脂肪族鹵代烴氨解反應的研究進展*

明文勇，梅蘇寧，段　琦，楊建明，呂　劍*

（1.山東華安新材料有限公司，山東淄博255300；2.氟氮化工資源高效開發(fā)與利用國家重點實驗室，陜西西安710065；3.西安近代化學研究所，陜西西安710065）

脂肪族鹵代烴氨解反應的研究進展*

明文勇1，2，梅蘇寧2，3，段琦1，楊建明2，3，呂劍*2，3

（1.山東華安新材料有限公司，山東淄博255300；2.氟氮化工資源高效開發(fā)與利用國家重點實驗室，陜西西安710065；3.西安近代化學研究所，陜西西安710065）

脂肪胺是人類生活和化學工業(yè)中重要的中間體，醇的氨解是制備脂肪胺的主要方法，當脂肪族鹵代烴廉價易得時，也可以使用脂肪鹵代烴的氨解反應來制備各種脂肪胺。綜述了近年來脂肪族鹵代烴與氨、胺和其它含氮化合物的氨解反應的研究進展，并對德爾賓反應和蓋布瑞爾反應進行了簡介。

脂肪胺；脂肪族鹵代烴；氨解；進展

脂肪胺是非常重要的有機合成中間體，其中低級脂肪胺，如乙胺、丙胺、異丙胺、丁胺、環(huán)戊胺等是醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料、食品添加劑等許多化學品的重要原料或中間體，高級脂肪胺則很容易衍生成陽離子或非離子型表面活性劑，這些表面活性劑廣泛用于合成織物柔軟劑、農(nóng)藥乳化劑、石油破乳劑、殺菌劑、緩蝕劑和固化劑等。

制備脂肪胺主要采用氨基化法，其中最主要的是醇的氨基化，當脂肪族鹵代烴廉價易得時，也可以使用鹵代烴的氨解反應[1-4]來制備各種脂肪族伯、仲、叔胺及季銨鹽等。氨解反應是指氨或胺與有機化合物發(fā)生復分解生成胺的反應，利用該反應可以制備多種含氮化合物，其反應方程式如式（1）所示，該反應屬于親核取代反應。

在脂肪族鹵代烴的氨解反應中，鹵原子比較容易被氨基取代，例如氯代烷在一定壓力下用NH3·H2O處理就可以得到相應伯胺。根據(jù)伯胺的性質和反應條件等的不同，伯胺還可以與鹵代烴進一步反應生成仲胺、叔胺，甚至是季銨鹽副產(chǎn)物或其混合物。本文將根據(jù)含氮親核試劑的不同，對這類制備脂肪胺的方法進行綜述。

1　脂肪族鹵代烴與氨的氨解反應

氨作為廣泛存在和廉價的氮源，可以提供更直接、經(jīng)濟的合成含氮化合物的路線，是合成胺的理想試劑。相對于芳香族鹵代烴而言，氨與脂肪族鹵代烴的親核取代反應一般要容易進行一些，所以有時候可以通過使用廉價易得的鹵代烷與氨的氨解反應制備相應脂肪胺，例如，馬洋博等[5]對鹵代烷氨解制備2,2,2-三氟乙胺的方法進行了綜述。

2009年，俞章森等[6]詳細研究了以1,2-二氯丙烷（DCP）為原料，通過氨解反應制備1,2-丙二胺（DAP）的工藝，方程式如式（2）。

聯(lián)系人：呂劍

以CuO為催化劑，DCP氨解制備DAP的工藝能夠在以水為溶劑的體系中進行，在其最優(yōu)的工藝條件下進行的氨解反應，DAP收率為52.67%，同時可聯(lián)產(chǎn)多丙烯多胺（收率約45%）。

2012年，梅蘇寧等[7]對以3-氯-1,2-丙二醇和工業(yè)濃NH3·H2O為原料通過氨解反應制備3-氨基-1,2-丙二醇的工藝進行了研究，其反應方程式如式（3）所示。

該工藝引入了活性炭脫色、氨回收及分子蒸餾技術，在最優(yōu)工藝條件下，采用分子蒸餾技術提純3-氨基-1,2-丙二醇粗品后，能以90%的收率獲得色譜純度99.6%的產(chǎn)品。

甘氨酸又名氨基乙酸，是結構最簡單的氨基酸，廣泛應用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、食品等各個領域。其傳統(tǒng)合成工藝是采用氯乙酸和液氨在烏洛托品催化下進行氨解反應，而后采用醇析法分離得到甘氨酸，如式（4）所示。

錢益斌等[8]對上述氯乙酸氨解法合成甘氨酸的工藝進行了改進和優(yōu)化。改進后的工藝分兩步進行：第一步是向氯乙酸的甲醇溶液中通氨制備氯乙酸銨，第二步是向氯乙酸銨的甲醇溶液中加入適量烏洛托品催化劑，并在適宜條件下通氨反應得到甘氨酸粗品，最后采用醇析法分離提純得到甘氨酸產(chǎn)品。改進后的工藝大大提高了烏洛托品的催化效率，同時減輕了甲醇精餾等后續(xù)溶劑分離的負荷，降低了生產(chǎn)成本。

2　脂肪族鹵代烴與氨機溶液的氨解反應

以液氨或氨水作親核試劑進行氨解反應制備脂肪胺，固然可以降低生產(chǎn)成本，但是，因為反應底物脂肪族鹵代烴不溶于水，反應多數(shù)情況下是在非均相條件下進行的，反應效率較低，而且還不可避免的會發(fā)生鹵代烴的水解副反應。若先將氨溶于甲醇[9]或乙醇中，再加入氨解底物，則可以使氨解反應在均相條件下進行，促進反應的同時也能有效避免水解副反應。

2004年，Mark等[10]在100～130℃條件下，使用微波照射鹵化物與7M氨的甲醇溶液進行氨解反應，可以直接得到相應伯胺的鹵化氫鹽。該工藝實用、原子經(jīng)濟性好，避免了大量仲胺副產(chǎn)物的生成，蒸除溶劑后就可得到伯胺的鹵化氫鹽，收率普遍高于90%，適用于多種鹵代烷的氨解反應。其典型的反應如式（5）所示的1合成2的反應。

使用該工藝合成伯胺，只生成了2%～4%或者更少的對稱仲胺副產(chǎn)物，甚至對低反應活性的鹵化物也有效。通過簡單的蒸發(fā)就可以將這些伯胺產(chǎn)物以其鹵化氫鹽的形成分離出來，這使得即使對于那些極易揮發(fā)的伯胺也能獲得較高的產(chǎn)物收率。

芐基鹵的反應結果值得注意，因為事實上，這些底物的氨解反應在室溫下進行2h（條件B）就可以完成。但是，卻會生成20%～25%的二烷基仲胺副產(chǎn)物。令人驚奇的是，如果將反應條件變成100℃，微波照射15min，則僅有不到4%（條件A）的仲胺副產(chǎn)物生成，如式（6）所示。

丙烯胺是重要的有機中間體，一般采用丙烯氯（AC）的氨解反應制備，其中，單丙烯胺（MAA）、聯(lián)丙烯胺（DAA）和三丙烯胺（TAA）之間的相互轉化依賴于反應溫度、時間、物料的摩爾比等。此外，當使用氨水作為氨解劑時，還會得到副產(chǎn)物丙烯醇，如式（7）所示。

TANG等[11]研究了以CuCl為催化劑，AC在乙醇中氨解合成丙烯胺的工藝。研究表明：當反應在乙醇而非氨水中進行時，AC轉化率100%，MAA選擇性可由傳統(tǒng)工藝的21.4%提高到67.6%，同時生成24.2%的DAA和8.2%的TAA。這可能是由以下兩個原因引起的：（1）乙醇的極性有利于AC和CuCl形成的π-丙烯基絡合物保持穩(wěn)定，因而促進了丙烯基與親核試劑的反應[12，13]；（2）通過加入溶劑，反應物的濃度被稀釋，這有利于強放熱反應的進行。此外，以乙醇作溶劑時，還阻止了丙烯氯的水解副產(chǎn)物的生成。

3　脂肪族鹵代烴與氨的替代物的氨解反應

除氨以外，還可以使用有機胺或其它含N有機物作為氨解劑使用。例如，胡衛(wèi)國[14]提出了用氯乙酸銨和NH4HCO3為原料合成甘氨酸的工藝，其反應方程式如（8）所示。

該工藝以烏洛托品為催化劑，以可循環(huán)使用的球型高嶺土顆粒為助催化劑，有利于反應生成的CO2脫除，使甘氨酸的結晶得到改善，同時兼具操作簡便和污染小等優(yōu)點。

劉洪濤等[15]以吡啶-2-甲酸為起始原料，經(jīng)氯化亞砜氯代生成4-氯吡啶-2-甲酰氯，再用甲胺氨解得到N-甲基-4-氯吡啶-2-甲酰胺，該氨解產(chǎn)物是制備治療晚期腎癌的抗腫瘤藥物甲苯磺酸索拉非尼的中間體。

近年來，金屬催化芳鹵與氨/胺的氨解反應引起了科學家們的極大興趣，特別是穩(wěn)定和價格低廉的銅催化劑，使得這類氨解反應成為鈀催化工藝的有益補充[16-19]。同樣的氨解反應用于鹵代烯烴將會得到烯胺或亞胺。

2010年，WAGN等[1]研究了銅催化仲胺與各種乙烯基鹵化物通過氨解反應制備烯胺的方法，其反應方程式如（9）所示。

基于作者前期的研究[20]，選擇合適的配體和堿將會獲得一個溫和、普適的烯胺合成方法。將該方法應用于各種鹵代烯烴的結果表明：碘代烯烴是很好的氨解底物；溴代烯烴與胺的反應收率也很高，這是第一個銅催化惰性溴代烯烴氨解的例子；含有β-H的鹵代烯烴和氯代烯烴均不與二苯胺反應。

受保護的氨作為一個胺合成子與鹵代烴的氨解反應是合成伯胺類化合物的最重要方法之一[21,22]。這些方法大部分是通用的，而且收率一般很高，但是伯胺經(jīng)常會被仲胺和叔胺污染，以至后續(xù)的分離工作較為困難。因為胺合成子相對較弱的親核性，還將導致消除產(chǎn)物[9]的生成，其合成收率也不總能讓人滿意。三苯甲基-氮鍵（Tr-N）很容易被酸解離，因而作為一種可選擇的胺合成子，三苯甲基（Tr-）很容易在親核位以陽離子的形式被導入，其單烷基化的優(yōu)點使得Tr-成為了有機合成中非常有用的氨保護基。此外，因為擁擠的三苯甲基的高度對稱性，大多數(shù)N-三苯甲基化合物在反應混合物中將以結晶固體的形式生成，因而很容易分離，并可通過重結晶的方法進行提純?；诖?，Theodorou等[2]建立一種簡單、溫和的制備伯胺的方法，該方法包括以三苯甲胺為胺合成子的鹵代烷的氨解反應，和隨后在室溫下進行的以三氟乙酸（TFA）脫三苯甲基化的酸解反應，其反應方程式如式（10）所示。

溴代烷或碘代烷RX可以與三苯甲胺（TrNH2）在乙腈中平穩(wěn)反應，TrNH2即作為堿，也作為氨解劑使用；氯代烷的反應則非常慢，長鏈或者含有支鏈的氯代烷烴的反應活性更低，為了增大反應速率，必須使用過量的氯代烷；仲鹵代烷的反應速率極慢；叔鹵代烷則不反應；烯丙基、炔丙基和芐基鹵化物反應速率要快于烷基鹵化物，幾乎可以得到純的TrNHR。

TrNHR脫保護基很容易進行，以TFA處理幾分鐘或者在1N HCl的甲醇溶液中回流幾小時即可。減壓蒸出TFA后，依次以甲醇的HCl溶液和無水乙醚處理反應物就可以獲得伯胺的鹽酸鹽RNH2·HCl。

這一方法可被用于香葉基氯的氨解。盡管香葉基氯與TrNH2不反應，但是在KBr的丙酮溶液里，先經(jīng)鹵交換反應，再經(jīng)氨解反應，能以高收率獲得N-香葉基三苯甲胺（TrNHGer），其反應方程式如式（11）所示。

值得注意的是此氨解反應還能用于以相應氯甲基化樹脂制備交聯(lián)聚合物胺的反應，如式（12）所示。該交聯(lián)聚合物胺是很有用的基礎原料，特別是用于縮氨酸的合成。

4　兩個特殊的氨解反應

伯胺在人類生活和化工生產(chǎn)中都非常重要，受保護的氨[21，22]與鹵代烴進行反應是合成伯胺化合物的最重要方法之一。其中，以鄰苯二甲酰亞胺鉀（蓋布瑞爾反應）和六亞甲基四胺（德爾賓反應）為保護基的反應最為常見。

蓋布瑞爾反應（Gabriel Reaction）

鄰苯二甲酰亞胺鉀與一級鹵代烷發(fā)生親核取代反應，生成烷基鄰苯二甲酰亞胺的反應稱為蓋布瑞爾反應，由于鄰苯二甲酰亞胺的氮上只有一個氫原子，只能引入一個烷基，因而該反應不僅可以制取較純凈的伯胺，而且收率通常較高。其反應方程式如式（13）所示。

用Gabriel反應制取氨基酸時，如果直接用α-鹵代酸，則鄰苯二甲酰亞胺鉀會與羧酸反應，生成相應的羧酸鹽。因此通常使用α-鹵代酯作原料，將羧基保護，等反應后水解時，因為酯比酰胺更容易水解，羧基也就自然游離出來了。例如，使用該方法制備甘氨酸的收率通常在85%左右，其反應方程式如式（14）所示。

5　德爾賓反應（Delépine Reaction）

鹵代烴與六亞甲基四胺（即烏洛托品）在氯仿中反應得到季銨鹽，移除氯仿后該季銨鹽在強酸介質中（通常使用乙醇/濃鹽酸）水解得到伯胺的反應稱為德爾賓反應，如式（15）所示。

該反應底物廉價易得，副反應少，步驟簡單，條件溫和。六亞甲基四胺為叔胺，第一步只能在氮上引入一個烷基，因此水解后會生成比較純凈的伯胺。常用的鹵代烴為活潑鹵代烴，如烯丙型、苯甲型和α-鹵代酮等。

利用Delépine Reaction，TANG等[11]通過丙烯氯（AC）與六亞甲基四胺在乙醇中的反應合成了丙烯胺，獲得100%的選擇性和87%的收率，其反應方程式如式（16）所示。

丙烯氯和六亞甲基四胺在乙醇而非氯仿中直接合成丙烯胺，這種改進解決了氯仿循環(huán)使用的問題，減少了操作步驟，降低了產(chǎn)物生產(chǎn)成本，因而是一種更為簡單、方便的丙烯胺合成方法。

6　結語

在脂肪族鹵代烴氨解制備有機胺的過程中，氯代烴的活性相對低，但因其廉價易得，對于氨解反應具有重要的現(xiàn)實意義，而成為該領域研究的重點。氨作為廣泛存在的氮源，理應成為最常用的氨解劑，但因其較弱的親核性而要求更長的反應時間或更高的反應溫度，而且還會產(chǎn)生大量對稱的仲胺副產(chǎn)物。在今后的研究中，應著重于開發(fā)具有更高活性的催化體系，同時引入最新的科技手段，例如使用微波、離子液體等，以擴展氯代烴的適用范圍，以使脂肪族鹵代烴的氨解反應取得長足發(fā)展。

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Progress in ammonolysis of aliphatic halogenated hydrocarbons*

MING Wen-yong1，2，MEI Su-ning2，3，DUAN Qi1，YANG Jian-ming2，3，LV Jian*2，3
（1.Shandong Hua an New Material Co.,Ltd.,Zibo 255300,China；2.State Key Laboratory of Fluorine&Nitrogen Chemicals, Xi'an 710065,China；3.Xi'an Modern Chemistry Research Institute Xi'an 710065,China）

Fatty amines are very important intermediates in human life and the chemical industry.The ammonolysis of alcohol is primary method for preparing fatty amine compounds,and ammonolysis of aliphatic halogenated hydrocarbons is also used when the hydrocarbons are cheap and facile.The recent progress in ammonolysis of aliphatic halogenated hydrocarbons with ammonia,amines and other nitrogen-containing compounds is reviewed,and Delépine reaction and Gabriel reaction are surveyed.

fatty amine；aliphatic halogenated hydrocarbon；ammonolysis；progress

O625.63

A

10.16247/j.cnki.23-1171/tq.20161152

2016-07-01

陜西省科技統(tǒng)籌創(chuàng)新工程計劃項目（2015KTCL01-16）

明文勇(1966-)，男，山東淄博人，碩士，高級工程師，主要從事含氟化合物的制備與工程化技術研究。