ⅣA期周圍型肺癌免疫治療降期轉(zhuǎn)化后手術(shù)治療1例*

張斯淵 韓松辰 金大成 茍云久 董信春

患者女性，47歲，因“發(fā)現(xiàn)左側(cè)頸部淋巴結(jié)腫大2日”于2020年5月就診于甘肅省人民醫(yī)院。頸部觸診發(fā)現(xiàn)左鎖骨上窩一枚約1.5 cm×1.3 cm×1.0 cm腫大淋巴結(jié)，形態(tài)規(guī)則，邊緣光滑，無觸痛，無融合，對側(cè)淋巴結(jié)未觸及。頸部淋巴結(jié)彩色多普勒超聲顯示：雙側(cè)鎖骨上窩淋巴結(jié)異常腫大，左側(cè)大者為1.4 cm×1.4 cm，右側(cè)大者為1.0 cm×0.83 cm（圖1A）。胸部CT：右肺中葉周圍型肺癌（約4.2 cm×3.5 cm），縱隔及鎖骨上窩多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（圖2A）。腫瘤標志物肺癌5項異常（圖3）。鎖骨上淋巴結(jié)活檢免疫組織化學染色結(jié)果：CD56（+），CgA（?），Syn（?），NapsinA（+），TTF-1（+），CK7（+），P63（?），CK5/6（+），P40（?），CKP（+），Vimentin（+），ALK-V（?），Ki-67（index: 40%）。高度考慮肺腺癌，相關(guān)驅(qū)動基因均為野生型?；驒z測：EGFR未檢測出突變，腫瘤細胞陽性比例分數(shù) (tumor proportion score ,TPS) >5%，其余驅(qū)動基因未檢測。診斷為ⅣA期右肺中葉周圍型肺腺癌（T2bN3M1b）。

多學科協(xié)作診療（multidisciplinary treatment，MDT）小組根據(jù)2020年第1版《NCCN非小細胞肺癌診療指南》[1]（后簡稱《指南》）給予患者2個周期培美曲塞二鈉500 mg/m2+順鉑75 mg/m2（AP方案）后復查CT（圖2B），根據(jù)《實體瘤療效評價標準（RECIST1.1）》[2]，病灶評效為疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）。予以4個周期白蛋白紫杉醇260 mg/m2+順鉑75 mg/m2（TP方案）聯(lián)合帕博利珠單抗200 mg，末次復查CT（圖2C），病灶評效為部分緩解（partial response，PR），頸部淋巴結(jié)彩超示雙側(cè)頸部、腋窩、鎖骨上窩未見明顯異常腫大淋巴結(jié)（圖1B）。PET-CT顯示（圖4），縱隔2L區(qū)淋巴結(jié)高代謝（多發(fā)腫大淋巴結(jié)影，伴異常放射性濃聚，SUVmax=5.58，呈融合狀，邊界欠清，大者短徑約8 mm），見圖4。第二次MDT討論認為N分期傾向N2，術(shù)前診斷為ⅢA期右肺中葉周圍型肺腺癌（T2aN2M0）?；颊哂?020年11月全麻下行胸腔鏡右肺中葉切除伴淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)中完整切除右肺中葉并徹底清掃第2、4、7、8、9、10、11及12組淋巴結(jié)。術(shù)后病理顯示，（右中葉）肺癌，浸潤性腺癌（實體型占50%，腺泡型占45%，乳頭型占5%）。支氣管切緣及臟層胸膜未見癌組織累及。送檢淋巴結(jié)未見轉(zhuǎn)移癌（0/13）。ALK-Ventana標記結(jié)果顯示癌組織ALK陰性（圖5）。術(shù)后診斷為右肺中葉腺癌ⅢA期（T2aN2M0）。術(shù)后維持治療方案為奈達鉑80 mg/m2+貝伐珠單抗15 mg/kg＋帕博利珠單抗200 mg，隨訪至2021年7月，復查胸部CT（圖2D）無腫瘤復發(fā)征象，血清腫瘤學指標未見異常，轉(zhuǎn)歸良好，功能狀態(tài)（PS）評分1分。

小結(jié)2020年《世界癌癥報告》指出，肺癌已成為全球最常見癌癥[3]。對于ⅣA期（M1a/M1b期）非小細胞肺癌患者而言，手術(shù)治療難以徹底清除腫瘤遠處器官侵犯（轉(zhuǎn)移或微轉(zhuǎn)移）及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶，對原發(fā)病灶的切除更易損傷正常組織和器官，從而觸發(fā)機體炎癥反應(yīng)，近一步活化機體的免疫抑制細胞[4]。新輔助免疫治療通過改變傳統(tǒng)新輔助治療模式及策略，能夠顯著改善晚期惡性腫瘤患者無進展生存期（progression-free survival，PFS）、客觀緩解率（objective mitigation rate，ORR）及總生存期（overall survival，OS）[5]。帕博利珠單抗屬細胞程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PD-1）免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs），通過解除PD-1通路介導的免疫應(yīng)答抑制并激活T細胞介導的抗腫瘤免疫應(yīng)答，從而增強對原發(fā)病灶及遠處轉(zhuǎn)移病灶的殺傷作用，減小腫瘤體積，強化抗腫瘤免疫效應(yīng)[6]；同時，傳統(tǒng)新輔助化療能夠誘導循環(huán)腫瘤細胞中PD-L1的表達，而聯(lián)合免疫治療則起到增敏作用[7]，促進腫瘤向可切除病變轉(zhuǎn)化，降低手術(shù)難度。

該患者在2個周期AP方案治療后考慮腫瘤低應(yīng)答，根據(jù)指南調(diào)整為TP聯(lián)合免疫方案，4個周期后成功實現(xiàn)降期，由T2b降至T2a期，由M1b降至M0期。由于患者6個周期治療后CT縱隔窗顯示2L區(qū)淋巴結(jié)相較于入院檢查時出現(xiàn)進展，對患者腫瘤N分期屬N3或N2產(chǎn)生分歧，經(jīng)MDT討論后最終傾向N2分期?；颊哂盟帟r間窗較長，復查CT顯示腫瘤體積縮小，淋巴結(jié)彩超示遠處淋巴結(jié)鈣化灶且無腫大，評效為PR，故再次出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能性較低。胸部PET-CT檢查目的為評估新輔助免疫治療的有效性，從而評估患者有無轉(zhuǎn)化降期后手術(shù)指征，但目前PETCT只能檢出確定的未被懷疑的轉(zhuǎn)移病灶或合并癥，不能證明2L區(qū)淋巴結(jié)高代謝是腫瘤轉(zhuǎn)移所致。盡管新輔助免疫療法對非小細胞肺癌患者療效顯著，但往往伴隨著涉及多器官的免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immunerelated adverse events，irAEs），如心肌炎、結(jié)腸炎及淋巴結(jié)炎等炎癥反應(yīng)[8]。目前irAEs機制尚未闡明，部分研究推測是由于長期應(yīng)用ICIs導致機體免疫系統(tǒng)過度激活，T細胞對腫瘤和健康組織中抗原的活性增加，原有自身抗體水平升高，增加了炎性細胞因子水平，補體介導的炎癥反應(yīng)增強[9]。由長周期免疫治療引起相關(guān)的irAEs導致手術(shù)切除時間延后，可能會促進腫瘤進展，因此在免疫治療期間，需密切關(guān)注患者PS評分并監(jiān)測腫瘤學指標動態(tài)變化，把握最佳手術(shù)時機，避免延遲手術(shù)和（或）增加術(shù)中并發(fā)癥的風險。術(shù)前患者癌胚抗原值出現(xiàn)反彈性升高，提示患者腫瘤負荷增高，存在病情進展可能，手術(shù)治療可顯著降低腫瘤負荷[5]，并利于提升維持性免疫治療的遠位效應(yīng)[10]。