生物信息學用于抗菌肽預(yù)測和分子設(shè)計的研究進展

肖軼塵熊浩謝川呂農(nóng)華

（1. 南昌大學江西醫(yī)學院，南昌 330006；2. 第一臨床醫(yī)學院，南昌 330006）

生物信息學用于抗菌肽預(yù)測和分子設(shè)計的研究進展

肖軼塵1熊浩1謝川2呂農(nóng)華2

（1. 南昌大學江西醫(yī)學院，南昌 330006；2. 第一臨床醫(yī)學院，南昌 330006）

抗菌肽（AMP）以其特異性抗菌、抗病毒、抗腫瘤功能及快速、廣譜、高效等特點，迅速成為具有重要研究價值的新型生物活性肽。尋找合適方法最大限度提高其活性，降低毒性和成本，是新型抗菌肽藥物研發(fā)過程中面臨的首要問題。應(yīng)用生物信息學工具對新型抗菌肽進行預(yù)測或?qū)μ烊豢咕倪M行分子設(shè)計成為解決這一問題的關(guān)鍵。對生物信息學在抗菌肽預(yù)測和優(yōu)化設(shè)計中的最新進展進行綜述，以期擴大抗菌肽的來源，提高現(xiàn)有抗菌肽的生物活性。

抗菌肽；生物信息學；活性肽預(yù)測；分子設(shè)計

抗菌肽（antimicrobial peptide，AMP），又稱宿主防御肽（host defense peptide，HDP），是一類具有抗菌活性多肽的總稱，是生物體先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分［1，2］。與傳統(tǒng)抗生素相比，抗菌肽具有廣譜殺菌作用，對大多革蘭氏陽性菌和陰性菌均起作用，而且對某些真菌、寄生蟲有殺滅作用，并能選擇性地殺傷腫瘤細胞，抑制乙型肝炎病毒（HBV）、艾滋病毒（HIV）等的復(fù)制［3，4］。因此，對抗菌肽的研究主要集中在其藥用價值開發(fā)和免疫調(diào)控，如預(yù)防及治療癌癥、抗病毒、抗感染等。

但天然抗菌肽存在生產(chǎn)成本較高、部分抗菌肽對哺乳動物細胞有一定的毒性［5］、殺滅病原微生物的同時常伴有溶血活性［6］和蛋白酶抑制活性［7，8］等問題。因此，進一步提高抗菌活性、降低合成成本以及最大程度降低其副作用成為抗菌肽分子設(shè)計的關(guān)鍵所在，也是抗菌肽藥物開發(fā)的重點和難點?？咕牡慕Y(jié)構(gòu)可以分為4類：α-螺旋、β-折疊、環(huán)形和伸展性結(jié)構(gòu)［9］，抗菌肽的預(yù)測和分子設(shè)計主要圍繞這幾類抗菌肽分子展開。

抗菌肽分子設(shè)計基于結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系，通過生

物信息學、分子生物學等一系列方法，對天然抗菌肽定向優(yōu)化或從頭設(shè)計，獲得更高效低毒、更優(yōu)藥代動力學的多肽序列，進一步了解其活性機制，并應(yīng)用于生產(chǎn)生活［10］。到目前為止，國內(nèi)外學者用不同的方法對抗菌肽進行預(yù)測和氨基酸序列的改造，其中，生物信息學輔助的抗菌肽預(yù)測和改造技術(shù)發(fā)揮了非常重要的作用［11］。本文對這一領(lǐng)域的最新研究進展作一綜述，以期擴大抗菌肽的來源，提高現(xiàn)有抗菌肽的生物活性。

1 抗菌肽預(yù)測和分子設(shè)計常用生物信息學工具

為了進一步擴大抗菌肽的來源，人們用已知自然來源的抗菌肽為模板預(yù)測并設(shè)計新型抗菌肽。基于對抗菌肽前體和成熟抗菌肽的認識，研究人員開發(fā)了用于抗菌肽預(yù)測和設(shè)計的生物信息學工具（表1）。本文總結(jié)的抗菌肽的預(yù)測和分子設(shè)計方法中所用到的生物信息學分析工具都在表1中詳細給出。表1中包含了3個主要的抗菌肽數(shù)據(jù)庫和7個常用抗菌肽分析工具，涉及到抗菌肽的序列、理化性質(zhì)、結(jié)構(gòu)信息、結(jié)構(gòu)預(yù)測和分子設(shè)計等功能。

表1 抗菌肽預(yù)測和分子設(shè)計常用在線分析工具

2 基于抗菌肽庫的抗菌肽預(yù)測

由于序列和結(jié)構(gòu)的多樣性，抗菌肽的預(yù)測是一項困難但意義重大的工作，抗菌肽庫（APD）［22］的建立使之成為可能，鼓勵了科學家在這個研究方向上努力。截止到2016年4月，APD共收錄了6個生物界的2 687條抗菌肽分子，每種生物來源的抗菌肽數(shù)目及占比，見圖1。

圖1 抗菌肽庫中全部抗菌肽生物來源分類圖

很多成熟的抗菌肽序列收錄在APD中，研究人員逐漸產(chǎn)生了利用APD預(yù)測抗菌肽的想法［23-25］。一些實驗室整理了大量抗菌肽與其靶標微生物對應(yīng)關(guān)系的信息，建立了數(shù)據(jù)集，這些數(shù)據(jù)集已經(jīng)被用來預(yù)測和驗證新型抗菌肽候選序列的生物活性［26，27］。利用APD對抗菌肽進行預(yù)測基于對多肽長度、電荷、疏水殘基含量和氨基酸組成的綜合運算。如果輸入多肽序列特征與APD中任何一條抗菌肽吻合，系統(tǒng)將會告知該序列存在于APD中，之后系統(tǒng)會根據(jù)多肽的氨基酸組成進行預(yù)測，將其歸為某一類抗菌肽結(jié)構(gòu)（α-螺旋或β-折疊等）。如果輸入多肽序列特征超出了APD所能識別的范圍，系統(tǒng)會判斷該多肽不太可能是抗菌肽分子。同時APD的預(yù)測界面也能進行多肽的序列比對，將識別出與庫中抗菌肽相似的多肽序列［22］。根據(jù)APD中成熟抗菌肽序列，

Nagarajan等［25］建立了一種基于疏水性、電荷、極性、半胱氨酸含量及氨基酸組成等多肽特征的索引方法，將其命名為傅立葉轉(zhuǎn)換法（The Fourier transformation method）。傅立葉轉(zhuǎn)換法表明在抗菌肽序列的權(quán)重譜中有一個明顯的峰值，這個發(fā)現(xiàn)為掃描、識別基因組編碼的蛋白質(zhì)中是否存在潛在的抗菌肽序列奠定基礎(chǔ)。另外，除了基于對多肽氨基酸序列的理化特征進行分析以外，還可以從多肽的三維參數(shù)和空間結(jié)構(gòu)特征等方面進行抗菌肽的預(yù)測。從APD收錄的動植物來源的含有二硫鍵結(jié)構(gòu)的抗菌肽（如防御素）中，Yount［28］發(fā)現(xiàn)了一個保守的“GXC”序列基序，研究發(fā)現(xiàn)該基序在植物、動物、細菌和真菌來源的防御素中都很常見，并且十分保守。“GXC”基序在抗菌肽的空間結(jié)構(gòu)中形成一個“γ-核心”結(jié)構(gòu)域，利用這個基序模型和標志性的空間結(jié)構(gòu)域，作者鑒定了之前無法鑒定的抗菌肽分子［28］。以結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的抗菌肽預(yù)測不僅停留在蛋白質(zhì)水平，也可以應(yīng)用到基因?qū)用?。根?jù)β-防御素中6個保守的半胱氨酸結(jié)構(gòu)基序，結(jié)合利用HMMER（http://hmmer.janelia. org/） 和 BLAST（http://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast. cgi）分析工具，Schutte等［29］在5個等位染色質(zhì)區(qū)域內(nèi)發(fā)現(xiàn)了28個人源和43個鼠源的新型β-防御素基因，這些新抗菌肽基因在之前對人和小鼠染色體基因組注釋的過程中沒有被發(fā)現(xiàn)。

3 利用抗菌肽庫對抗菌肽進行分子設(shè)計

抗菌肽庫不僅可用于抗菌肽的預(yù)測，也可用來設(shè)計新型抗菌肽或?qū)ΜF(xiàn)有抗菌肽進行分子改造。以抗HIV活性抗菌肽的開發(fā)和分子設(shè)計為例，簡單介紹如何利用抗菌肽庫篩選法對抗菌肽進行分子設(shè)計。某些天然抗菌肽如melittin［30］、cecropin［30］、defensins［31］、cyclotides［32］及 LabyA1［33］表現(xiàn)出對人類免疫缺陷病毒HIV的抑制活性。迄今為止，APD收錄了109條具有抗HIV活性的抗菌肽，約占APD總抗菌肽數(shù)量的4%。假設(shè)APD中含有數(shù)量可觀的抗HIV活性的抗菌肽，其具有多種多樣的氨基酸序列，這些序列中包含了可用來開發(fā)新型抗HIV藥物的有價值的模板序列。為驗證這種假設(shè)，研究人員按照多肽長度、電荷數(shù)、半胱氨酸含量、細胞毒性和序列獨特性等標準篩選了30條天然抗菌肽用于研究［34］。實驗過程中，用CEM-SS細胞評價多肽對細胞的毒性效應(yīng)；治療指數(shù)（TI）定義為TC50對EC50的比值，其中TC50表示50%細胞活力抑制率時的多肽濃度，EC50表示50%病毒復(fù)制抑制率時的多肽濃度。研究發(fā)現(xiàn)，其中11條多肽的EC50值低于10 μmol/L，這11條多肽中有4條多肽（temporin-PTa、temporin-LTc、ponericin L2和spinigerin）的TI值大于10［34］。另外，在LL-37，BMAP-27等長度較長的多肽序列內(nèi)部也發(fā)現(xiàn)了抑制HIV的基序（FK-13、GI-20和BMAP-18等）［35］。有意思的是，LL-37內(nèi)部最小抑菌序列［36］和最短抗HIV序列［35］之間有很好的重疊區(qū)域。研究人員通過利用這些多肽序列模板研發(fā)設(shè)計抗HIV的多肽類藥物。在另一項研究中，Terrent等［37］建立了一種理論算法來鑒定抗菌肽內(nèi)部的活性區(qū)域，該理論對每種氨基酸的殺菌傾向值（PV）進行了計算，其中精氨酸、賴氨酸、半胱氨酸、色氨酸、酪氨酸和異亮氨酸PV值均低于0.2，都屬于抗菌肽序列中的偏愛氨基酸［37］。潛在的抗菌肽活性區(qū)域內(nèi)部氨基酸的平均PV值應(yīng)該較低，該方法預(yù)測的準確性和靈敏度分別達到85%和90%，可以用作設(shè)計新抗菌肽的工具。

另一種基于抗菌肽庫的分子設(shè)計方法稱為“序列洗牌”或序列重排。研究發(fā)現(xiàn)雜合肽cecropinmelittin經(jīng)序列逆序以后抗菌譜變窄［38］。另一項研究中，LL-37來源的抗菌肽FK-13在經(jīng)過序列逆序之后，保留了其抑菌活性的同時喪失了對HIV的抑制活性［39］。這些研究表明氨基酸序列順序與抗菌肽的抑菌譜和生物活性有關(guān)。序列逆序只是序列洗牌的一種特殊形式，而序列重排則可以產(chǎn)生很多新的序列。Wang等［34］研究了抗菌肽序列重排對抗HIV活性的影響。研究人員以十三肽GLFDIIKKIAESW為母本進行序列重排后合成了7條新的多肽序列，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2條多肽的治療指數(shù)（TI）降低，2條多肽的TI值提高為原來的2倍左右，3條多肽表現(xiàn)出較小的活性變化。因此，序列重排或序列洗牌提供了一種對現(xiàn)有抗菌肽進行分子設(shè)計的方法。

4 從頭合成對抗菌肽進行分子設(shè)計

從頭合成最簡單易行的方法就是在多肽的設(shè)計過程中運用較少種類的氨基酸：α-螺旋抗菌肽設(shè)計

只需用到兩種氨基酸，β-折疊的抗菌肽設(shè)計用到5種氨基酸［40］。設(shè)計一個α-螺旋肽模型只需用到賴氨酸和亮氨酸，它們分別代表了多肽中帶正電荷的組分和疏水成分，這種類型的多肽被稱為LK多肽。在一系列的LK多肽中，研究人員發(fā)現(xiàn)14或15個氨基酸長度的LK多肽具有最強的生物活性［41］，序列太短則生物活性顯著降低，太長則會引起溶血。Kang等［42］通過引進一個色氨酸殘基的方法獲得了一條只有11個氨基酸長度的高活性LK多肽。Wang等發(fā)現(xiàn)在動物來源的抗菌肽中，甘氨酸、亮氨酸和賴氨酸是使用頻率最高的三種氨基酸［43］，這也印證了在早期抗菌肽的設(shè)計過程中選擇亮氨酸和賴氨酸的生物學意義。此外，Monroc等研究發(fā)現(xiàn)從頭合成4-10個殘基長度的線性多肽不具備抗菌活性，然而多肽環(huán)化后增強了疏水性，重新賦予了這些多肽抗菌活性［44］。上述研究結(jié)果也與APD庫中收錄的最短螺旋肽的長度為10-12個氨基酸殘基這一事實相符。從頭合成的兩親性螺旋肽的設(shè)計包括兩種基本模式（圖2），圖2-A展示了常見的經(jīng)典設(shè)計模式，圖2-B為分段設(shè)計模式。Duval 等根據(jù)分段模式設(shè)計了兩親性螺旋肽K14（KKKKPLFGLFFGLF）［45］，研究表明K14對革蘭氏陽性菌和陰性菌均表現(xiàn)出殺菌活性，表明從頭合成設(shè)計抗菌肽的多樣性和靈活性。

圖 2 兩親性螺旋肽的兩種結(jié)構(gòu)設(shè)計圖

5 展望

多種抗菌肽庫的建立以及其他生物信息學工具的發(fā)展無疑極大促進了對新型抗菌肽的預(yù)測和對天然抗菌肽的分子優(yōu)化。APD對抗菌肽的多種分類方法提高了抗菌肽預(yù)測的準確性［24］。AMPer數(shù)據(jù)庫將抗菌肽細分為140多個家族，使抗菌肽預(yù)測的精確度提高到更高的水平［13］。此外，抗菌肽數(shù)據(jù)庫還為抗菌肽的分子設(shè)計提供了一系列有用的參考模板。從抗菌肽的三維空間結(jié)構(gòu)出發(fā)進行分子設(shè)計同樣可以獲得想要的抗菌肽特性。對抗菌肽進行分子設(shè)計不僅加深了我們對抗菌肽知識的認知，也充實了抗菌肽的群體空間。實現(xiàn)抗菌肽的細胞選擇性、體內(nèi)穩(wěn)定性和生產(chǎn)廉價性對于抗菌肽的未來應(yīng)用具有十分重要的意義?；瘜W合成和細菌表達抗菌肽都是現(xiàn)實可行的獲得大量抗菌肽的方法。我們有理由相信抗菌肽的生產(chǎn)和應(yīng)用問題在未來都可以得到解決。

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（責任編輯 狄艷紅）

Research Progress on the Application of Bioinformatics in Prediction and Molecular Design of Antimicrobial Peptide

XIAO Yi-chen1XIONG Hao1XIE Chuan2Lü Nong-hua2
（1. The First Affiliated Hospital of Nanchang University，Nanchang 330006；2. The First Clinical Medical College，Nanchang 330006）

Antimicrobial peptides（AMPs）are being increasingly recognized as novel bioactive peptide with critical research value owing to their activities of anti-bacterium，antivirus and antitumor as well as properties of rapidness，broad-spectrum，and high efficiency. Whereas a crucial issue in AMP drug development is how to seek appropriate approaches for maximally improving the bioactivity and decreasing the toxicity and production cost. Applying bioinformatics tools to predict novel AMP and to carry out the molecular design of natural AMP is the key to solve this problem. The new progress on bioinformatics involved in AMP prediction and optimal design is reviewed. in order to expand the sources of new AMPs and elevate the bioactivities of known AMPs.

antimicrobial peptides（AMP）；bioinformatics；active peptide prediction；molecular design

10.13560/j.cnki.biotech.bull.1985.2016.12.005

2016-02-19

國家自然科學基金項目（81470832）

肖軼塵，女，大學本科，研究方向：基礎(chǔ)醫(yī)學；E-mail：315630145@qq.com

呂農(nóng)華，女，博士，研究方向：幽門桿菌基礎(chǔ)與臨床；E-mail：Lunonghua@163.com