慢性心力衰竭患者血清和肽素水平與中醫(yī)分型的相關性研究*

劉 玥，齊 新，賈文軍，魏麗萍，劉克強

（天津市人民醫(yī)院心內科，天津 300121）

慢性心力衰竭患者血清和肽素水平與中醫(yī)分型的相關性研究*

劉 玥，齊 新，賈文軍，魏麗萍，劉克強

（天津市人民醫(yī)院心內科，天津 300121）

［目的］探討心力衰竭（簡稱心衰）新型標志物和肽素（Copeptin）與中醫(yī)辨證分型的關系。［方法］采用前瞻性研究方法，連續(xù)采集冠心病、高血壓病合并心功能不全的住院患者230例，參照Framingham心力衰竭診斷標準，分為心功能Ⅱ級82例，Ⅲ級76例，Ⅳ級72例，采集同期健康體檢心功能正常者51例作為對照組。并參照《中藥新藥臨床研究指導原則》與臨床常見證型相結合，將心衰患者分為心氣虛型42例，氣陰兩虛型64例，氣虛痰瘀型77例，心腎陽虛型47例。所有入組患者于住院次日，正常組于體檢日清晨空腹，肘靜脈采血，檢測氨基未端-腦鈉肽前體（NT-proBNP）、Copeptin，以及左室射血分數(shù)。比較對照組與心衰組不同心功能分級血清NT-proBNP、Copeptin水平，采用簡單線性相關分析Copeptin水平與NT-proBNP及美國紐約心臟協(xié)會心功能（NYHA）分級的相關性。比較各中醫(yī)分型間血清NT-proBNP、Copeptin水平的變化。［結果］心衰患者血清Copeptin水平的變化與NT-proBNP水平的變化相一致，隨著心氣虛證→氣陰兩虛證→氣虛痰瘀證→心腎陽虛證的嚴重程度的增加而逐漸遞增，Copeptin的水平在心腎陽虛組明顯高于氣虛痰瘀組、氣陰兩虛組及心氣虛組 ［pmol/L：27.40（21.92，39.01）、18.80（16.23，21.94）、14.19 （12.10，16.23）、8.93（7.35，11.75），P＜0.05］。在心功能Ⅱ級患者中以心氣虛型、氣陰兩虛型為主，在心功能Ⅲ級患者中以氣虛痰瘀型為主，在心功能Ⅳ級患者中以心腎陽虛型為主。［結論］血清NT-proBNP與Copeptin水平在慢性心力衰竭患者中隨著中醫(yī)分型的嚴重程度有一定的變化趨勢，希望能夠為中醫(yī)分型提供辨證依據(jù)，從而提高辨證的準確性。

慢性心力衰竭；中醫(yī)分型；和肽素；相關性

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用前瞻性研究方法，連續(xù)采集2011年9月—2013年6月在天津市人民醫(yī)院心內科因冠心病、高血壓病合并心功能不全的住院患者230例（診斷標準參照Framingham心力衰竭診斷標準），入選患者均為入院前1個月內未規(guī)則服用過血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ACEI/ARB），β受體阻滯劑、利尿劑和洋地黃類藥物患者，所有患者均未服用過中藥，共230例［男112例，女118例，平均年齡（67.23±10.57）歲］為心衰患者組。對照組51例［男24例，女27例，平均年齡（64.20±6.46）歲］，病例采自天津市人民醫(yī)院同期健康體檢者，與心衰患者組性別及年齡差異無顯著性。經(jīng)詢問既往無高血壓病、糖尿病、冠心病、基礎心臟病病史及家族史，經(jīng)體檢、心電圖、心臟超聲及常規(guī)生化檢查（包括血常規(guī)、肝腎功能、空腹血糖、血脂等）均正常的體檢者。排除標準：均排除血液疾病、惡性腫瘤、嚴重肝功能不全［血清谷丙轉氨酶（ALT）＞正常上限的3倍］、慢性腎功能不全［尿素氮（BUN）超過正常上限1倍者］、急性腎功能不全或接受血液透析、3個月內有心絞痛或急性心肌梗死者、急性發(fā)作的腦血管意外疾病、急性呼吸系統(tǒng)疾病、嚴重感染/代謝紊亂、結締組織病、風濕性心肌病、心肌病、瓣膜性心臟病、先天性心臟病、肺源性心臟病及尿崩癥引起的心衰，以及患有其他嚴重疾病及神志不清的或不愿意合作的患者，均不能入選本研究。

本研究符合醫(yī)學倫理學標準，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，并獲得患者或家屬的知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 分組標準 本研究西醫(yī)參考心功能分級標準：參照美國紐約心臟協(xié)會心功能（NYHA）分級［1］，將心衰患者按照NYHA分級：Ⅱ級82例，男43例，女39例，平均年齡（66.50±11.30）歲，Ⅲ級76例，男36例，女40例，平均年齡（67.00±9.80）歲，Ⅳ級72例，男33例，女39例，平均年齡（67.30±10.60）歲，各組間性別、年齡無統(tǒng)計學差異，其中合并高血壓176例。心功能正常者51例。同時參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［2］與臨床常見證型相結合，將心衰患者分為心氣虛型42例，男22例，女20例，平均年齡（68.50±10.77）歲，氣陰兩虛型64例，男33例，女31例，平均年齡（66.96±8.91）歲，氣虛痰瘀型77例，男36例，女41例，平均年齡（67.48±10.84）歲，心腎陽虛型47例，男21例，女26例，平均年齡（68.45±10.23）歲，各組間性別、年齡無統(tǒng)計學差異。

1.2.2 檢查指標與方法 所有入組患者于住院次日，正常組于體檢日清晨6～7點，空腹、肘靜脈采血，檢測氨基末端—腦鈉肽前體（NT-proBNP）、Copeptin等指標。血清酶聯(lián)法檢測患者血清NT-proBNP、Copeptin水平，試劑盒由美國GBD公司生產的鼠抗人NT-proBNP ELISA試劑盒（商品型號：C038-00）及鼠抗人Copeptin ELISA試劑盒（商品型號：C245-50）。在靜脈取血24 h之內進行，采用日本SSA-580彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率為2.5Hz。由經(jīng)驗豐富的超聲醫(yī)師專人操作測定，儀器配備軟件按國際心臟病協(xié)會和世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦方法測定左室射血分數(shù)（LVEF）。在患者入院時，安靜狀態(tài)下，由2名經(jīng)驗豐富的臨床中醫(yī)師采集患者的舌象及脈象，并做記錄，詳問患者病史后進行辨證分型，辨證的一致性檢驗為r=0.81。

1.2.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學處理。計數(shù)資料用頻數(shù)和構成比來表示。對符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用單因素方差分析，不符合正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)和四分位數(shù)間距即M（P25，P75）表示，組間比較用Kruskal-Wallis H檢驗，計數(shù)資料的比較采用卡方檢驗，相關性分析采用Pearson相關進行。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 對照組與心衰組不同心功能分級血清NT-proBNP、Copeptin水平的比較 將心衰患者血清NT-proBNP、Copeptin水平按心功能的嚴重程度分級與對照組進行比較，結果顯示隨著心功能嚴重程度的逐漸加重，NT-proBNP、Copeptin逐漸升高，且差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 對照組與心衰患者不同心功能分級血清NT-proBNP、Copeptin水平比較Tab.1 Comparison of the levels of serum NT-proBNP and Copeptin between the heart failure patients of different heart function grade of NYHA and the patients of control group

2.2 血清NT-proBNP、Copeptin水平的相關性 將血清Copeptin水平與NT-proBNP及NYHA分級進行簡單線性相關分析，結果顯示血清Copeptin水平與NT-proBNP呈正相關（r=0.662，P＜0.01）；Copeptin水平與NYHA分級也呈正相關（r=0.345，P＜0.01）。

2.3 心衰患者的中醫(yī)辨證分型與心功能的關系 將不同心功能組的心衰患者進一步按中醫(yī)辨證分型，分為心氣虛型、氣陰兩虛型、氣虛痰瘀型、心腎陽虛型4型，并且在不同心功能組，中醫(yī)辨證分型構成比不完全相同，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。組間比較，不同心功能組間中醫(yī)辨證分型構成比均存在統(tǒng)計學差異（P＜0.01），提示在心功能Ⅱ級患者中以心氣虛型、氣陰兩虛型為主，在心功能Ⅲ級患者中以氣虛痰瘀型為主，在心功能Ⅳ級患者中以心腎陽虛型為主。見表2。

2.4 中醫(yī)辨證分型與血清NT-proBNP、Copeptin水平及LVEF的關系 心氣虛型42例，氣陰兩虛型64例，氣虛痰瘀型77例，心腎陽虛型47例，血清NT-proBNP、Copeptin水平測量值均隨著以上分型順序呈遞增的趨勢，心腎陽虛型血清NT-proBNP水平與其他組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），余各組間差異無統(tǒng)計學意義，Copeptin水平各組比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。LVEF值亦隨著以上分型的順序逐漸下降，各組間比較差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表2 心衰患者的中醫(yī)辨證分型與心功能的關系Tab.2 Relationship between TCM syndrome differentiation and cardiac function in patients with heart failure 例（%）

表3 血清NT-proBNP及Copeptin水平、LVEF與中醫(yī)分型的關系Tab.3 Relationship among the levels of serum NT-proBNP，Copeptin，LVEF and TCM syndrome differentiation

3 討論

近年來中醫(yī)學對CHF的認識基本趨于一致，即認為本病為本虛標實，本虛為氣虛、氣陰兩虛、陽虛，標實為血瘀、水泛、痰飲，具體證型可以是本虛與標實的相互組合，如氣虛血瘀、陽虛水泛等，標本俱病，虛實夾雜是CHF的病理特點［3-4］。隨著現(xiàn)代醫(yī)學的發(fā)展，CHF證本質的研究成為熱點，因此許多學者研究了CHF中醫(yī)證型與現(xiàn)代理化指標之間的關系，為中醫(yī)辨證的微觀化或客觀化發(fā)展提供了依據(jù)。本研究主要探討心衰新型標志物Copeptin與中醫(yī)辨證分型的相關性，并以目前臨床應用廣泛且比較公認的心衰診斷標志物NT-proBNP水平作為參考標準進行比較。

隨著心衰病程的延長，病因病機逐漸發(fā)生變化，證型則趨向于由氣虛到氣陰兩虛或氣虛痰瘀，最終發(fā)展為心陽虛衰為主的轉化過程，而心臟舒縮功能也存在有不同程度的下降，心臟陽氣虧虛是心衰之內因，為心衰發(fā)病及轉歸預后的決定因素，標實由本虛發(fā)展而來。這與目前多數(shù)文獻關于心衰病因、病機的研究結果是基本一致的。如徐學功等［5］發(fā)現(xiàn)心衰患者心功能Ⅱ、Ⅲ級以氣虛血瘀證為主，而心功能Ⅳ級患者以陽虛水泛夾痰瘀互阻證為主。范倩等［6］發(fā)現(xiàn)氣陰兩虧、氣虛血瘀患者臨床以NYHAⅡ-Ⅲ級為多，此類患者如加用早期干預治療預后較好。心腎陽虛、陽虛水泛是心力衰竭較為嚴重的階段，臨床為NYHAⅢ-Ⅳ患者，病情進一步加重，超聲心動圖出現(xiàn)明顯異常，NT-proBNP異常升高，雖加用規(guī)范化藥物治療有時效果不佳，如不經(jīng)積極治療預后差。而陽氣虛脫為疾病末期，臨床為NYHA分級心功能Ⅳ患者。本研究結果提示心功能Ⅱ級患者中以心氣虛型、氣陰兩虛型為主，在心功能Ⅲ級患者中以氣虛痰瘀型為主，在心功能Ⅳ級患者中以心腎陽虛型為主，與文獻結果基本相符。

目前關于NT-proBNP與中醫(yī)辨證分型的研究并不多，只見于散在報道，林超等［5］研究顯示NT-proBNP水平按心肺氣虛→痰濁阻肺→氣虛痰瘀→氣陰兩虛兼痰瘀→陽虛水泛順序增加（P＜0.05）。范倩等［7］對老年心衰患者進行研究，結果表明NT-proBNP水平在CHF各組中按照陽虛水泛證→氣虛血瘀證→氣陰兩虛證遞減。本研究結果血清NT-proBNP水平按心氣虛證→氣陰兩虛證→氣虛痰瘀證→心腎陽虛證的順序遞增，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），與以上研究結果一致。提示血漿NT-proBNP水平可以直觀反映證型的輕重程度，不同水平的NT-proBNP濃度提示著不同的證型，可以作為充血性心力衰竭的敏感指標，為中醫(yī)辨證提供客觀依據(jù)。

Copeptin于1972年由Holwerda［8］發(fā)現(xiàn)，是精氨酸加壓素原的C末端的一部分，是一種富含亮氨酸含有39個氨基酸的糖肽，Jochberger等［9］證實無論是健康志愿者，還是危重病患者，血清中Copeptin 和AVP的濃度均具有顯著的相關性。AVP是心力衰竭時促進心肌重構，加重心肌損傷和心功能惡化，形成惡性循環(huán)的神經(jīng)內分泌介質中的一種，是心衰過程中引起鈉水潴留的關鍵物質，但AVP的血漿半衰期非常短，Copeptin與AVP等摩爾量釋放，故研究血清Copeptin水平可能會提示AVP的釋放。目前國內對血清Copeptin水平與中醫(yī)辨證分型的研究甚少，國內尚未形成定論，本研究提示心衰患者血清Copeptin水平的變化與NT-proBNP濃度的變化相一致，隨著心氣虛證→氣陰兩虛證→氣虛痰瘀證→心腎陽虛證的嚴重程度的增加而逐漸遞增，說明Copeptin亦可以作為辨證分型的客觀依據(jù)。并且將血清NT-proBNP與Copeptin水平變化相結合輔助中醫(yī)診斷將更有說服力，意義會更大。

實驗說明血清NT-proBNP與Copeptin水平在疾病不同分型中有一定的參考范圍，對中醫(yī)分型能在一定程度上提供辨證依據(jù)，對提高辨證的準確性可能有所幫助。不同分型的血清NT-proBNP與Copeptin水平的高低又為病情輕重程度評估提供證據(jù)，有助于指導臨床醫(yī)生藥物的使用、配伍及劑量的掌握，從而能夠提高治療的效果。

［1］陳國偉.心功能的判定和分級［J］.中國社區(qū)醫(yī)師，2002，18（20）：15-16.

［2］國家中醫(yī)藥管理局.中藥新藥臨床研究指導原則（試行）［S］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：77-80.

［3］王恒和，劉興磊，程 剛，等.慢性心力衰竭患者中醫(yī)證型與超聲心動圖的相關性研究［J］.天津中醫(yī)藥，2015，32（12）：716-721.

［4］鄭 穎，黃 芪，張 運.益氣養(yǎng)陰活血中藥治療慢性心血衰竭急性加重36例臨床療效觀察［J］.天津中醫(yī)藥，2014，31（7）：412-415.

［5］徐學功，張 理，徐汴玲，等.慢性心衰患者證型及舌象分布特點與心功能分級的相關性研究［J］.北京中醫(yī)藥大學學報，2012，35（5）：312-316.

［6］范 倩，楊承芝，魯衛(wèi)星.老年慢性心衰證候分型與NT-proBNP相關性的臨床研究［J］.世界中醫(yī)藥，2012，7（4）：293-295.

［7］林 超，熊尚全，詹 萍，等.慢性心力衰竭中醫(yī)證素與NT-proBNP的相關性研究［J］.中國老年保健醫(yī)學，2012，10（4）：53-57.

［8］Holwerda DA.A glycopeptide from the posterior lobe of pig pituitaries.I.Isolation And characterization［J］.Eur J Biochem，1972，28（3）：334.

［9］Jochberger S，Morgenthaler NG，Mayr VD，et al.Copeptin and arginine vasopressin concentrations in critically ill patients［J］.Clin Endocrinol Metab，2006，91（11）：4381-4386.

（本文編輯：滕曉東，高 杉）

Study on the relationship between the serum Copeptin level and the syndrome differentiation of traditional Chinese medicine in patients with chronic heart failure

LIU Yue，QI Xin，JIA Wen-jun，WEI Li-ping，LIU Ke-qiang
（Department of Cardiology，Tianjin People's Hospital，Tianjin 300121，China）

［Objective］To evaluate the correlation between Copeptin which is the model marker of heart failure and syndrome differentiation of traditional Chinese medicine.［Methods］A prospective study was performed.Patients were consecutively collected 230 patients with coronary heart disease and hypertension admitted to department of cardiology were divided into three groups：NYHA II group（case 82），NYHA III group（case 76），NYHA IV group（case 72），and control group（case 51）with normal heart function.Combined with Guiding Principle of Clinical Research on New Drugs of Traditional Chinese Medicine and the common syndromes，230 patients were divided into Heart-Qi-deficiency group（case 42），Qi-Yin deficiency group（case 64），Qi deficiency with syndrome of intermingled phlegm and blood stasis group （case 77），heart-kidney Yang deficiency group （case 47）.Limosis vein blood sample of each patient was drawn in the morning.Serum concentrations of NT-proBNP，Copeptin and Estimation of left ventricular systolic function were detected.The serum Copeptin concentration and the serum NT-proBNP concentration were compared among all the groups.The relativity among the levels of NT-proBNP，the levels of Copeptin and NYHA classification were confirmed with linear correlation.［Results］The change of serum Copeptin and NT-proBNP were consistent in patients with heart failure.The serum NT-proBNP and Copeptin levels went up according to Heart-Qi-deficiency，Qi-Yin deficiency，Qi deficiency with syndrome of intermingled phlegm and blood stasis group，heart-kidney Yang deficiency in order.The Copeptin values was the highest in the heart-kidney yang deficiency group compared with Heart-Qi-deficiency group，Qi-Yin deficiency group and Qi deficiency with syndrome of intermingled phlegm and blood stasis group （pmol/L：27.40（21.92，39.01），18.80（16.23，21.94），14.19（12.10，16.23），8.93（7.35，11.75），P＜0.05.Heart-Qi deficiency and Qi-Yin deficiency were prevalent among patients of NYHA II，Qi deficiency with syndrome of intermingled phlegm and blood stasis were prevalent among patients of NYHAⅢ，heart-kidney Yang deficiency was prevalent among inpatients of NYHA IV.［Conclusion］The levels of serum NT-proBNP and Copeptin in patients with chronic heart failure may vary according to the severity of syndrome differentiation.It can provide the basis for the syndrome differentiation of traditional Chinese medicine and improve the accuracy of the syndrome differentiation.

heart failure；differentiation of traditional Chinese medicine；copeptin；correlation

R541.6

A

1672-1519（2016）10-0592-04

天津市中醫(yī)藥管理局基金資助項目（11100）。

劉 玥（1979-），女，博士，副主任醫(yī)師，主要從事中西醫(yī)結合心血管內科臨床工作，主要研究冠心病、心力衰竭等疾病的中西醫(yī)結合診治。

齊 新，E-mail：qixinx2011@126.com。

2016-04-28）

10.11656/j.issn.1672-1519.2016.10.05

慢性心力衰竭（CHF）是各種心臟疾病導致心功能不全的一種綜合征，屬于中醫(yī)“心悸”、“怔忡”、“喘證”、“水腫”等范疇。中醫(yī)病機特點與現(xiàn)代醫(yī)學心力衰竭（簡稱心衰）的神經(jīng)內分泌機制（心功能不全—神經(jīng)內分泌激活—心室重構—心功能不全加重）雖分屬不同的理論體系，但在一定程度上有異曲同工之妙。中醫(yī)證型客觀化指標的研究是中西醫(yī)結合的一個研究方向，利用現(xiàn)代各種先進檢測手段，為中醫(yī)辨證論治提供客觀依據(jù)。目前國內對心衰中醫(yī)辨證的研究觀察指標主要為心功能、血流動力學和一些生化指標，對一些反映心肌負荷標志物的研究也逐漸受到重視，然而對一些現(xiàn)代醫(yī)學較先進、敏感的指標研究甚少，本研究探討心衰新型標志物和肽素（Copeptin）與中醫(yī)辨證分型的關系，力求為尋找和探索中、西醫(yī)辨證治療心衰的契合點。