岐山縣中老年人群甲狀腺功能指標(biāo)生物參考區(qū)間變化研究

翟志誠，高 潔

（1.寶雞市岐山縣中醫(yī)醫(yī)院檢驗(yàn)科，陜西 寶雞722400；2.第四軍醫(yī)大學(xué)軍隊(duì)流行病與循證醫(yī)學(xué)教研室，陜西 西安710032）

岐山縣中老年人群甲狀腺功能指標(biāo)生物參考區(qū)間變化研究

翟志誠1，高 潔2

（1.寶雞市岐山縣中醫(yī)醫(yī)院檢驗(yàn)科，陜西 寶雞722400；2.第四軍醫(yī)大學(xué)軍隊(duì)流行病與循證醫(yī)學(xué)教研室，陜西 西安710032）

目的 觀測陜西省岐山縣食用碘鹽干預(yù)前已成年健康居民的甲狀腺功能指標(biāo)生物參考區(qū)間變化。方法 按照美國臨床生化研究院（NACB）建議標(biāo)準(zhǔn)選取了從2012年1月至2014年12月期間在本院進(jìn)行健康體檢的1480名35～92歲健康中老年人作為研究對象，按照檢測年度、性別分組，檢測促甲狀腺激素（thyrotropin hormone，TSH）、三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，TT3）、甲狀腺素（tetraiodothyronine，TT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺素（free tetraiodothyronine，F(xiàn)T4）、甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TGAb）、甲狀腺微粒體抗體（thyromicrosomal antibody，TMAb）七項(xiàng)指標(biāo)，并建立和比較各分組間甲狀腺功能指標(biāo)生物參考區(qū)間的差異。結(jié)果 本地區(qū)中老年男性人群甲狀腺功能指標(biāo)中TSH、TT3、TT4、TGAb、TMAb三個年度間均存在顯著性差異，中老年女性人群甲狀腺功能指標(biāo)中只有TT3、TGAb、TMAb三個年度間存在顯著性差異。其中，TGAb、TMAb兩項(xiàng)指標(biāo)隨年度增長趨勢明顯，TGAb、TMAb的P95生物參考區(qū)間已由2012年的＜4%分別變?yōu)?014年的＜10%及＜8%，整體變化幅度達(dá)到或超過100%。結(jié)論 2012年至2014年期間，在社會經(jīng)濟(jì)環(huán)境、生活習(xí)慣、地理氣候沒有發(fā)生明顯改變的情況下，岐山縣研究人群甲狀腺自身抗體基線水平的逐年增高，印證了人為干預(yù)因素（全民食鹽加碘）對陜西省省內(nèi)自身免疫性甲狀腺相關(guān)疾病譜的長期影響。同時表明，實(shí)時監(jiān)測并適時調(diào)整本地區(qū)甲狀腺功能檢測指標(biāo)的生物參考區(qū)間，對于區(qū)域內(nèi)相關(guān)疾病的準(zhǔn)確診斷和流行趨勢判斷具有重要意義。

甲狀腺功能； 甲狀腺激素； 生物參考區(qū)間； 中老年人群

中國是全球碘缺乏大國之一，除上海和部分省份的少數(shù)高碘地區(qū)外，約 7億人生活在缺碘地區(qū)，碘缺乏病患病率和發(fā)病率較高。碘缺乏?。╥odine deficiency disorders，IDD）是指由于自然環(huán)境碘缺乏而造成胚胎發(fā)育到成人期由于攝入碘不足所引起的一組有關(guān)聯(lián)疾病的總稱，包括地方性甲狀腺腫等。陜西省寶雞市岐山縣位于秦川丘陵地區(qū)，具有典型的丘陵地貌特征和獨(dú)特的風(fēng)土民俗，居民常年飲用深井地下水，碘缺乏導(dǎo)致的甲狀腺疾病曾長期困擾本地區(qū)偏遠(yuǎn)農(nóng)村和山區(qū)群眾。1994年國家開始食用鹽加碘干預(yù)，然而，落后地區(qū)的碘鹽的普及和推廣較慢，2009年岐山縣居民食用碘鹽覆蓋率才達(dá)到 100%［1］。碘鹽干預(yù)對于本地區(qū)干預(yù)前已成年居民甲狀腺功能存在長遠(yuǎn)的影響，從缺碘環(huán)境到適碘環(huán)境的突然轉(zhuǎn)變，已引起了陜西省某三甲醫(yī)院甲狀腺疾病住院構(gòu)成的明顯變化［2］，這種影響同樣能夠反映在本地區(qū)該年齡段健康人群體質(zhì)改變上，從而影響甲狀腺疾病診斷所依賴的甲狀腺功能生物參考區(qū)間的變化。本研究旨在通過對岐山縣碘鹽干預(yù)前已成年的健康人群近三年甲狀腺功能檢測數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析，了解本地區(qū)在食用碘鹽普及后居民甲狀腺功能的變化，預(yù)測變化趨勢，從而建立適應(yīng)本地區(qū)甲狀腺功能疾病診斷的動態(tài)生物參考區(qū)間，減少因生物參考區(qū)間的區(qū)域性差異造成的漏診和誤診。

資料和方法

1 研究對象

收集2012年1月至2014年12月在寶雞市岐山縣中醫(yī)院進(jìn)行健康體檢的35歲以上無甲狀腺疾病居民1480人作為研究對象，按照時間分為三組：①2012年組521人，平均年齡 60.3±12.7歲（35～91歲）；②2013年組425人，平均年齡 60.1±12.9歲（35～92歲）；③2014年組534人，平均年齡61.8± 12.9歲（35～87歲）。本研究使用美國臨床生化研究院（NACB）建議標(biāo)準(zhǔn)對研究對象進(jìn)行篩選［3］。研究對象入選標(biāo)準(zhǔn)：①無甲狀腺疾病家族史、既往史者或其他自身免疫性疾?。虎跓o服用甲狀腺疾病藥物史；③無甲狀腺腫大或明顯結(jié)節(jié)；④無甲狀腺超聲異常；⑤自我感覺健康狀況良好（無疲乏、緊張、抑郁等）。

2 標(biāo)本收集與檢測

體檢人群要求前一天晚餐后禁食，第二天早 8點(diǎn)空腹靜脈采血 5mL裝入促凝管中，立即以3000rpm離心5min分離血清，放置于 2～8℃標(biāo)本保存柜中，并在 3小時內(nèi)開始促甲狀腺激素（TSH）、TT3、TT4、FT3、FT4、TGAb、TMAb甲狀腺功能七項(xiàng)檢測。檢測方法為放射免疫分析法，試劑盒采用濰坊三維生物工程集團(tuán)有限公司提供的配套試劑盒，分析儀器為中佳 GC-2016型γ-計(jì)數(shù)儀。標(biāo)本采集和檢測期間實(shí)驗(yàn)室按照標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格進(jìn)行室內(nèi)質(zhì)量控制，內(nèi)分泌項(xiàng)目（性激素7項(xiàng)、甲狀腺激素5項(xiàng)）室間質(zhì)量評價指標(biāo)為100%，試劑盒各血清指標(biāo)的批內(nèi)CV、批間CV均＜15%。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

以上各組所得的全部數(shù)據(jù)從LIS系統(tǒng)查詢，進(jìn)行查重和數(shù)據(jù)篩選后，隱去患者姓名導(dǎo)入到EXCEL表格中。應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。首先對三組數(shù)據(jù)患者年齡進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)，并在已知年齡呈現(xiàn)正態(tài)分布的情況下進(jìn)行了單因素方差分析（one-way ANOVA），排除年齡分組造成的數(shù)據(jù)偏倚。然后，分組驗(yàn)證 TSH、TT3、TT4、FT3、FT4、TGAb、TMAb甲狀腺功能七項(xiàng)檢測數(shù)據(jù)的正態(tài)性。其中，TT3、TT4、FT3、FT4符合正態(tài)分布，各組間比較采用單因素方差分析（one-way ANOVA）；TSH、TGAb、TMAb呈現(xiàn)非正態(tài)分布，各組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)（Kruskal-Wallis檢驗(yàn)），P＜0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)國家臨床實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)項(xiàng)目參考區(qū)間制定標(biāo)準(zhǔn) （WS／T402-2012）［4］，TSH、TT3、TT4、FT3、FT4、TGAb、TMAb各年度分組選擇95%可信區(qū)間作為生物參考區(qū)間，TSH、TT3、TT4、FT3、FT4使用P2.5為下限，P97.5為上限，TGAb、TMAb使用P95為上限。

結(jié) 果

2012年度參考樣本組包含 521名參考個體，其中男性164名，女性357名。如表1所示，TSH、TT3、TT4、FT3、FT4使用 P97.5和 P2.5作為生物參考區(qū)間上下限，TGAb、TMAb使用 P95為參考區(qū)間上限，分別得到2012年本地區(qū)中老年人群甲狀腺功能7項(xiàng)的總體參考區(qū)間、男性參考區(qū)間、女性參考區(qū)間。

表1 2012年度中老年人群甲狀腺功能指標(biāo)生物參考區(qū)間

2013年度參考樣本組包含425名參考個體，其中男性137名，女性288名。如表2所示，TSH、TT3、TT4、FT3、FT4使用 P97.5和 P2.5作為生物參考區(qū)間上下限，TGAb、TMAb使用P95為參考區(qū)間上限，分別得到2013年本地區(qū)中老年人群甲狀腺功能7項(xiàng)的總體參考區(qū)間、男性參考區(qū)間、女性參考區(qū)間。

表2 2013年度中老年人群甲狀腺功能指標(biāo)生物參考區(qū)間

（續(xù)表2）

2014年度參考樣本組包含 534名參考個體，其中男性204名，女性330名。如表3所示，TSH、TT3、TT4、FT3、FT4使用 P97.5和 P2.5作為生物參考區(qū)間上下限，TGAb、TMAb使用 P95為參考區(qū)間上限，分別得到2014年本地區(qū)中老年人群甲狀腺功能7項(xiàng)的總體參考區(qū)間、男性參考區(qū)間、女性參考區(qū)間。

表3 2014年度中老年人群甲狀腺功能指標(biāo)生物參考區(qū)間

如表4所示，在三個年度分組中，按性別分別計(jì)算甲狀腺功能指標(biāo)組間比較 TT3、TGAb、TMAb均有顯著性差異（P＜0.01）；TSH、TT4只在男性各年度分組中存在顯著性差異（P＜0.05）；FT3、FT4在組間、各組兩兩比較均不存在顯著性差異（P＞0.05）。

表4 各年度血清甲狀腺功能指標(biāo) TSH［M（P2.5-P97.5）］、TT3、TT4、FT3、FT4、TGAb［M（＜P95）］、TMAb［M（＜P95）］比較

討 論

本研究選取了 1480名國家食用碘鹽干預(yù)前已成年健康體檢居民作為研究對象，能夠初步了解2009年岐山縣食用碘鹽達(dá)到 100%覆蓋以后，健康居民甲狀腺功能基線數(shù)據(jù)的改變。岐山縣中醫(yī)院門診量約占本縣總門診量的30%以上，研究對象選擇具有區(qū)域代表性。有早期研究報道［5］，全民食鹽加碘前后對甲狀腺疾病的發(fā)病率有影響，干預(yù)后甲狀腺功能亢進(jìn)（甲亢）和橋本氏病的發(fā)病率有明顯上升，且增加趨勢可以持續(xù)3至5年，對于食用碘鹽干預(yù)前已滿35歲的人群影響明顯。

根據(jù)本研究結(jié)果，岐山縣中老年男性人群甲狀腺功能指標(biāo)中TSH、TT3、TT4、TGAb、TMAb三個年度間存在顯著性差異，岐山縣中老年女性人群甲狀腺功能指標(biāo)中只有TT3、TGAb、TMAb三個年度間存在顯著性差異。其中，TGAb、TMAb兩項(xiàng)指標(biāo)隨年度增長趨勢明顯，TGAb、TMAb的P95生物參考區(qū)間已由2012年的＜4%分別變?yōu)?014年的＜10%及＜8%，整體變化幅度達(dá)到或超過100%。橫向比較國內(nèi)其他地區(qū) TSH、TT3、TT4、FT3、FT4生物參考區(qū)間［6］，岐山縣研究人群TSH下限值（0.20～0.22 mIU／L）明顯偏低，TT3、TT4上下限均低于國內(nèi)其他地區(qū)，F(xiàn)T3下限（2.11～2.24 pmol／L）低于國內(nèi)其他地區(qū)而上限（8.03～9.43 pmol／L）高于國內(nèi)其他地區(qū)，參考范圍較寬。結(jié)果表明，研究人群TSH血清水平偏低，垂體TSH細(xì)胞呈現(xiàn)輕微抑制狀態(tài)，甲狀腺自身免疫狀態(tài)變化明顯，健康人群中體內(nèi)甲狀腺自身抗體基線水平逐年增高。

從缺碘環(huán)境到適碘環(huán)境的突變，經(jīng)歷多次碘量調(diào)整后，導(dǎo)致甲狀腺疾病譜的改變，在陜西省主要表現(xiàn)為2006年以來結(jié)節(jié)性甲狀腺腫（碘性）、甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺惡性腫瘤住院病人的迅速增加［2］。最新免疫學(xué)研究表明，甲亢的發(fā)生也與自身免疫反應(yīng)有關(guān)，甲亢患者體內(nèi)可長期存在的多種抗甲狀腺細(xì)胞成分的抗體，如甲狀腺刺激性抗體（TSA）等，或存在長效甲狀腺刺激物（LATS）生成激活物，如植物血凝素（PHA）等，這些物質(zhì)可導(dǎo)致甲狀腺刺激性免疫球蛋白（TSI）的產(chǎn)生，興奮甲狀腺功能，引起甲亢或甲亢復(fù)發(fā)。另外，TGAb、TMAb作為器官特異性甲狀腺自身抗體，在甲狀腺普通細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中均可表達(dá)，在自身免疫性甲狀腺疾?。ˋITD）中表現(xiàn)為偏高［7］，自身免疫性甲狀腺疾病也常常表現(xiàn)為甲狀腺功能紊亂（甲亢、甲減）。雖然 TGAb不能作為甲狀腺腫瘤的診斷指標(biāo)，但是對于腫瘤的輔助診斷和術(shù)后治療具有重要價值［8］。

2012年至 2014年期間，在本區(qū)域社會經(jīng)濟(jì)環(huán)境、生活習(xí)慣、地理氣候沒有發(fā)生明顯改變的情況下，岐山縣研究人群甲狀腺自身抗體基線水平的逐年增高，印證了人為干預(yù)因素（全民食鹽加碘）對陜西省省內(nèi)自身免疫性甲狀腺相關(guān)疾病譜（包括甲亢等）的深遠(yuǎn)影響。同時，研究也表明實(shí)時監(jiān)測并適時調(diào)整本地區(qū)甲狀腺功能檢測指標(biāo)的生物參考區(qū)間，對于區(qū)域內(nèi)相關(guān)疾病的診斷和流行趨勢判斷具有重要意義。

［1］田省魚.2007年-2011年岐山縣居民食用碘鹽監(jiān)測結(jié)果分析.中國衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志，2011，21（11）：2814.

［2］曹軼，夏結(jié)來，李嬋娟，等.全民食鹽加碘對甲狀腺疾病住院構(gòu)成的影響.中國衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)，2012，29（2）：236-237.

［3］Baloch Z，Carayon P，Conte-Devolx B，et al.Laboratory medicine practice guidelines.Laboratory supportforthediagnosisand monitoring of thyroid disease.Thyroid，2003，13（1）：3-126.

［4］WS／T402-2012.臨床實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)項(xiàng)目參考區(qū)間的制定.北京：中國標(biāo)準(zhǔn)出版社，2012.

［5］陳志輝，何萌，王木華，等.福州市區(qū)全民食鹽加碘前后甲狀腺功能亢進(jìn)發(fā)病率動態(tài)分析.中國地方病雜志，2002，21（02）：149-151.

［6］王昊，卓廣超.杭州地區(qū)成人血清甲狀腺相關(guān)激素正常參考范圍調(diào)查.現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué)，2011，23（3）：322-324.

［7］徐偉良，聶芙蓉，曹綺雯，等.血清甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺微粒體抗體、甲狀腺過氧化物酶抗體對自身免疫性甲狀腺疾病的診斷價值.實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)雜志，2014，18（5）：10-12.

［8］Evans C，Tennant S，Perros S.Thyroglobulin in differentiated thyroid cancer.Clin Chim Acta，2014，444（4）：310-317.

（檀葉青編輯）

The Variance of Thyroid Hormones Reference Range in Aged Population in Qishan Area

ZHAI Zhi-cheng，GAO Jie
（Department of Clinical Medicine Laboratory，Qishan Traditional Chinese Medicine Hospital，Baoji 722400，China）

Objective To explore the changes of reference range of thyroid hormones in aged population in Qishan area，who had arrived at manhood before the national salt iodination intervention started.Methods From 2012 to 2014，1480 disease-free aged individuals（＞35 age）were selected and divided into three groups according to their participation year.The serum levels of TSH，TT3，TT4，F(xiàn)T3，F(xiàn)T4，TGAb and TMAb in all groups were detected by radioimmunoassay.A series of reference range of thyroid hormones were calculated by each group.Results In males，the TSH，TT3，TT4，TGAb and TMAb levels between these three years had significantly difference.In females，only TT3，TGAb and TMAb had significantly difference.In this study population，TGAb and TMAb refence limit P95levels were significantly increased in study period，from both 4%to 10%for TGAb and 8%for TMAb.From 2012 to 2014，under these circumstances without changing in the socio-economic environment，lifestyle and climate in Qishan area，the baseline on thyroid autoantibody levels increased，confirmed risk factor of the long-term effect of autoimmune thyroid disease，which was correlated the human intervention of salt iodination in Shaanxi Province.Conclusion The results in this study indicate that monitoring and adjustment in time of the local biological reference range for thyroid hormones detection is important for the accurate diagnosis and prediction of epidemic trend of thyroid related diseases.

Thyroid function； Thyroid hormones； Reference range； Aged population

10.11748／bjmy.issn.1006－1703.2016.01.012

2015-06-17；

2015-11-12

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（編號：81472988）

翟志誠，男，主任

高潔，博士，實(shí)驗(yàn)師。Email：48009520＠qq.com