利奈唑胺治療高齡院內(nèi)獲得性肺炎患者的療效及安全性

劉文兵 方 強(qiáng) 丁學(xué)軍

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院ICU，浙江 杭州 310003)

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利奈唑胺治療高齡院內(nèi)獲得性肺炎患者的療效及安全性

劉文兵1方 強(qiáng) 丁學(xué)軍1

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院ICU，浙江 杭州 310003)

目的 觀(guān)察利奈唑胺(LZD)治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)所致的老年院內(nèi)獲得性肺炎(HAP)的臨床療效和安全性。方法 通過(guò)回顧性分析，評(píng)價(jià)LZD在確診或高度懷疑由MRSA感染的老年HAP患者中的療效及安全性。結(jié)果 48例不同程度肺炎的患者接受LZD治療，在重癥患者中的臨床緩解率是66.7%，細(xì)菌清除率是33.3%，在輕中度患者中的臨床緩解率是88.9%，細(xì)菌清除率是44.4%。實(shí)驗(yàn)室檢查提示，LZD治療后患者的白細(xì)胞總數(shù)，中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)和絕對(duì)值、C反應(yīng)蛋白(CRP)均較治療前顯著下降(P<0.05)，同時(shí)肝腎功能、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)治療前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 LZD治療不同嚴(yán)重程度的MRSA感染引起的HAP均有較好的療效，且安全性好，不良反應(yīng)少。

利奈唑胺；院內(nèi)獲得性肺炎；安全性

院內(nèi)獲得性肺炎(HAP)的發(fā)病率和病死率有逐年增高的趨勢(shì)，是導(dǎo)致患者死亡的重要原因〔1〕。甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)是醫(yī)院相關(guān)性感染最重要的革蘭陽(yáng)性球菌，MRSA多發(fā)生在一些機(jī)體抵抗力低下、患有多種疾病和長(zhǎng)期住院的病人中，如果這些病人能夠得到及時(shí)有效的抗生素治療，結(jié)果將會(huì)得到極大地改善〔2〕。選用合適的抗生素是控制感染，提高患者生存率的重要環(huán)節(jié)〔3〕。本研究評(píng)價(jià)利奈唑胺(LZD)治療高齡HAP患者的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2010年5月至2013年4月浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院急診科和呼吸科的48例，確診或高度懷疑是醫(yī)院獲得性MRSA肺炎患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合醫(yī)院獲得性肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②通過(guò)痰培養(yǎng)或血培養(yǎng)病原學(xué)確診或高度懷疑是MRSA引起的；③年齡≥75歲；④受試者或其法定授權(quán)人簽署知情同意書(shū)。HAP排除標(biāo)準(zhǔn)：①同時(shí)合用有其他抗革蘭陽(yáng)性細(xì)菌的抗生素；②每天使用激素用量大于10 mg；③混合病毒感染或真菌感染；④存在有影響肺炎療效的一些其他呼吸系統(tǒng)疾病(支氣管哮喘、肺結(jié)核、慢性支氣管炎、膿胸)；⑤其他一些感染性疾病(如心內(nèi)膜炎、骨髓炎、腦膜炎等)；⑥免疫缺陷。48例入組，年齡78～93〔平均(85.75±4.2)〕歲，男33例，女15例；重癥肺炎12例，中度28例，輕度8例。入選患者均伴有不同數(shù)量的慢性疾病，合并疾病種類(lèi)平均為(3.8±1.2)種。在48例患者中，40例患者在應(yīng)用LZD之前使用過(guò)包括萬(wàn)古霉素在內(nèi)的抗生素，因無(wú)效而換用LZD。所有患者一開(kāi)始采用的均為靜脈滴注(600 mg，1次/12 h)，其中有20例患者在LZD針劑后改為片劑(600 mg，1次/12 h)。LZD的平均靜脈用藥時(shí)間(9.3±1.4)d，持續(xù)7～12 d，平均口服用藥時(shí)間(9.4±1.5)d，持續(xù)8～12 d。總的LZD的療程是(13.25±5.36)d，持續(xù)8～24 d。

1.2 治療方式 LZD有靜脈注射液和片劑兩種劑型，兩種劑量均為600 mg。作為治療的準(zhǔn)則，一般首先以靜滴的方式給藥，靜脈注射：600 mg，1次/12 h，30 min至2 h之內(nèi)滴完。口服片劑每天給藥1 200 mg，1次/12 h。

1.3 療效評(píng)估

1.3.1 臨床評(píng)估 依據(jù)衛(wèi)生部發(fā)布的《抗感染藥物臨床研究指導(dǎo)原則》進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為治愈、顯效、進(jìn)步和無(wú)效。①痊愈：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室及病原學(xué)檢查均恢復(fù)正常。②顯效：病情明顯好轉(zhuǎn)，但以上4 項(xiàng)中1 項(xiàng)未恢復(fù)正常。③進(jìn)步：用藥后病情有好轉(zhuǎn)，但不夠明顯。④無(wú)效：用藥后72 h病情無(wú)明顯好轉(zhuǎn)或加重。痊愈與顯效兩項(xiàng)合計(jì)為臨床緩解，據(jù)此計(jì)算臨床緩解率。

1.3.2 細(xì)菌清除率 ①清除：在治療結(jié)束后的72 h之內(nèi)痰或血培養(yǎng)細(xì)菌提示陰性；②減少：治療后提示存在MRSA，菌株數(shù)量較前減少；③可疑陽(yáng)性：培養(yǎng)結(jié)果不明確；④持續(xù)存在：細(xì)菌培養(yǎng)提示MRSA陽(yáng)性，較前無(wú)變化。

1.3.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)評(píng)價(jià) LZD治療前和停止治療72 h之內(nèi)肝腎功能、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、血紅蛋白(Hb)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、C反應(yīng)蛋白(CRP)的比較。

1.3.4 預(yù)后 若有數(shù)據(jù)支持，在LZD治療結(jié)束后的14 d內(nèi)再次進(jìn)行療效判斷(基于臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查)，包括治愈、改善、沒(méi)有變化、惡化或死亡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS16.0軟件進(jìn)行Wilcoxon秩和檢驗(yàn)及χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 臨床反應(yīng) 48例患者中，20例痊愈，20例顯效，4例進(jìn)步，4例無(wú)效，治愈率41.6%(20/48)，臨床緩解率83.3%(40/48)；其中在重癥患者中復(fù)查痰培養(yǎng)有4例被清除，治愈率為33.3%(4/12)，臨床緩解率66.7%(8/12)；在中度及輕度患者中的治愈率是44.4%(16/36)，臨床緩解率是88.9%(32/36)。在40例確定預(yù)后的患者中，24例治愈，12例改善，4例死亡。

2.2 微生物學(xué)反應(yīng) 48例患者中，20例清除，12例細(xì)菌減少，4例可疑陽(yáng)性，12例持續(xù)存在。LZD總的細(xì)菌清除率是41.6%(20/48)，如果包括了細(xì)菌減少的例數(shù)，細(xì)菌清除率是58.3%(28/48)；其中在重癥患者中的細(xì)菌清除率是33.3%(4/12)，在輕度和中度患者中的細(xì)菌清除率是44.4%(16/36)。在臨床緩解的40例患者中，微生物學(xué)清除占了20例，細(xì)菌減少占了12例，可疑陽(yáng)性占了4例，持續(xù)存在4例。

2.3 安全性評(píng)價(jià) 患者的WBC、中性粒細(xì)胞百分比及計(jì)數(shù)、CRP治療后較治療前顯著下降(P<0.05)；同時(shí)肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、WBC、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)、Hb及PLT治療前后相比無(wú)差異。見(jiàn)表1。

表1 治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)觀(guān)察

與治療前比較：1)P<0.05

3 討 論

高齡患者身體抵抗力低，往往合并有糖尿病、腦梗死等多種慢性基礎(chǔ)疾病，且住院時(shí)間長(zhǎng)，有侵入性操作等問(wèn)題，是繼發(fā)HAP的高危人群〔4〕。MRSA是引起醫(yī)院相關(guān)性感染的重要致病菌之一〔5〕，自1961年首次發(fā)現(xiàn)以來(lái)〔6〕，其分離率不斷增加，CHINET研究結(jié)果顯示，臨床分離出的4 452株金黃色葡萄球菌中MRSA比例高達(dá)51.7%〔7〕，占革蘭陽(yáng)性球菌的第一位〔8〕。

LZD是一種新型的人工合成的噁唑烷酮類(lèi)抗生素，2007年在中國(guó)被批準(zhǔn)用于MRSA的治療。它是一種廣譜的抗革蘭陽(yáng)性細(xì)菌的安全有效的抗生素，在腎功能不全的患者中也可以使用，且具有較高的組織滲透性。在國(guó)外已經(jīng)被廣泛應(yīng)用，并且顯示出它在治療MRSA感染肺炎中的臨床有效性。近年來(lái)革蘭陽(yáng)性球菌的耐藥日趨嚴(yán)重，雖然糖肽類(lèi)抗菌藥物如萬(wàn)古霉素、替考拉寧等一直是治療革蘭陽(yáng)性菌感染的有效藥物，但對(duì)其耐藥菌株的感染有增多趨勢(shì)〔9〕。而LZD肺組織濃度高，雖然國(guó)外已經(jīng)有對(duì)其耐藥MRSA菌株出現(xiàn)，但敏感度仍高達(dá)99%以上，我國(guó)尚未發(fā)現(xiàn)耐利奈唑胺的MRSA菌株〔10〕。

MRSA肺炎的抗感染療程需根據(jù)感染的嚴(yán)重程度決定，通常為7～21 d，但一般不推薦短療程，尤其是中重度肺炎療程通常需要2～3 w，最長(zhǎng)可用至28 d。本研究與指南推薦的療程基本一致，可以發(fā)現(xiàn)，一般重癥肺炎的療程較輕中度肺炎的長(zhǎng)。

上海華山醫(yī)院應(yīng)用LZD治療革蘭陽(yáng)性菌感染的研究顯示，在治療終點(diǎn)，臨床緩解率為86.9%，在隨訪(fǎng)期，臨床緩解率為83.1%，細(xì)菌清除率79.2%〔11〕。本研究雖然在總的臨床緩解率上與既往研究類(lèi)似，但是細(xì)菌清除率較低，臨床緩解的患者中一部分細(xì)菌培養(yǎng)持續(xù)存在，成為隱性帶菌者，可能與入選患者年齡大、病情重、合并多種基礎(chǔ)疾病、一些長(zhǎng)期住院的有呼吸系統(tǒng)疾病的患者長(zhǎng)期應(yīng)用機(jī)械通氣、機(jī)體免疫力低下有關(guān)。同時(shí)與既往大多數(shù)研究不同的是，入選患者僅僅是MRSA肺炎，而MRSA只是眾多革蘭陽(yáng)性菌中的其中一種，從另一角度也提示了MRSA較其他革蘭陽(yáng)性菌的頑固性。除此之外，有10例患者在使用LZD之前接受過(guò)其他抗菌藥物的治療，未見(jiàn)效果，再一次提示了LZD不但在治療MRSA引起的輕中度肺炎患者，而且在重癥肺炎及多種藥物抵抗的病例中依然有較好的臨床及微生物學(xué)反應(yīng)，特別是在一些中等嚴(yán)重程度的病例中，提示在疾病惡化之前及時(shí)對(duì)患者進(jìn)行有效治療對(duì)預(yù)后非常有效。

既往有研究提示LZD耐受性良好〔12〕，常見(jiàn)惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)；嚴(yán)重不良反應(yīng)如總膽紅素、BUN等可逆性升高者少見(jiàn)，最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是骨髓抑制，包括貧血、WBC下降、PLT減少。本次研究的患者多為高齡，經(jīng)LZD治療以后，在WBC、N%及N、CRP較治療前顯著下降的同時(shí)，肝腎功能、PLT均未發(fā)生顯著變化，未發(fā)現(xiàn)LZD治療導(dǎo)致嚴(yán)重肝腎功能損害及骨髓抑制，說(shuō)明其對(duì)老年患者是安全的。雖然既往研究提示血小板減少是其主要的不良反應(yīng)，多在治療10 d左右發(fā)生，國(guó)外報(bào)道使用LZD的患者中，PLT減少癥發(fā)生率為13.0%〔13〕。對(duì)于血小板減低發(fā)生機(jī)制仍不清楚，一般認(rèn)為是骨髓抑制，有人認(rèn)為可能與免疫介導(dǎo)有關(guān)，也有在對(duì)LZD治療不同年齡段球菌感染患者的研究中發(fā)現(xiàn)，LZD致PLT減少與高齡、肝腎功能不全等因素相關(guān)〔14〕。但是本實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示LZD在老年患者中有較高的安全性。但也可能由于病例數(shù)量有限引起，因此仍建議臨床使用LZD的患者，特別是療程>2 w的，仍應(yīng)當(dāng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，至少一周一次監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)，同時(shí)注意治療劑量個(gè)體化。本次研究通過(guò)治療結(jié)束后14 d內(nèi)的隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)，患者最后預(yù)后較好，只有1例患者死亡，原因可能與合并多種嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病有關(guān)，并不是LZD治療引起的有直接因果關(guān)系的不良事件。其余患者不論是否與LZD治療有因果關(guān)系，均沒(méi)有發(fā)生死亡、重大的身體功能障礙以及其他一些生命受到威脅的嚴(yán)重事件。綜上，可見(jiàn)LZD在醫(yī)院獲得性MRSA肺炎中有較好的療效及安全性，并建議在疾病早期及時(shí)使用，以達(dá)到較好的臨床緩解率及細(xì)菌清除率。

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〔2015-01-26修回〕

(編輯 安冉冉/曹夢(mèng)園)

浙江中醫(yī)藥大學(xué)校級(jí)基金(2011ZY18);浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院院級(jí)基金(ZS11CA11)

劉文兵(1981-)，男，在讀碩士，主治醫(yī)師，主要從事呼吸系統(tǒng)疾病防治的研究。

R563.1

A

1005-9202(2016)20-5077-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.20.066

1 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院ICU