肺低劑量區(qū)體積與非小細胞肺癌放療致放射性肺損傷的關系

呂秋波王炳勝劉秀芳趙增虎張海

作者單位：067000承德1河北承德醫(yī)學院研究生院；075000張家口2中國人民解放軍第251醫(yī)院放療科

臨床研究

肺低劑量區(qū)體積與非小細胞肺癌放療致放射性肺損傷的關系

呂秋波1王炳勝2劉秀芳2趙增虎2張海2

作者單位：067000承德1河北承德醫(yī)學院研究生院；075000張家口2中國人民解放軍第251醫(yī)院放療科

目的探討肺低劑量區(qū)體積劑量學參數(shù)與非小細胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC)放療致放射性肺損傷（radiation induced lung injury，RILI）的關系。方法收集103例NSCLC放療患者，通過放療計劃及劑量體積直方圖（DVH）獲得全肺、患側(cè)肺、健側(cè)肺的劑量體積參數(shù)和平均肺受照射劑量（MLD），采用單因素分析各劑量學參數(shù)與≥2級RILI發(fā)生的相關性，制作受試者工作特征曲線（ROC），評價各劑量學參數(shù)對RILI的預測價值。結(jié)果發(fā)生≥2級RILI者27例，發(fā)生率為26.2%?！?級RILI患者雙肺V5、雙肺MLD、患側(cè)肺V5、患側(cè)肺V10、健側(cè)肺V5的相對肺體積均高于＜2級RILI者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。ROC曲線分析顯示，雙肺V5、雙肺MLD、患側(cè)肺V5、患側(cè)肺V10、健側(cè)肺V5曲線下面積分別為0.714、0.673、0.690、0.693、0.737，當雙肺V5≥52.22%、雙肺MLD≥1 486.75 cGy、患側(cè)肺V5≥62.03%、健側(cè)肺V5≥43.60%、患側(cè)肺V10≥55.67%均可導致肺癌患者≥2級RILI發(fā)生率升高（P＜0.001）。結(jié)論臨床制定NSCLC患者根治性放療計劃時，不僅要限定V20、V30、MLD，還應注意低劑量區(qū)體積V5對放射性肺損傷的影響。

肺腫瘤；放射治療；肺低劑量區(qū)體積；放射性肺損傷；預測指標

放療是非小細胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）重要的治療方法，但在放療過程中正常肺組織不可避免地受到一定劑量照射而發(fā)生放射性肺損傷（radiation induced lung injury，RILI）。RILI是NSCLC放療的主要并發(fā)癥，中重度（≥2級）RILI的發(fā)生率為5%～36%，是限制放療劑量提高的主要原因［1，2］。RILI可直接影響患者的治療效果，嚴重者甚至造成呼吸衰竭而死亡，此外RILI一旦發(fā)生則不可逆，因此預防RILI發(fā)生比治療更為重要。本研究探討NSCLC放療致RILI與相關劑量學參數(shù)的關系，以篩選適宜的預測指標，為臨床針對RILI高危患者制定個體化放療方案提供參考。

1　資料與方法

1.1研究對象

選取2014年1月至2015年12月在中國人民解放軍第251醫(yī)院、河北承德市中心醫(yī)院腫瘤放療中心行三維適形或調(diào)強放療的NSCLC患者，納入標準：⑴所有患者均經(jīng)病理學或細胞學檢查確診為NSCLC；⑵放療前未行肺部手術；⑶無嚴重心、肺、肝、腎功能損害；⑷放療前肺功能1秒用力呼氣量（FEV1）＞1.5 L，F(xiàn)EV1和一氧化碳彌散量（DLCO）占預計值60%以上；⑸體力活動狀態(tài)（PS）評分≤2分，年齡＜75歲；⑹所有患者均行根治性放療，預期生存期≥6個月。排除標準：⑴曾接受胸部放療者；⑵95%計劃靶體積（PTV）處方劑量＜56 Gy；⑶不能耐受放療或中途放棄者。

共103例NSCLC患者符合上述標準納入研究，充分告知患者并簽署知情同意書。其中男性83例，女性20例，中位年齡65歲（42～75歲）；腺癌49例，鱗癌54例；臨床分期Ⅰ期2例，Ⅱ期33例，Ⅲ期62例，Ⅳ期6例（均為骨轉(zhuǎn)移）；腫瘤直徑5～86 mm，平均（35±18）mm；單純放療10例，同步放化療13例，序貫放化療80例（化療6個周期后放療34例，化療5個周期后放療7例，化療低于4個周期后放療39例）。

1.2化療方案

采用CE方案（卡鉑+依托泊苷）13例，EP方案（依托泊苷+順鉑）16例，GP方案（吉西他濱+順鉑）27例，TC方案（紫杉醇+卡鉑）16例，TP方案（紫杉醇+順鉑）19例，PP方案（培美曲賽+順鉑）2例?；煼桨妇捎渺o脈滴注，21 d為一個周期。

1.3放療方法

1.3.1模擬定位所有患者在CT模擬機下定位，仰臥于定位床，行熱塑型體膜固定體位，激光燈行體表劃線，行胸部增強CT掃描，范圍從環(huán)甲膜至腎上極，層厚為3～5 mm。將定位CT的影像數(shù)據(jù)通過網(wǎng)絡傳輸?shù)絇innacle 3治療計劃系統(tǒng)，重建后獲得三維影像。

1.3.2靶區(qū)勾畫及計劃驗證放療靶區(qū)定義參照國際輻射單位及測定委員會（ICRU）50號報告［3］及83號報告［4］。肺部原發(fā)灶在肺窗（窗寬：850，窗位：-750）勾畫，淋巴結(jié)在縱隔窗（窗寬：400，窗位：20）勾畫。大體腫瘤體積（GTV）為定位CT上所示的病變，結(jié)合治療前的影像檢查結(jié)果，包括原發(fā)灶及陽性的區(qū)域淋巴結(jié)。臨床靶體積（CTV）為GTV外放10 mm和區(qū)域淋巴結(jié)。對于化療后達到完全緩解（CR）的患者，以化療前肺部病變及縱隔內(nèi)受侵淋巴結(jié)為CTV。PTV為CTV均勻外放8～10mm。靶區(qū)由放療中心兩位主管醫(yī)師勾畫。采用三維適形或調(diào)強放療，放療總劑量≥56 Gy，常規(guī)放療，每次1.8～2.2 Gy，每天1次，每周5次，采用5～7個照射野共面或非共面照射，要求雙肺V20≤30%，V30≤20%，平均肺受照射劑量（MLD）≤18 Gy，脊髓Dmax≤45 Gy，全心V30≤40%，食管V50≤50%（以上Vx為接受≥X Gy的相對肺體積）。完成放療計劃，模擬機驗證后實施放療。放療計劃由6 MV-X醫(yī)用直線加速器（VARIAN公司產(chǎn)品）實施。放療期間每周檢查患者固定裝置情況，如遇問題及時與放療技師溝通并調(diào)整，放療至40 Gy時行胸部定位CT復查，了解腫瘤大小，以便調(diào)整靶區(qū)。

1.4基線評估

所有患者放療前均進行全面的病史采集及病情評估，記錄年齡、性別、PS評分、病理類型及分期、腫瘤位置及直徑、吸煙史、化療史、肺功能等一般臨床資料。根據(jù)劑量體積直方圖（DVH）記錄雙肺、患側(cè)肺及健側(cè)肺V5、V10、V15、V20、V30、V40、MLD以及PTV等。

1.5放射性肺損傷的評估

全組隨訪時間最短6個月，最長15個月。所有患者放療期間及結(jié)束后2個月內(nèi)每周隨訪1次，觀察是否出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、胸悶等放射性肺損傷癥狀。放療第4周、放療結(jié)束后1個月、3個月、6個月復查胸部CT。根據(jù)美國腫瘤協(xié)作組（RTOG）診斷標準對放射性肺損傷進行診斷和分級，評價終點為2級及以上放射性肺炎和放射性肺纖維化。

1.6統(tǒng)計學處理

采用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料比較采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗。采用受試者工作特征曲線（ROC）分析曲線下面積（AUC），評估各連續(xù)變量型參數(shù)的預測效度，根據(jù)Youden指數(shù)判定最佳臨界值。以P＜0.05差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

2.1放射性肺損傷發(fā)生情況

103例患者共發(fā)生RILI 49例，其中放射性肺炎40例，放射性肺纖維化9例；≥2級RILI 27例（2級19例，3級8例），其中放射性肺炎23例，放射性肺纖維化4例，總發(fā)生率為26.2%（27/103）。

2.2劑量學參數(shù)與放射性肺損傷的關系

通過放療計劃及DVH圖獲得PTV體積、全肺、患側(cè)肺、健側(cè)肺的劑量體積參數(shù)和MLD。其中發(fā)生≥2級RILI患者的雙肺V5、雙肺MLD、患側(cè)肺V5、患側(cè)肺V10、健側(cè)肺V5的相對肺體積均高于＜2級RILI患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。其余參數(shù)兩者差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1　劑量學參數(shù)與RILI的關系（±s）

表1　劑量學參數(shù)與RILI的關系（±s）

劑量學參數(shù)≥2級＜2級P PTV大?。╟m3）447±161405±2300.492雙肺V5（%）60±1352±110.010雙肺V10（%）44±1237±110.213雙肺V15（%）32±827±90.215雙肺V20（%）24±420±70.177雙肺V30（%）17±313±50.054雙肺V40（%）12±28±40.058雙肺MLD（cGy）1 463±2071 174±3030.042患側(cè)肺V5（%）70±1562±130.041患側(cè)肺V10（%）60±1351±110.001患側(cè)肺V15（%）51±1045±80.057患側(cè)肺V20（%）39±538±60.511患側(cè)肺V30（%）29±429±60.691

（續(xù)表）

2.3ROC曲線分析結(jié)果

取上述有統(tǒng)計學意義的劑量學參數(shù)，制作其ROC曲線并計算AUC，結(jié)果雙肺V5、雙肺MLD、患側(cè)肺V5、患側(cè)肺V10、健側(cè)肺V5的AUC分別為0.714、0.673、0.690、0.693、0.737。見圖1。根據(jù)敏感度和特異度計算Youden指數(shù)，雙肺V5、雙肺MLD、患側(cè)肺V5、患側(cè)肺V10、健側(cè)肺V5的Youden指數(shù)分別為0.412、0.326、0.412、0.443、0.412，最佳臨界值分別為52.22%、1 486.75 cGy、62.03%、55.67%、43.60%。見表2。

表2　各劑量學參數(shù)預測RILI的ROC曲線分析結(jié)果

以最佳臨界值為截點，進一步對雙肺V5、雙肺MLD、患側(cè)肺V5、患側(cè)肺V10、健側(cè)肺V5發(fā)生2級及以上放射性肺損傷進行亞組分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雙肺V5≥52.22%、雙肺MLD≥1 486.75 cGy、患側(cè)肺V5≥62.03%、健側(cè)肺V5≥43.60%、患側(cè)肺V10≥55.67%均可導致≥2級RILI發(fā)生率升高（P＜0.001）。見表3。

表3　各劑量學參數(shù)≥2級RILI發(fā)生率的比較［n（%）］

3　討論

肺是一個并聯(lián)組織，由眾多相互平行的功能單位組成，其中一部分遭到破壞不會影響其他部分功能，放射性肺損傷的發(fā)生與超過肺耐受量的肺體積大小有關。正常肺組織受照射劑量越高，受照體積越大，發(fā)生放射性肺損傷的風險越大。DVH可較直觀地反映靶區(qū)及重要器官的高劑量照射體積，是目前評估放療計劃優(yōu)劣的重要參考。研究認為，雙肺V20、V30與放射性肺損傷嚴重程度相關，是其發(fā)生的相關劑量學參數(shù)［5，6］。Tsujino等［7］研究發(fā)現(xiàn)，雙肺V20≤20%、21%～25%、26%～30%和≥31%的2級以上放射性肺損傷發(fā)生率分別為0、7.1%、25%和42.9%。而當雙肺V20截斷值為32.18%時，其預測RILI發(fā)生的敏感度、特異度及AUC分別為85.71%、67.92%、0.765［8］。Zhuang等［9］分析24例接受放療的ⅢA期以上NSCLC患者的劑量學參數(shù)，發(fā)現(xiàn)雙肺V30≥17%與雙肺V30＜17%的RILI發(fā)生率差異顯著（P=0.002）。目前多數(shù)研究認為V20、V30作為RILI的預測因子，其預測作用較為肯定，故在臨床上進行放療計劃時通常限定雙肺V20≤30%、V30≤20%［10，11］。本研究在制定放療計劃時亦做相同限定，因此2級以上RILI患者與未發(fā)生RILI患者的V20、V30等高劑量區(qū)體積未見明顯差異。

三維適形和調(diào)強放療技術通過調(diào)整射野數(shù)目、角度及形狀以優(yōu)化放療計劃、提高靶區(qū)適形性，從而提高靶區(qū)劑量。但與此同時對周圍正常組織的照射劑量也增加，特別是由3～4野改為5～7野時，正常組織受照射體積增大，放療呈現(xiàn)“小劑量大體積”的特點。有研究發(fā)現(xiàn)雙肺V5和V10等低劑量區(qū)參數(shù)與放射性肺損傷的發(fā)生顯著相關［12］，甚至認為“小劑量大體積”較“大劑量小體積”模式的放射性肺損傷更嚴重。因此低劑量區(qū)參數(shù)作為預測放射性肺損傷的指標受到關注。Wang等［13］研究發(fā)現(xiàn)，雙肺V5≤42%和雙肺V5＞42% 3級及以上RILI的發(fā)生率分別為3%和38%（P=0.001），多因素分析發(fā)現(xiàn)，雙肺V5與3級及以上RILI發(fā)生有關。本研究加入單側(cè)肺的劑量體積參數(shù)，單因素分析結(jié)果提示雙肺V5、雙肺MLD、患側(cè)肺V5、患側(cè)肺V10、健側(cè)肺V5與放射性肺損傷的發(fā)生可能存在相關性。進一步制作ROC曲線并計算曲線下面積，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雙肺V5、雙肺MLD、患側(cè)肺V5、患側(cè)肺V10、健側(cè)肺V5是預測放射性肺損傷有價值的指標。進一步以其最佳臨界值為截點，發(fā)現(xiàn)當雙肺V5≥52.22%、患側(cè)肺V5≥62.03%、健側(cè)肺V5≥43.60%、患側(cè)肺V10≥55.67%時均可導致2級及以上RILI發(fā)生率升高。提示在制定放療計劃時，不僅要限定V20、V30，還應該關注小劑量分散到全肺的情況，必要時應對放療計劃進行優(yōu)化，犧牲一些適形度，盡可能減小低劑量照射區(qū)體積，以減少RILI發(fā)生。

MLD是指全肺受照射的平均劑量，關春文［14］研究認為雙肺MLD＞20 Gy是肺癌放療所致放射性肺損傷的危險因素。王靜波等［15］研究發(fā)現(xiàn)MLD與RILI發(fā)生相關，全肺MLD＞17.5 Gy是2級及以上RILI的獨立危險因素。本研究雙肺MLD最佳臨界值為1 486.75 cGy，當MLD≥1 486.75 cGy時，57.1%的患者出現(xiàn)2級及以上RILI；當雙肺MLD＜1 486.75 cGy時，2級及以上RILI的發(fā)生率下降到18.3%，兩組差異有統(tǒng)計學意義，提示MLD超過1 486.75 cGy時，RILI發(fā)生率亦可能增加。

綜上所述，放射性肺損傷是NSCLC患者放療常見的并發(fā)癥，劑量學參數(shù)MLD及低劑量區(qū)體積參數(shù)（V5、V10）與RILI發(fā)生有關，且對預測RILI發(fā)生有一定價值，建議在制定放療計劃時，不僅要限定V20、V30、MLD等常規(guī)參數(shù)，亦應注意低劑量區(qū)體積大小，以減少正常肺組織尤其是健側(cè)肺受低劑量照射的體積，從而減少全肺受照射的平均劑量。但因本研究樣本量有限，有關結(jié)論尚需進一步驗證。

［1］王綠化，傅小龍，陳明，等.放射性肺損傷的診斷及治療［J］.中華放射腫瘤學雜志，2015，24（1）：4-9.

［2］段晨陽，劉夢穎，吳劍，等.肺癌放射性肺炎危險因素的Meta分析［J］.循證醫(yī)學，2013，13（2）：106-115.

［3］Weiss E，Krebeck M，K?hler B，et al.Does the standardized helmet techniqueleadtoadequatecoverageofthecribriformplate?Ananalysis of current practicewith respect tothe ICRU 50 report［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2001，49（5）：1475-1480.

［4］Hodapp N.The ICRU Report 83：prescribing，recording and reporting photon-beam intensity-modulated radiation therapy（IMRT）［J］. Strahlenther Onkol，2012，188（1）：97-99.

［5］田春琴，趙新漢，耿會生，等.胸部腫瘤三維適形放療致放射性肺炎的相關因素分析［J］.醫(yī)學信息，2015，28（13）：18-19.

［6］Tsujino K，Hirota S，Endo M，et al.Predictive value of dose-volume histogram parameters for predicting radiation pneumonitis after concurrent chemoradiation for lung cancer［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2003，55（1）：110-115.

［7］Tsujino K，Hirota S，Kotani Y，et al.Radiation pneumonitis following concurrent accelerated hyperfractionated radiotherapy and chemotherapy for limited-stage small-cell lung cancer：Dose-volume histogram analysis and comparison with conventional chemoradiation［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2006，64（4）：1100-1105.

［8］王冬青，李寶生，孫洪福，等.功能肺DVH參數(shù)預測局部晚期非小細胞肺癌放療誘導的放射性肺損傷［J］.中華放射醫(yī)學與防護雜志，2011，31（3）：308-311.

［9］Zhuang H，Hou H，Yuan Z，et al.Preliminary analysis of the risk factors for radiation pneumonitis in patients with non-small-cell lung cancer treated with concurrent erlotinib and thoracic radiotherapy［J］. OncoTargets Ther，2014，7：807-813.

［10］Barriger RB，F(xiàn)orquerm JA，Brabham JG，et al.A dose-volume analysis of radiation pneumonitis in non-small cell lung cancer patients treated with stereotactic body radiation therapy［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2012，82（1）：457-462.

［11］杜敏娟，姜振宇，徐曉光，等.容積劑量參數(shù)V20和V30在評估和預測同步放化療治療局部晚非小細胞肺癌致放射性肺損傷中的應用［J］.吉林大學學報（醫(yī)學版），2015，41（1）：160-164.

［12］Agrawal S，Kumar S，Lawrence A，et al.Ipsilateral lung dose volume parameters predict radiation pneumonitis in addition toclassical dose volume parameters in locally advanced NSCLC treated with combined modality therapy［J］.South Asian J Cancer，2014，3（1）：13-15.

［13］Wang S，Liao Z，Wei X，et al.Analysis of clinical and dosimetric factors associated with treatment-related pneumonitis（TRP）in patients with non-small-cell lung cancer（NSCLC）treated with concurrentchemotherapyandthree-dimensional conformal radiotherapy（3D-CRT）［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2006，66（5）：1399-1407.

［14］關春文.肺癌放療所致放射性肺損傷的相關因素分析［J］.中國醫(yī)藥指南，2015，13（24）：175-176.

［15］王靜波，曹建忠，姬巍，等.局部晚期非小細胞肺癌三維放療后放射性肺損傷風險因素分析［J］.中華放射腫瘤學雜志，2012，21（2）：114-120.

［2016-07-27收稿］［2016-08-20修回］［編輯羅惠予］

Relationship between low-dose radioactive zone volume and radiation-induced lung injury in patients with non-small cell lung cancer

Lv Qiubo1，Wang Bingsheng2，Liu Xiufang，Zhao Zenghu，Zhang Hai（1Graduate School of Chengde Medical College，Chengde 067000，P.R. China；2Department of Radiotherapy，the 251st Hospital of PLA，Zhangjiakou 075000，P.R.China）
Corresponding author：Wang Bingsheng.E-mail：357244529@qq.com

Objective To analyze the relationship between low-dose radiation dosimetry parameters and occurrence of radiation-induced lung injury in patients with non-small cell lung cancer（NSCLC）.Methods Medical records were retrospectively analyzed for 103 patients with NSCLC who5，0.714；double lung MLD，0.673；ipsilateral lung V5，0.690；ipsilateral lung V10，0.693；and healthy contralateral lung V5，0.737.Incidence of radiationinduced lung injury was significantly higher in patients with double lung V5≥52.22%，double lung MLD≥1 486.75 cGy，ipsilateral lung V5≥62.03%，healthy contralateral lung V5≥43.60%，or ipsilateral lung V10≥55.67%.Conclusion Radical radiotherapy planning should take into account the influence of low-dose radiation on risk of radiation-induced lung injury.Except common parameters，such as V20，V30and MLD，V5should also be considered.

radiation therapy.Single-factor analysis was used to explore correlations of dosimetric parameters and occurrence of grade 2 or higher radiation-induced lung injury.Parameters that significantly predicted injury were assessed for their predictive ability by examining the area under the receiver operating characteristic curve（AUC）.Results Of the 103 patients，27（26.2%）experienced radiationinduced lung injury of grade 2 or higher.Dosimetric parameters showed the following AUCs for predicting such injury:double lung V

Lung neoplasm；Radiotherapy；Lung low-dose radioactive zone volume;Radiation-induced lung injury；Predictors

R734.2

A

1674-5671（2016）05-05

10.3969/j.issn.1674-5671.2016.05.08

王炳勝。E-mail：357244529@qq.com