能改善心血管病的新降糖藥

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糖尿病治療的目的是什么？降血糖！為什么要降血糖？因?yàn)楦哐菚?huì)產(chǎn)生一些微血管并發(fā)癥——如腎臟、眼底視網(wǎng)膜及外周神經(jīng)病變，也會(huì)影響心血管。其實(shí)，降血糖最終的目的應(yīng)該是延長壽命、提高生命質(zhì)量。須知，影響糖尿病患者壽命最多最主要的疾病就是心血管疾病。如果你的血糖降下來了，最終卻因腦卒中而不治身亡，那又有什么意義呢？

1999年出現(xiàn)了一個(gè)新的降糖藥，叫羅格列酮，它能減輕2型糖尿病的胰島素抵抗，因此降血糖效果很好。一上市就受到全世界醫(yī)患的青睞，銷量大增，2006年最高峰時(shí)達(dá)到一年銷售35億美元?？墒怯袑W(xué)者在2007年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了一篇薈萃分析，認(rèn)為羅格列酮會(huì)增加心血管病的危險(xiǎn)性，不利于患者，一時(shí)間在糖尿病學(xué)界引起極大恐慌，不敢再用此藥。美國食品和藥物管理局（FDA）也同意限制此藥，只用于萬不得已必須用的患者。如此一來，此藥銷量大跌，2012年只銷售950萬美元。與此同時(shí)，藥廠收到1.3萬多宗控告要求賠償，最后賠了5億多美元。2015年此藥專利到期，藥廠損失極大。自此以后，F(xiàn)DA審批降糖藥增加了要求——臨床試驗(yàn)時(shí)觀察新藥對(duì)心血管病的影響。

由此可見降糖藥對(duì)心血管病作用的重要性?？上е两駷橹梗^大部分降糖藥不是對(duì)心血管病稍有不良作用，就是中性（不好也不壞）。

對(duì)心血管有益的新降糖藥

2016年6月13日，在美國糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）科學(xué)年會(huì)上“利拉魯肽在糖尿病效果和作用：長期測(cè)試對(duì)心血管病的后果”（簡稱LEADER）宣布研究結(jié)果，同時(shí)在網(wǎng)上提前發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。利拉魯肽與2015年秋公布的依帕列凈，被認(rèn)為是能改善心血管疾病的兩種新降糖藥。2016年6月召開的美國糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）科學(xué)年會(huì)上，有專家認(rèn)為“這是個(gè)里程碑”。

利拉魯肽是一種胰高糖素樣肽1（GLP-1）受體促效劑，此類藥的另一種化學(xué)結(jié)構(gòu)以前曾做過研究，認(rèn)為其對(duì)心血管影響為中性。LEADER研究始于2010年， 對(duì)9 340例已有心血管病或心血管病高危的2型糖尿病患者隨訪3.5～5年。將他們隨機(jī)分為2組，一組每天皮下注射利拉魯肽1.8毫克，另一組用安慰劑及其他標(biāo)準(zhǔn)治療。

重點(diǎn)主要看三點(diǎn)心血管事件：心腦血管病死亡、非致死性心肌梗死或非致死性腦卒中。用藥組此三點(diǎn)的危險(xiǎn)性為13% （4 668例用藥者中有608例），對(duì)照組為14.9%（4 672例中有694例），兩組差別有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P =0.01）。

將此三點(diǎn)分別統(tǒng)計(jì)：

用藥組

心腦血管病死亡降低22%（4.7% vs 6.0%，P =0.007）

非致死性心梗降低12%（6.0% vs 6.8%，P=0.11）

非致死性腦卒中降低11%（3.4% vs 3.8%，P=0.30）

后兩點(diǎn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異不顯著。

全因死亡率降低15%（8.2% vs 9.6%，P =0.02）

這是一項(xiàng)多中心、國際性研究，2型糖尿病患者的糖化血紅蛋白都在7.0%以上；或者是50歲以上有明確的心血管疾病或慢性腎衰，或者60歲以上有心血管病的危險(xiǎn)因子者，平均年齡64歲，有糖尿病史13年，糖化血紅蛋白平均8.7%。用藥組隨訪3年后，糖化血紅蛋白較對(duì)照組降低0.4%，體重降低2.3千克，兩者都有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而且對(duì)微血管并發(fā)癥，如糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變也有好處，用藥組發(fā)生腎臟病變時(shí)間晚22%，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但對(duì)視網(wǎng)膜病變差別不大。用藥組發(fā)生嚴(yán)重低血糖少（2.4% vs 3.3%）。總而言之，研究者認(rèn)為此藥對(duì)心血管病有明確好處。

依帕列凈是一種“鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）抑制劑”，這類藥的作用是使從腎小球?yàn)V出的原尿中的葡萄糖不再被腎小管重吸收回去，而從尿中排出，這樣就降低了血糖。依帕列凈也能減少心血管疾病的發(fā)作及死亡率，減少38%的死亡率。此項(xiàng)研究稱為2型糖尿病患者依帕列凈心血管結(jié)局事件實(shí)驗(yàn)（EMPA-REG）。

新降糖藥應(yīng)用，理想與現(xiàn)實(shí)有差距

要知道，約有60%的2型糖尿病患者死于心腦血管疾病，如果能把這個(gè)問題解決了，豈不是大大鼓舞人心嗎，大家都改用這兩種藥不就行了嗎！事實(shí)并不是那么簡單。

首先，我國對(duì)某些藥尚未批準(zhǔn)進(jìn)口上市，一般患者根本得不到這些藥。

其二，國外學(xué)者對(duì)這兩種藥還有看法。認(rèn)為這只是指出了一條道路，是一個(gè)方向，而且兩藥都還有一些不良反應(yīng)。有的學(xué)者認(rèn)為這些藥可以作為二甲雙胍之后的二線藥物，即二甲雙胍效果不佳時(shí)的用藥。

有人主張把這兩種藥合并應(yīng)用，因?yàn)槠渥饔脵C(jī)理各不相同：依帕列凈通過改變血流動(dòng)力學(xué)，作用更快；利拉魯肽可能改善動(dòng)脈硬化過程，作用較慢。

也有人認(rèn)為，這兩項(xiàng)試驗(yàn)都是對(duì)已有心血管病或有危險(xiǎn)因子者，對(duì)心血管基本正常、病程不長的2型糖尿病患者究竟能否有同樣的作用，還不得而知。

第三，利拉魯肽需要每天注射，這是個(gè)大麻煩，不少患者不喜歡頻繁地注射用藥。依帕列凈可以口服。

第四，藥價(jià)問題。利拉魯肽在美國估計(jì)每個(gè)月需要400～700美元，這對(duì)我國大多數(shù)糖尿病患者來說，有多少人能用得起？

對(duì)于普通2型糖尿病患者來說，更實(shí)際的辦法是減少心血管病的危險(xiǎn)因素，如平衡膳食、控制熱量、少脂少糖、多吃粗糧和新鮮蔬菜水果、控制體重、縮小腰圍、堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)、保持心態(tài)平和，規(guī)范治療，不要相信某些保健品夸大宣傳的不實(shí)之詞！

（張家慶教授博客：www.blog.sina.com.cn/drzjq）