從仿制藥到創(chuàng)新藥

武濟(jì)民+侍茹

研制“me-too”類藥物是新藥研發(fā)中的一條捷徑。

中科院上海藥物研究所嵇汝運(yùn)院士早在二十世紀(jì)六七十年代就提出了通過(guò)“結(jié)構(gòu)優(yōu)化”研制新藥的方法，即以已有藥物為先導(dǎo)化合物，通過(guò)改造分子結(jié)構(gòu)，克服原有藥物缺陷或不足，實(shí)現(xiàn)超越，最終的目標(biāo)是做出中國(guó)人自己的原創(chuàng)新藥。他的這個(gè)夢(mèng)想被他的學(xué)生楊玉社研究員實(shí)現(xiàn)了。

楊玉社1990年從四川大學(xué)化學(xué)系畢業(yè)，獲有機(jī)化學(xué)碩士，又在西安近代化學(xué)研究所研究了三年高分子復(fù)合材料。1993年，30歲的他考上了上海藥物研究所的博士生。他至今還清楚地記得，那年9月他揣著忐忑的心情第一次走進(jìn)了導(dǎo)師嵇汝運(yùn)先生辦公室的情景：嵇先生拿出一張事先寫好內(nèi)容的紙，和顏悅色地與他聊了起來(lái)。在這張紙上，嵇先生交給楊玉社的第一個(gè)任務(wù)是“仿制左氧氟沙星的工藝”，也定下了他博士生的研究方向“藥物的不對(duì)稱合成法”，并且指點(diǎn)他去重點(diǎn)查閱文獻(xiàn)，給了他一篇英文綜述和一篇中文綜述……

今天回想起來(lái)，楊玉社研究員說(shuō)：“當(dāng)時(shí)真的沒有想到，就從這一張紙開始，真的在我手里做出了一個(gè)新藥”。楊玉社研究員說(shuō)的新藥，就是我國(guó)第一個(gè)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的1.1類化學(xué)新藥——鹽酸安妥沙星（專利號(hào)：ZL97106728.7）。嵇院士交給楊玉社的這張紙，成為一張從仿制藥跨越到創(chuàng)新藥的藍(lán)圖，楊玉社在保存它23年后，現(xiàn)在珍藏于上海藥物研究所所史陳列室中。

話說(shuō)喹諾酮類抗菌藥物

鹽酸安妥沙星是一種新型喹諾酮類抗菌藥物。

喹諾酮類藥物是一類合成抗菌藥，又稱吡酮酸類或吡啶酮酸類，是臨床用得最多的三大主要抗菌藥物品種之一。

20世紀(jì)30年代，科學(xué)家在人工合成抗瘧疾藥氯喹的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)了許多無(wú)效的副產(chǎn)品，氧代喹啉羧酸就是其中之一。對(duì)于這種副產(chǎn)品，大家都沒有注意，氧代喹啉羧酸幾乎就要默默無(wú)聞地淹沒在浩如煙海的實(shí)驗(yàn)記錄中了。然而，在人工合成氯喹工作接近尾聲時(shí)，科學(xué)家們對(duì)那些“無(wú)用”副產(chǎn)品進(jìn)行普查時(shí)，意外地發(fā)現(xiàn)這個(gè)分子能控制家禽的球蟲病。二十世紀(jì)四五十年代是一個(gè)抗菌藥物發(fā)明群雄逐鹿的年代，這個(gè)發(fā)現(xiàn)很快引起了美國(guó)學(xué)者喬治·萊徹（Geodge·lescher）的興趣，不久，他第一個(gè)合成了氧代喹啉羧酸的類似藥物萘啶酸。1962年，萘啶酸獲得專利，這是世界上第一個(gè)喹諾酮類藥物。喹諾酮類藥物的出現(xiàn)，使人類抗感染治療又前進(jìn)了一大步。

喹諾酮類與其他抗菌藥的作用機(jī)制不同，它們以細(xì)菌的脫氧核糖核酸（DNA）為靶。細(xì)菌的雙股DNA在“DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶”的作用下扭曲成為螺旋狀（稱為超螺旋），喹諾酮類能抑制此酶活性，造成細(xì)菌DNA不能持續(xù)復(fù)制，從而達(dá)到殺菌的作用。

首次上市的萘啶酸，僅有中等程度的抗革蘭陰性菌活性，且不易吸收，因而不能作為治療全身感染性疾病的藥物。由于萘啶酸在尿中濃度高，故主要用于治療尿道感染，但易出現(xiàn)耐藥性。

20世紀(jì)70～90年代，隨著對(duì)喹諾酮類藥物構(gòu)效關(guān)系的深入研究，新的氟喹諾酮類藥物如雨后春筍般出現(xiàn)，成為一個(gè)十分活躍的研究領(lǐng)域。20世紀(jì)90年代喹諾酮類藥物研究的重點(diǎn)是以改善微生物學(xué)特性為目標(biāo)：如擴(kuò)大抗菌譜，強(qiáng)調(diào)均衡抗革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌， 增強(qiáng)抗厭氧菌的活性；改善藥代性質(zhì)，希望開發(fā)長(zhǎng)效喹諾酮等?，F(xiàn)代喹諾酮類藥物研究，更多的轉(zhuǎn)到注重耐藥性、安全性方面的研究。盡管很多氟喹諾酮類藥物已在國(guó)內(nèi)外廣泛應(yīng)用，但真正安全的氟喹諾酮類藥物并不多。

做出中國(guó)人自己的新藥

雖然我國(guó)在1967年成功仿制了第一代喹諾酮藥物萘啶酸，但在其后長(zhǎng)達(dá)40余年的時(shí)間里，我國(guó)一直沒有自主研發(fā)的該類新藥上市。臨床使用的20余種沙星類藥物，都是老品種，存在抗菌性不強(qiáng)、代謝性質(zhì)欠佳或副作用大等缺陷，如心臟毒性和光敏反應(yīng)，急需換代新產(chǎn)品。

楊玉社在研制抗菌藥物的過(guò)程中遇到過(guò)許多困難。新藥研發(fā)是一項(xiàng)十分艱難的探索過(guò)程，能成功上市是很小很小的小概率事件。首先需要針對(duì)現(xiàn)有藥物的缺陷，提出結(jié)構(gòu)優(yōu)化的設(shè)想，這十分重要。接著逐一合成出所有化合物，然后測(cè)試這些化合物的體外、體內(nèi)抗菌活性，藥物代謝，安全性等十余個(gè)指標(biāo)，而最難的是找到在關(guān)鍵指標(biāo)上優(yōu)于先導(dǎo)藥物（現(xiàn)有藥物）且其他次要指標(biāo)也不能有缺陷的候選藥物。由于當(dāng)時(shí)各種化學(xué)測(cè)試技術(shù)和生物測(cè)試條件均不是很成熟，這些都給楊玉社的研究工作帶來(lái)不小的困擾。

“在整個(gè)藥物研發(fā)中最困難的是什么？”對(duì)這個(gè)問題，楊玉社研究員說(shuō)最難的是當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)沒有按現(xiàn)代標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范（1985年我國(guó)才頒布了第一部新藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則）創(chuàng)制新藥的經(jīng)驗(yàn)，大家都沒有可借鑒的成功案例，凡事只能“摸著石頭過(guò)河”；其次，當(dāng)時(shí)想獲得國(guó)外相關(guān)科研文獻(xiàn)、專利信息都比較困難。20世紀(jì)90年代國(guó)內(nèi)信息技術(shù)不像現(xiàn)在這么發(fā)達(dá)，當(dāng)時(shí)查閱國(guó)際、國(guó)內(nèi)專利信息，只能到上海圖書館去查閱微縮膠片，手動(dòng)卷片、一卷一卷一幀一幀看，耗時(shí)、耗力，館方還有時(shí)間限制，為了節(jié)省時(shí)間只能自帶干糧和水，一查就是一整天；科研條件更是與今日不能相比，采購(gòu)國(guó)外試劑可能一個(gè)月也到不了貨，磁共振檢查要兩天才能出結(jié)果……

在成功完成仿制左氧氟沙星工藝的基礎(chǔ)上（轉(zhuǎn)讓給昆山制藥總廠），楊玉社和他的團(tuán)隊(duì)開始接著做me-too結(jié)構(gòu)改造，共得到三大類80余個(gè)新衍生物，再經(jīng)過(guò)體內(nèi)外抗菌活性、急性毒性、理化性質(zhì)、制造成本等綜合評(píng)價(jià)，最終篩選出YH54、YH57兩個(gè)最有希望的化合物，并重點(diǎn)對(duì)YH54進(jìn)行毒理學(xué)、藥化學(xué)、穩(wěn)定性研究。YH54和左旋氧氟沙星在療效和安全性方面，特別是安全性方面有大幅改善。

1997年，上海藥物研究所申請(qǐng)了“YH54”及其系列化合物的專利，2000年獲中國(guó)專利局授權(quán)的化合物、合成工藝、抗菌藥用途等專利權(quán)。但是，研究所缺乏經(jīng)費(fèi)，新藥研究無(wú)力再向前推進(jìn)，只能寄希望為“YH54”尋找一個(gè)好“婆家”。

2002年上海藥物研究所與安徽環(huán)球藥業(yè)股份有限公司簽署了共同開發(fā)“YH54”的協(xié)議。這個(gè)合作也有緣分，藥廠想開發(fā)一類新藥而苦尋無(wú)門，一位知情人就向藥廠負(fù)責(zé)人推薦了楊玉社和“YH54”。在藥廠的資金支持下，鹽酸安妥沙星后期研制比較順利，接連通過(guò)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床研究，2009年4月鹽酸安妥沙星終于獲批上市。

發(fā)明一個(gè)藥，起一個(gè)通用名很重要，這里面有很大的學(xué)問，也很考驗(yàn)科學(xué)家功力。這方面嵇汝運(yùn)院士比較有經(jīng)驗(yàn)?！鞍病保邪不窄h(huán)球藥業(yè)的含義；做藥無(wú)非是為老百姓的身體健康服務(wù)，安全性非常重要，安全、妥帖，還有安心、放心之意；另外，也與它的英文名（Antofloxacin Hydrochloride Tablets）諧音，最后廠家在“安妥”和“安優(yōu)”二者之中，選擇了“安妥”。

鹽酸安妥沙星的研制成功，填補(bǔ)了我國(guó)該領(lǐng)域40年以來(lái)的空白，是我國(guó)抗感染藥物的重大創(chuàng)新成果，是“國(guó)家重大新藥創(chuàng)制”重大專項(xiàng)啟動(dòng)后獲準(zhǔn)上市的第一個(gè)重大創(chuàng)新藥物，也是研究所和企業(yè)聯(lián)合開發(fā)新藥的一個(gè)成功范例。這項(xiàng)研究成果2015年獲上海市技術(shù)發(fā)明一等獎(jiǎng)。

“新藥夢(mèng)”是他永遠(yuǎn)的追求

有人說(shuō)，楊玉社是幸運(yùn)的，因?yàn)樗尤胫锌圃荷虾Ｋ幬镅芯克赀\(yùn)院士團(tuán)隊(duì)以后，接手的第一個(gè)創(chuàng)新藥物研究與開發(fā)項(xiàng)目就能開花結(jié)果，最終研發(fā)成新藥上市，這是很多科學(xué)家奮斗一生追求的目標(biāo)。

楊玉社博士畢業(yè)時(shí)出國(guó)留學(xué)非常盛行，他的博士同學(xué)99%都出國(guó)了，他也拿到了美國(guó)科羅拉多大學(xué)博士后邀請(qǐng)信，但他留在了祖國(guó)，留在了上海藥物研究所，他只想把這個(gè)藥做下去，做成功。

說(shuō)起來(lái)，楊玉社不抽煙，不喝酒，不擅交際，所有的時(shí)間都在做研究看文獻(xiàn)，平時(shí)就是研究所和家兩點(diǎn)一線，工作不分上下班，每周的工作時(shí)間是從星期天開始直到星期五，“工作就是研究，休息也是看文獻(xiàn)”。

楊玉社愛好打羽毛球，每周六這個(gè)休息天的下午，約了研究所的七八個(gè)課題組長(zhǎng)一起打羽毛球，“夏練三伏，冬練三九”，一年四季風(fēng)雨無(wú)阻從不間斷，二十多年始終如一。

溫和且低調(diào)的楊玉社說(shuō)，他很喜歡這么一段話——我們?cè)绱丝释\(yùn)的波瀾，到最后才發(fā)現(xiàn)：人生最曼妙的風(fēng)景，竟是內(nèi)心的淡定與從容。我們?cè)绱似谂瓮饨绲恼J(rèn)可，到最后才知道：世界是自己的，與他人毫無(wú)關(guān)系！

“在有生之年能再為國(guó)家做出一兩個(gè)新藥來(lái)！”“希望這個(gè)新藥不光在國(guó)內(nèi)上市，也能在國(guó)外上市！”這是楊玉社研究員最大的心愿。