HIT，立即停用低分子肝素鈣，因當(dāng)時(shí)PT-INR為2.03，已達(dá)標(biāo)，未繼續(xù)替代抗凝治療，繼續(xù)口服華法林。后來(lái)患者轉(zhuǎn)診北京中日醫(yī)院，復(fù)查CTPA發(fā)現(xiàn)右下肺動(dòng)脈遠(yuǎn)端有血栓形成，提示可能出現(xiàn)HIT相關(guān)的血栓形成。

總之，對(duì)于臨床上使用肝素或低分子肝素時(shí)須警惕HIT的發(fā)生，避免發(fā)生血栓栓塞或出血等嚴(yán)重并發(fā)癥。在使用肝素抗凝過(guò)程中應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)，以盡早發(fā)現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)的變化。HIT是肝素治療過(guò)程中出現(xiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥，一旦懷疑HIT，應(yīng)立即停用肝素，停用肝素后必須加用非肝素類藥物替代抗凝治療。

作者貢獻(xiàn)：李小晴進(jìn)行資料收集整理、撰寫(xiě)論文，隨訪患者；龐穎穎進(jìn)行資料收集、評(píng)估；許啟霞負(fù)責(zé)病例診斷與治療，論文審校，質(zhì)量控制并對(duì)文章最終負(fù)責(zé)。

本文無(wú)利益沖突。

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(本文編輯：趙躍翠)

Thrombocytopenia Induced by Low Molecular Heparin:Study of One Case and Literature Analysis

LI Xiao-qing,PANG Ying-Ying,XU Qi-xia.

Department of Respiratory and Critical Care Medicine,the First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College,Bengbu 233004,China

XU Qi-xia，Department of Respiratory and Critical Care Medicine,the First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College,Bengbu 233004,China；E-mail:xuqixia11@sina.com

Heparin-induced thrombocytopenia (HIT) refers to the thrombocytopenia,with or without thrombosis,caused by the use of heparin or low molecular heparin.Heparin or low molecular heparin is widely used in clinic,and the incidence rate of HIT is about 0.2% to 5.0% when they are continuously used for more than 4 days.The paper analysed the clinical data of a pulmonary embolism patient who appeared thrombocytopenia for many times in the treatment process when using low molecular heparin,reviewed related literatures,and analysed the pathogenesis,clinical features,diagnosis and prevention measures of HIT.

Thrombocytopenia；Heparin,low-molecular-weight；Pulmonary embolism;Heparin-induced thrombocytopenia；Therapy

安徽高校自然科學(xué)研究項(xiàng)目(KJ2015A159)

233004安徽省蚌埠市，蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科

許啟霞，233004安徽省蚌埠市，蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科；E-mail:xuqixia11@sina.com

R 558.2

D

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.36.024

2016-09-05；

2016-11-10)