曲克蘆丁腦蛋白水解物注射液治療急性腦梗死的隨機(jī)、單盲和安慰劑對(duì)照研究

陳海波 梁克山 周紹新 胡風(fēng)云 特木其樂 陸暉 于明鐘善全 袁棟才 陳文明 文國(guó)強(qiáng) 李光來 李維國(guó)

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曲克蘆丁腦蛋白水解物注射液治療急性腦梗死的隨機(jī)、單盲和安慰劑對(duì)照研究

陳海波 梁克山 周紹新 胡風(fēng)云 特木其樂 陸暉 于明鐘善全 袁棟才 陳文明 文國(guó)強(qiáng) 李光來 李維國(guó)

目的 探討曲克蘆丁腦蛋白水解物注射液治療急性腦梗死的療效及安全性。方法 選取符合入組條件的急性腦梗死患者456例，按1∶3比例隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，其中治療組共342例給予曲克蘆丁腦蛋白水解物注射液治療14 d，對(duì)照組共114例給予滅菌注射用水，兩組基礎(chǔ)治療一致。主要療效觀察指標(biāo)為兩組患者發(fā)病90 d時(shí)的改良Rankin量表評(píng)價(jià)分析無明顯殘障(0～2級(jí))患者的比例，次要療效指標(biāo)為治療7 d、14 d后美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評(píng)分(NIHSS)評(píng)分較基線降低≥7分者所占百分比和治療14 d、發(fā)病后90 d Barthel指數(shù)評(píng)價(jià)≥75分者所占百分比。結(jié)果 治療組發(fā)病90 d后無明顯殘障病例(改良Rankin量表評(píng)分0～2級(jí))百分比明顯高于對(duì)照組(83.92%νs.69.3%，P<0.01)；用藥14 d時(shí)治療組NIHSS評(píng)分降低≥7分者所占百分比明顯高于對(duì)照組(31.37%νs.4.08%，P<0.01)；治療組發(fā)病90 d后Barthel指數(shù)≥75者所占百分比高于對(duì)照組(85.38%νs.76.32%，P<0.05)。治療組和對(duì)照組分別發(fā)生26例(7.28%)、11例(9.17%)不良反應(yīng)(一般不良事件)，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 曲克蘆丁腦蛋白水解物注射液可改善急性腦梗死患者的神經(jīng)功能缺損程度，促進(jìn)功能恢復(fù)，且不良反應(yīng)少，安全性較好，值得臨床推廣。

曲克蘆丁腦蛋白水解物；急性腦梗死；療效；安全性

腦卒中是當(dāng)前危害中老年人健康的常見病之一，致殘率、致死率高，給個(gè)人和家庭帶來巨大的精神壓力和沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，是導(dǎo)致人類死亡的第四大病因[1]。有效治療是改善患者腦梗死程度和預(yù)后的關(guān)鍵。目前藥物治療的目的在于及時(shí)恢復(fù)缺血腦組織的供血，促進(jìn)閉塞血管和神經(jīng)功能恢復(fù)，搶救半暗帶區(qū)的神經(jīng)細(xì)胞，從而最大限度地改善臨床癥狀與體征。曲克蘆丁腦蛋白水解物注射液是曲克蘆丁和腦蛋白水解物的復(fù)方制劑，其中曲克蘆丁是盧丁經(jīng)羥乙基化的半合成的水溶性黃酮類化合物，國(guó)內(nèi)外研究表明曲克盧丁對(duì)血液、血管都有明確的作用[2]；另外，最新研究發(fā)現(xiàn)，曲克蘆丁能夠通過清除自由基機(jī)制保護(hù)多種細(xì)胞由于氧化應(yīng)激引起的細(xì)胞死亡[3]。而腦蛋白水解物的主要成分是活性多肽、多種氨基酸及核酸等，具有類似神經(jīng)生長(zhǎng)因子的作用，有利于神經(jīng)組織修復(fù)和神經(jīng)功能改善[4]。因此，曲克蘆丁腦蛋白水解物注射液是一種能夠發(fā)揮保護(hù)血管和神經(jīng)細(xì)胞的雙效雙靶位藥物。本研究旨在探討曲克蘆丁腦蛋白水解物注射液治療急性腦梗死的療效和安全性。

1 對(duì)象和方法

1.1 觀察對(duì)象 收集2013-06—2014-07北京醫(yī)院、山西省人民醫(yī)院、內(nèi)蒙古國(guó)際蒙醫(yī)醫(yī)院、江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院、海南省人民醫(yī)院、山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院、平邑市人民醫(yī)院等共13家單位收治的480例40～75周歲的急性腦梗死患者，簽署書面知情同意書后，實(shí)施研究規(guī)定的篩選檢查項(xiàng)目。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合2007年《中國(guó)腦血管病防治指南》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)頭顱CT或MRI確診；(3)按牛津郡社區(qū)卒中研究分型(OCSP)符合完全前循環(huán)梗死(TACI)或部分前循環(huán)梗死(PACI)；(4)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評(píng)分(NIHSS)≥4分且≤22分；(5)病程<14 d；(6)性別不限，年齡40～75周歲；(7)自愿參與本研究，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)進(jìn)展性腦卒中、后循環(huán)梗死(POCI)、腦出血；(2)顱腦損傷、腦腫瘤、腦寄生蟲病、心臟病導(dǎo)致的腦梗死；(3)癲癇持續(xù)狀態(tài)或癲癇大發(fā)作；(4)急性期進(jìn)行溶栓治療的患者；(5)合并消化道系統(tǒng)疾??；(6)過敏體質(zhì)及對(duì)本試驗(yàn)用藥組成成分過敏者；(7)合并未控制的高血壓及其他重要器官嚴(yán)重疾病；(8)肝腎功能異常、代謝系統(tǒng)疾病者；(9)正在參與其他臨床試驗(yàn)或采用其他藥物治療者。本試驗(yàn)中有1例因出現(xiàn)藥物包裝破損，未進(jìn)入隨機(jī)分配。共入組病例479例。采用按中心分層隨機(jī)方法，隨機(jī)分配編碼由統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員采用SAS軟件模擬產(chǎn)生，按1∶3分為對(duì)照組和治療組，其中對(duì)照組120例，治療組359例。剔除脫落或中途退出的病例、不符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的病例、使用違禁藥物的病例、用藥訪視時(shí)間超窗的病例等，最終對(duì)照組114例，治療組342例。兩組基線人口學(xué)特征(包括性別、年齡、身高、體重)、生命體征(包括體溫、呼吸、心率、血壓)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì)：因試驗(yàn)用藥和安慰劑的外觀略有不同，亦無法實(shí)施模擬給藥，因此采用單盲設(shè)計(jì)，方法如下：對(duì)試驗(yàn)藥物進(jìn)行統(tǒng)一外包裝與標(biāo)簽，由統(tǒng)計(jì)人員進(jìn)行編碼包裝，每個(gè)受試者所用藥物為一個(gè)獨(dú)立包裝，由各研究單位設(shè)立專門地點(diǎn)并由研究醫(yī)師以外的專人保管。各中心篩選合格者，研究醫(yī)師開具處方交護(hù)士到藥物保管處領(lǐng)取藥物。藥物管理員應(yīng)該按每位受試者入選先后順序和藥物編號(hào)順序逐例發(fā)藥，護(hù)士領(lǐng)取藥物后根據(jù)處方配制好藥物給受試者使用，具體研究藥物對(duì)研究醫(yī)師保密。

1.2.2 治療方案：所有患者均接受基礎(chǔ)治療：試驗(yàn)期間統(tǒng)一口服由申辦方提供的阿司匹林腸溶片(1片/d，0.1 g/片，由拜耳醫(yī)藥保健公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20080078，生產(chǎn)批號(hào)：BJ10119)并使用血栓通注射液(1支/d，5 mL∶175 mg/支，由麗珠集團(tuán)利民制藥廠生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：Z44020284，生產(chǎn)批號(hào)：1212072)靜脈點(diǎn)滴14 d。(1)治療組：給予曲克蘆丁腦蛋白水解物注射液(規(guī)格：2 mL/支，國(guó)藥準(zhǔn)字：22026572，由吉林四環(huán)制藥公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：20121018)治療，將曲克蘆丁腦蛋白水解物注射液5支稀釋于250 mL生理鹽水靜脈滴注，1次/d。(2)對(duì)照組：將滅菌注射用水(2 mL/支，由吉林四環(huán)制藥公司提供，生產(chǎn)批號(hào)：20121101)5支稀釋于250 mL生理鹽水，給予對(duì)照組患者靜脈滴注，1次/d。治療期均為14 d，隨訪至發(fā)病后90 d。

1.2.3 療效觀察：(1)改良Rankin量表(mRS)：計(jì)算發(fā)病后90 d mRS評(píng)價(jià)無明顯殘障(0～2級(jí))的受試者百分比。mRS評(píng)價(jià)共分為0～5級(jí)，0級(jí)為完全無癥狀；1級(jí)為有癥狀，但無明顯功能障礙，能完成日常工作和生活；2級(jí)為輕度殘疾，無需幫助能夠日常工作和生活；3級(jí)為中度殘疾，能夠直立行走，需要部分幫助；4級(jí)為中重度殘疾，不能獨(dú)立行走，日常生活需要他人幫助；5級(jí)為重度殘疾，二便失禁，臥床，日常生活完全依賴他人。(2)NIHSS評(píng)分[6]：計(jì)算治療7 d和14 d后NIHSS評(píng)分較基線評(píng)分降低≥7分的受試者百分比。NIHSS評(píng)分為0～35分，共包括11項(xiàng)內(nèi)容，評(píng)分越高，表明病情越嚴(yán)重。(3)改良Barthel指數(shù)(mBI)：計(jì)算治療14 d、發(fā)病后90 d的mBI≥75分的受試者百分比。mBI正常總分100分，其中≥60分為良好，生活基本自理；40～60分為中度功能障礙，生活需要幫助；20～40分為重度功能障礙，<20分為生活完全依賴，完全殘疾。

1.2.4 不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)：試驗(yàn)中密切觀察患者生命體征，行血常規(guī)(血紅蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞、血小板)、尿常規(guī)(隱血、尿白細(xì)胞、尿葡萄糖、尿蛋白)、肝腎功能(血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血尿素氮、血清肌酐)、空腹血糖、凝血四項(xiàng)(凝血酶時(shí)間、血漿凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間、纖維蛋白原)、12導(dǎo)聯(lián)心電圖監(jiān)測(cè)，同時(shí)觀察可能的不良事件。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SAS 9.1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差形式表示，均數(shù)間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)方法進(jìn)行檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用卡方檢驗(yàn)、Fisher精確概率法和按中心分層校正CMH卡方檢驗(yàn)。取雙側(cè)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 兩組急性腦梗死患者人口學(xué)特征、生命體征、病史、OCSP臨床分型等資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。具體結(jié)果見表1。

2.2 兩組mRS評(píng)價(jià)比較 兩組用藥前無明顯殘障(即mRS 0～2級(jí))病例所占百分比比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.423)，而發(fā)病90 d后治療組無明顯殘障病例所占百分比高于對(duì)照組(P<0.01)；與治療前比較，兩組發(fā)病90 d后無明顯殘障病例百分比均提高(P<0.01)。結(jié)果見表2。

2.3 兩組NIHSS評(píng)分比較 對(duì)照組和治療組患者治療前NIHSS評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(6.614±2.725νs. 6.898±2.777，P=0.343)。治療前治療組NIHSS≥7分的受試者為153例，對(duì)照組為49例。用藥14 d時(shí)NIHSS量表評(píng)分降低≥7分病例百分比比較，治療組高于對(duì)照組(P<0.01)。結(jié)果見表3。

2.4 兩組患者mBI比較 用藥前兩組患者mBI≥75分所占比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.900)；用藥14 d時(shí)和發(fā)病90 d后mBI≥75分病例所占百分比比較，治療組均高于對(duì)照組(P<0.01，P<0.05)。結(jié)果見表4。

表1 兩組急性腦梗死患者基線人口學(xué)特征、生命體征和病史相關(guān)特征等比較分析

注：1 mmHg=0.133 kPa；a數(shù)據(jù)以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)形式表示；b表示患者目前合并有其他疾病及服用藥物治療；OCSP：牛津郡社區(qū)卒中研究分型；TACI：完全前循環(huán)梗死；PACI：部分前循環(huán)梗死

表2 兩組患者無明顯殘障(即mRS 0～2級(jí))者比較〔n(%)〕

注：mRS：改良Rankin量表；a采用分層校正CMH卡方檢驗(yàn)；b采用McNemar配對(duì)檢驗(yàn)

表3 兩組患者治療前NIHSS評(píng)分≥7者經(jīng)治療NIHSS評(píng)分降低≥7分者比較〔n(%)〕

注：NIHSS：美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評(píng)分；a采用分層校正雙向無序CMH卡方檢驗(yàn)

表4 兩組患者mBI≥75分者所占比例比較〔n(%)〕

注：mBI：改良Barthel指數(shù)；a采用分層校正雙向無序CMH卡方檢驗(yàn)

2.5 不良事件比較 治療組、對(duì)照組分別發(fā)生26例(7.28%)、11例(9.17%)一般不良事件，兩組間不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.505)。治療組不良事件主要表現(xiàn)為上呼吸道感染11例，個(gè)別病例出現(xiàn)失眠、便秘、肺炎、頭痛、頭暈、皮疹、痛風(fēng)、結(jié)膜炎、尿常規(guī)異常、轉(zhuǎn)氨酶升高和鼻出血；對(duì)照組不良事件主要表現(xiàn)為上呼吸道感染5例，個(gè)別病例出現(xiàn)便秘、肺炎和尿常規(guī)異常。治療組發(fā)生1例嚴(yán)重不良事件，為輸液反應(yīng)，給予對(duì)癥治療后痊愈。

3 討論

腦卒中是中國(guó)第二大致死性疾病，目前約有600萬～700萬腦卒中患者，且每年約有200萬新發(fā)患者[7]，其中缺血性腦卒中占70%～80%。腦梗死是臨床上最為常見的缺血性腦血管疾病之一，對(duì)人類的健康和生命安全均構(gòu)成了嚴(yán)重的威脅。腦梗死具有較高的致殘率和致死率，隨著我國(guó)人均預(yù)期壽命的延長(zhǎng)和人口老齡化速度的加快，腦梗死的發(fā)病率逐漸增高。在早期治療中，應(yīng)盡快恢復(fù)缺血區(qū)域的腦灌注，改善微循環(huán)，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的建立，增加腦血流，搶救半暗帶區(qū)的神經(jīng)細(xì)胞，改善神經(jīng)功能，減少再灌注損傷，從而最大限度地改善臨床癥狀與體征。2001-07，美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病學(xué)與卒中研究所(National Institutes of Neurological Disorders and Stroke，NINDS)召集中風(fēng)項(xiàng)目研究組提出了神經(jīng)血管單元這一概念，它的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)是神經(jīng)元、血-腦脊液屏障(包括內(nèi)皮細(xì)胞、基底膜、星形膠質(zhì)細(xì)胞的足突和周細(xì)胞)、小膠質(zhì)細(xì)胞以及維持腦組織完整性的細(xì)胞外基質(zhì)。這一概念將腦卒中置于一個(gè)整合的組織反應(yīng)的關(guān)聯(lián)之中[8-9]。

曲克蘆丁是一種較好的治療缺血性腦血管病的藥物，具有抑制血小板聚集，降低血液黏度，改善微循環(huán)的功能[2， 10]。腦蛋白水解物包含大量活性肽、多種氨基酸、核酸等物質(zhì)，既有改善腦組織代謝、提高腦細(xì)胞抗缺血缺氧能力，又有改善微循環(huán)和參與神經(jīng)細(xì)胞損傷修復(fù)等作用[11]。曲克蘆丁腦蛋白水解物用于治療腦梗死時(shí)，腦蛋白水解物的活性物質(zhì)在曲克蘆丁的作用下通過血-腦脊液屏障，能明顯改善腦梗死患者的高凝狀態(tài)，增加腦血流量，擴(kuò)張腦血管，改善腦部缺血區(qū)的微循環(huán)和增加缺血區(qū)的血供，還能促進(jìn)梗死區(qū)腦組織修復(fù)，減少神經(jīng)損傷[10]。因此，曲克蘆丁和腦蛋白水解物具有正向協(xié)同作用。也有研究表明曲克蘆丁腦蛋白水解物可同時(shí)作用于神經(jīng)和血管系統(tǒng)，產(chǎn)生離子通道門控效應(yīng)，發(fā)揮擴(kuò)張血管及穩(wěn)定細(xì)胞膜的作用，其含16種游離氨基酸和大量活性低分子多肽，因分子量小，可增加各種神經(jīng)肽和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子通過血-腦脊液屏障的量，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞突觸形成，誘導(dǎo)神經(jīng)元分化[12]；而且能夠減輕毛細(xì)血管通透性并提高血管防御能力，強(qiáng)化乙酰膽堿酯酶及腺苷酸環(huán)化酶活性，從而有效維持腦細(xì)胞線粒體完整性，改善腦內(nèi)新陳代謝，加快神經(jīng)元的修復(fù)[13]。因此，曲克蘆丁腦蛋白水解物對(duì)腦血管損傷時(shí)的神經(jīng)和血管具有明確的協(xié)同保護(hù)作用。丁勝超等[4]通過給腦挫裂傷大鼠曲克蘆丁腦蛋白水解物治療，發(fā)現(xiàn)用曲克蘆丁腦蛋白水解物可有效防止血-腦脊液屏障的破壞，減輕腦水腫，保護(hù)神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞，減輕神經(jīng)元微環(huán)境的破壞。

目前，曲克蘆丁腦蛋白水解物已臨床大量應(yīng)用于治療急性腦梗死及其所致的神經(jīng)功能障礙，并取得了良好的療效。本研究采用隨機(jī)、對(duì)照、單盲、多中心的臨床研究，評(píng)價(jià)了曲克蘆丁腦蛋白水解物注射液治療急性腦梗死的有效性和安全性。結(jié)果顯示，在改善mRS和Barthel指數(shù)方面，曲克蘆丁腦蛋白水解物注射液治療組均優(yōu)于對(duì)照組，表明曲克蘆丁腦蛋白水解物注射液能夠顯著改善急性腦梗死患者的生活能力和預(yù)后；在改善神經(jīng)功能方面，曲克蘆丁腦蛋白水解物注射液顯著優(yōu)于對(duì)照組。曲克蘆丁腦蛋白水解物注射液的療效可能與曲克蘆丁改善腦循環(huán)的神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用以及腦蛋白水解物增強(qiáng)大腦細(xì)胞抗缺氧能力和腦組織對(duì)葡萄糖利用水平，進(jìn)而促進(jìn)了神經(jīng)功能恢復(fù)有關(guān)[14]。結(jié)合基礎(chǔ)研究成果，作者推測(cè)曲克蘆丁腦蛋白水解物對(duì)急性腦梗死患者殘障程度、日常生活能力及神經(jīng)功能方面的治療作用，可能與其對(duì)神經(jīng)血管單元這一整合的功能組織有保護(hù)作用有關(guān)，但具體的更詳盡的機(jī)制仍需要進(jìn)一步研究；就安全性而言，曲克蘆丁腦蛋白水解物注射液安全性較好，與安慰劑對(duì)照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，曲克蘆丁腦蛋白水解物注射液可改善急性腦梗死患者的神經(jīng)功能缺損程度，促進(jìn)功能恢復(fù)，進(jìn)而提高患者的生活質(zhì)量，且不良反應(yīng)少，安全性好。

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(本文編輯：時(shí)秋寬)

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Curative effect and security of troxerutin and cerebroprotein hydrolysate injection in acute cerebral infarction， a multicenter， randomized， single blind and placebo control study

CHENHaibo*，LIANGKeshan，ZHOUShaoxin，HUFengyun，Temuqile，LUHui，YUMing，ZHONGShanquan，YUANDongcai，CHENWenming，WENGuoqiang，LIGuanglai，LIWeiguo.

*DepartmentofNeurology，BeijingHospital，NationalCenterofGerontology，Beijing100730，China

CHEN Haibo， Email： chenhbneuro@263.net

Objective To explore the curative effect and security of the troxerutin and cerebroprotein hydrolysate injection (TCHI) in patients with acute cerebral infarction(ACI). Methods Four hundred and fifty-six ACI patients were recruited and randomly divided into the placebo group of 114 cases (sterilized water for injection) and TCHI group(TCHI for 14 days) of 342 cases， all subjects were administrated with the same basic treatment. The effects were evaluated mainly by Modified Rankin Scale(mRS).The ratio of patients without significant disability(0-2 level) at 90 day after onset was analyzed. The secondary efficacy indexes were the percentage of NIHSS score reducing 7 or more than baseline after 7 days and 14 days treatment and the percentage of barthel index no less than 75 points after 14 days treatment or on day 90 after onset. Results The percentage of cases without significant disability(0-2 level) at 90 day after onset in the TCHI group was significantly higher than that of the placebo group(83.92%νs. 69.3%，P<0.01). The percentage of NIHSS score reducing 7 or more points in the TCHI group was significantly higher than that of the placebo group after 14 days treatment(31.37%νs. 4.08%，P<0.01). The percentage of Barthel index no less than 75 points in the TCHI group was higher than that of the placebo group at 90 day after onset(85.38%νs. 76.32%，P<0.05). 26(7.28%) and 11(9.17%) side effects happened in the TCHI group and the placebo group. There was no statistical difference between the two groups(P>0.05). Conclusions TCHI can improve the nerve function defect degree in patients with ACI， promote the functional recovery， and lead to less side effect， good safety， it is worthy of clinical application.

troxerutin and cerebroprotein hydrolysate injection； acute cerebral infarction； curative effect； security

10.3969/j.issn.1006-2963.2016.04.006

100730 北京醫(yī)院 國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科(陳海波)；平邑市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(梁克山)；津市市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(周紹新)；山西省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(胡風(fēng)云)；內(nèi)蒙古國(guó)際蒙醫(yī)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(特木其樂)；廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(陸暉)；江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 (于明)；贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(鐘善全)；哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(袁棟才)；廣州市三九腦科醫(yī)院(陳文明)；海南省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(文國(guó)強(qiáng))；山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(李光來)；浙江醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(李維國(guó))

陳海波，Email：chenhbneuro@263.net

R743.3

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1006-2963(2016)04-0251-05

2016-6-10)