20 mg阿立哌唑血藥水平范圍的建立

楊 娜，孫麗芳，方潔蕓，張大勇

(1.甘肅省天水市第三人民醫(yī)院 741000；2.甘肅省天水市第一人民醫(yī)院 741000)

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·臨床研究·

20 mg阿立哌唑血藥水平范圍的建立

楊 娜1，孫麗芳2，方潔蕓1，張大勇1

(1.甘肅省天水市第三人民醫(yī)院 741000；2.甘肅省天水市第一人民醫(yī)院 741000)

血藥水平； 阿立哌唑； 高效液相色譜法

阿立哌唑口腔崩解片，商品名稱為博思清，由成都康弘藥業(yè)生產(chǎn)，主要用于治療精神分裂癥。其起始劑量為10 mg，用藥2周后，可根據(jù)個體療效和耐受情況增加劑量，最大可增至30 mg。天水市第三人民醫(yī)院從2014年開始，采用高效液相色譜儀進行阿立哌唑血液藥物水平的測定，實際用藥劑量情況統(tǒng)計分析，以20 mg居多。本研究主要研究20 mg劑量下的血藥水平范圍，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取均符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)(第3版)》(CCMD-3)的精神分裂癥患者81例，患者均服用阿立哌唑；其中，男44例，女37例；平均年齡(30.95±10.93)歲。服藥期間監(jiān)測血、尿、肝功能、腎功能等實驗室檢查項目。

1.2 儀器與試劑

1.2.1 儀器 采用美國安捷倫1260高效液相色譜儀及其配套B.04.xx版化學(xué)工作站；色譜柱HC-C18(2)4.6×250 mm 5 μm，批號USJAB01832；電子天平購自上海越平科學(xué)儀器有限公司；XW-80A漩渦混合器購自上海精科實業(yè)有限公司；AP-01P無油隔膜真空泵、氮吹濃縮裝置MTN-2800W、AS3120超聲波清洗機購自天津奧特賽思斯儀器有限公司；-40 ℃超低溫冰箱購自中科美菱低溫科技有限公司；UPT-II-5T優(yōu)普超純水機購自成都超純有限科技公司。

1.2.2 試劑 甲醇、乙腈、乙醚均為美國天地牌色譜純；磷酸氫二胺、冰乙酸、四甲基乙二胺和氫氧化鈉為市售分析純；阿立哌唑片為成都康弘藥業(yè)生產(chǎn)，批號：國藥準(zhǔn)字H20060521，規(guī)格10 mg每片；阿立哌唑標(biāo)準(zhǔn)品100776-200501購自中國藥品生物制品檢定所，內(nèi)標(biāo)奮乃靜CAT.NO.1511000，USP ROCKVILLE，MD LOT KOF018。

1.3 方法

1.3.1 色譜條件 采用色譜柱HC-C18(4.6×250 mm)，檢測波長254 nm，雙側(cè)柱溫40 ℃。流動相為甲醇150 mL、60 mmol/L磷酸氫二胺140 mL、四甲基乙二胺1 mL，以冰乙酸1.5 mL調(diào)pH，最后加入乙腈240 mL，上機前用孔徑0.45 μm微孔濾膜過濾，待用；流速1 mL/min，進樣量30 μL，采用內(nèi)標(biāo)法。

1.3.2 標(biāo)準(zhǔn)品溶液配制 精密稱取阿立哌唑標(biāo)準(zhǔn)品2 mg于10 mL容量瓶中，加90%甲醇溶解并定容，上下顛倒混勻，做為標(biāo)準(zhǔn)儲備液，水平為200 ng/μL。精密稱取奮乃靜對照品2 mg于10 mL容量瓶中，加90%甲醇溶解并定容，上下顛倒混勻，做為內(nèi)標(biāo)儲備液，水平為200 ng/μL。再將內(nèi)標(biāo)儲備液稀釋至10 mL，使其水平為10 ng/μL，做為內(nèi)標(biāo)應(yīng)用液備用，以上配制溶液均放入-40 ℃冰箱保存。

1.3.3 標(biāo)準(zhǔn)曲線的建立 將阿立哌唑標(biāo)準(zhǔn)儲備液稀釋成6個不同水平的系列標(biāo)準(zhǔn)管。取空白血清0.5 mL，加內(nèi)標(biāo)應(yīng)用液20 μL，分別加入阿立哌唑不同水平的標(biāo)準(zhǔn)液20 μL，使每1 mL血清中分別含有阿立哌唑25、50、100、200、500、1 000 ng。然后再加入2 mol/L NaOH 200 μL，乙醚5 mL，漩渦震蕩1 min，靜置15 min，放入-40 ℃冰箱冷凍1 h，倒出上清液，35 ℃氮氣下吹干，備用。標(biāo)準(zhǔn)曲線管在儀器分析前，分別用100 μL流動相復(fù)融，取30 μL上機分析。以峰面積X對應(yīng)其水平Y(jié)，進行校正表建立，得回歸方程Y=4.480 1X+43.716(R2=0.999 6)，截距a與0差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.041 6，P>0.05)，阿立哌唑血藥水平在25～1 000 ng/mL范圍內(nèi)線性良好，最低檢測水平為8.5 ng/mL[1]。

1.3.4 質(zhì)量控制 以生物藥物分析方法質(zhì)量控制中的要求[2]，結(jié)合治療藥物監(jiān)測質(zhì)量控制的內(nèi)容和方法[3]，綜合制訂本科室的室內(nèi)質(zhì)控準(zhǔn)則。采取配制3個不同已知水平的質(zhì)控，水平分別為80、400、700 ng/mL，即“高、中、低”。測定時與標(biāo)本在同等條件下同時測定，允許誤差范圍定為靶值±15%。需注意，實際工作中質(zhì)量控制樣品不能以標(biāo)準(zhǔn)曲線樣品代替，必須分別制備。

1.3.5 服藥劑量 根據(jù)個體的療效和耐受情況，從低到高依次增加劑量，最終確定患者口服劑量為20 mg/d，并確認(rèn)服藥劑量滿1周后清晨空腹采血。

2 結(jié) 果

血藥水平結(jié)果，見表1。男女間結(jié)果比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表1 20 mg阿立哌唑血藥水平

3 討 論

阿立哌唑是種3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮衍生物。該藥具有獨特作用機制，主要通過部分激動D2和5-HT1A受體及拮抗5-HT2A受體，發(fā)揮抗精神分裂癥作用，也被稱為第3代抗精神病藥物[4]。鑒于阿立哌唑是治療精神分裂癥安全而有效的藥物[5]，臨床已接受并廣泛應(yīng)用。由于地區(qū)差別，個體對藥物吸收、代謝過程的不同，以及受飲食、服用依從性、醫(yī)院內(nèi)部醫(yī)師用藥習(xí)慣等因素影響，藥物劑量有時與監(jiān)測水平不成比例，而藥物水平監(jiān)測工作可彌補此種不足。

本院從2014年應(yīng)臨床需要，采用美國安捷倫1260高效液相色譜儀開展阿立哌唑的檢測。本院患者的用藥品種、醫(yī)師的用藥原則(低劑量-高劑量)和整體用藥習(xí)慣等情況統(tǒng)計表明，有30%的患者服用阿立哌唑片，臨床最后以服用20 mg劑量患者居多，但由于精神疾病的本身影響因素和患者家屬意識等諸多原因，本研究僅對81例服用20 mg阿立哌唑患者的血藥水平進行研究。由阿立哌唑口腔崩解片的藥物說明書可知，阿立哌唑口服吸收良好，3～5 h內(nèi)達到血藥水平峰值，其消除半衰期為75 h，因此，本試驗嚴(yán)格要求必須服用20 mg阿立哌唑滿一周后才能采血測定，其數(shù)據(jù)采用同一患者2～3次檢測結(jié)果的均值。試驗結(jié)果顯示，20 mg時血藥水平為90.57～438.67 ng/mL，其中女144.57～438.67 ng/mL，男為90.57～429.26 ng/mL，相同劑量下男性患者血藥水平稍低于女性患者，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，這與楊春霞等[6]報告的結(jié)論相一致。相對于生化指標(biāo)而言，阿立哌唑檢測結(jié)果沒有參考值范圍。因存在個體差異，每位患者都應(yīng)有各自的血藥水平值，本研究提供范圍僅供參考，超出或低于本試驗結(jié)果，應(yīng)結(jié)合臨床具體情況而定。如某患者檢測結(jié)果高于此范圍，臨床無療效，則患者不適合使用此藥，建議改變用藥方案；如某患者檢測水平處于低水平范圍且無藥效時，可為患者加大劑量，進一步跟蹤檢測；如某患者血藥水平處于低水平且療效好時，可不用增加劑量，繼續(xù)維持原給藥方案。因此，筆者認(rèn)為，血藥水平監(jiān)測結(jié)果是臨床診療活動的綜合性評判指標(biāo)，廣大醫(yī)師應(yīng)正確對待。

在建立檢測方法之初，由于試驗方法性能的方法學(xué)評價與檢驗醫(yī)學(xué)的方法學(xué)評價略有不同，為保證結(jié)果準(zhǔn)確性，筆者綜合采用了參考文獻[2-3]中的質(zhì)控方法。由于標(biāo)本量少，故采取收集標(biāo)本集中完成，包括質(zhì)控在內(nèi)，1周1次。運行近兩年以來，80 ng/mL、400 ng/mL、700 ng/mL的實驗室允許誤差范圍分別為14.75%、12.6%和13.42%，均符合試驗要求，結(jié)果穩(wěn)定、準(zhǔn)確。

國內(nèi)相關(guān)文獻報道阿立哌唑不同劑量、不同血藥水平與臨床效應(yīng)關(guān)系[7-8]，以及關(guān)于阿立哌唑血藥水平相關(guān)性研究[9-10]，而本試驗僅對20 mg阿立哌唑血藥水平范圍進行研究。本研究不足之處在于為僅涉及了單個劑量，其他不同劑量因例數(shù)較少而未研究，需進一步擴大樣本范圍，延長觀察時間，以確定不同劑量下的不同血藥水平范圍。

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10.3969/j.issn.1673-4130.2016.22.043

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1673-4130(2016)22-3199-02

2016-05-29

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